原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理培訓(xùn)

1、產(chǎn)品研發(fā)與消費(fèi)質(zhì)量管理 劉代民2021年04月.學(xué)習(xí)安排第一講 關(guān)于產(chǎn)質(zhì)量量的話題第二講 產(chǎn)品研發(fā)與質(zhì)量控制第三講 消費(fèi)過(guò)程的質(zhì)量管理第四講 風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述及其運(yùn)用.第一講 關(guān)于產(chǎn)質(zhì)量量的話題一、產(chǎn)質(zhì)量量的定義二、產(chǎn)質(zhì)量量的開(kāi)展三、質(zhì)量管理的八項(xiàng)根本原那么四、產(chǎn)品設(shè)計(jì)與產(chǎn)質(zhì)量量五、產(chǎn)品生命周期.一、產(chǎn)質(zhì)量量的定義商品：符合預(yù)定用途，讓用戶平安、放心的運(yùn)用。市場(chǎng)：產(chǎn)品質(zhì)量符合法規(guī)要求，質(zhì)量繼續(xù)穩(wěn)定且受控。市場(chǎng)維護(hù)：產(chǎn)品的可追溯和可繼續(xù)完善。GMP2021目的：最大限制地降低藥品消費(fèi)過(guò)程中的污染、交叉污染以及混淆、過(guò)失等風(fēng)險(xiǎn)，確堅(jiān)繼續(xù)穩(wěn)定地消費(fèi)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。.二、產(chǎn)質(zhì)量量的開(kāi)展質(zhì)量

2、檢驗(yàn)階段：“質(zhì)量是檢測(cè)出來(lái)的統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理階段：“質(zhì)量是消費(fèi)出來(lái)的全面質(zhì)量管理階段：“質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來(lái)的朱蘭J.M.Juran螺旋方式中心：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)系統(tǒng)的引入，如“5W1H.三、質(zhì)量管理的八項(xiàng)根本原那么以顧客為關(guān)注焦點(diǎn)了解需求 指點(diǎn)作用一致目的，提供條件全員參與中心過(guò)程方法貫穿一直管理的系統(tǒng)方法構(gòu)成系統(tǒng)繼續(xù)改良螺旋上升基于現(xiàn)實(shí)的決策方法以現(xiàn)實(shí)為根據(jù)與供方互利的關(guān)系供應(yīng)商的管理.四、產(chǎn)品設(shè)計(jì)與產(chǎn)質(zhì)量量可繼續(xù)方式市場(chǎng)目的改良機(jī)制市場(chǎng)反響消費(fèi)過(guò)程控制產(chǎn)品設(shè)計(jì) 可繼續(xù)方式.五、產(chǎn)品生命周期生命周期product life cycle,簡(jiǎn)稱PLC 定義：一種產(chǎn)品從設(shè)計(jì)之初，包括原料采集、原料制備、產(chǎn)品制造和

3、加工、包裝、運(yùn)輸、分銷，消費(fèi)者運(yùn)用、信息反響和產(chǎn)品繼續(xù)改良等，直至產(chǎn)品退出市場(chǎng)等環(huán)節(jié)組成的整個(gè)過(guò)程的生命鏈。見(jiàn)以下圖點(diǎn)為盈虧分界點(diǎn)。.五、產(chǎn)品生命周期續(xù)個(gè)人了解：從原料的原料到產(chǎn)品消亡。 “產(chǎn)品生命周期中涉及的一切環(huán)節(jié)都有能夠影響產(chǎn)質(zhì)量量。 .第二講 產(chǎn)品研發(fā)與質(zhì)量控制一、工藝生命周期二、工藝從小試研發(fā)到放大的幾個(gè)問(wèn)題三、雜質(zhì)研討與規(guī)范四、工藝驗(yàn)證五、工藝改良.一、工藝生命周期.一、工藝生命周期續(xù)法律法規(guī)的要求：已上市化學(xué)藥品變卦研討的技術(shù)指點(diǎn)原那么一變卦是工藝研討的永久主題.一、工藝生命周期續(xù)工藝變卦的必然性獲取目的化合物是制備工藝研討的首要目的，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化消費(fèi)是研討的終點(diǎn)目的圍繞質(zhì)量和本錢

4、，不斷優(yōu)化工藝道路 中試放大研討，保證工業(yè)化消費(fèi)工藝的可行、可控和合理 經(jīng)過(guò)對(duì)工藝數(shù)據(jù)的積累和分析，建立產(chǎn)質(zhì)量量的過(guò)程控制體系 產(chǎn)品本身要求的提高和變化 外部環(huán)境要求的不斷提高.一、工藝生命周期續(xù)工藝變卦的目的保證產(chǎn)質(zhì)量量:圍繞質(zhì)量，工藝不斷優(yōu)化調(diào)整。擴(kuò)展再消費(fèi):設(shè)備調(diào)整，工藝條件變化。商業(yè)利潤(rùn)：降低本錢，提高收率，添加利潤(rùn)，提高產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力。國(guó)家政策：環(huán)保和勞保。專利維護(hù)：防止專利侵權(quán)，申報(bào)專利維護(hù)工藝道路。.一、工藝生命周期續(xù) 工藝研討是貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期，研發(fā)人員在產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中很容易忽視產(chǎn)品放大消費(fèi)時(shí)與消費(fèi)管理各個(gè)環(huán)節(jié)的整體關(guān)聯(lián)性。這里要重點(diǎn)闡明的就是：質(zhì)量源于設(shè)計(jì)過(guò)程決議質(zhì)量檢驗(yàn)提示

5、質(zhì)量.二、工藝從小試研發(fā)到放大的幾個(gè)問(wèn)題條件小試工藝放大設(shè)備玻璃器皿或儀器不銹鋼或搪瓷反應(yīng)罐溶劑一類溶劑或毒性較大的二類溶劑盡量用三類溶劑或毒性較低的二類溶劑攪拌與傳質(zhì)較易實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物的均質(zhì)應(yīng)重點(diǎn)研究攪拌槳類型或攪拌速度對(duì)反應(yīng)的影響熱量傳導(dǎo)較易實(shí)現(xiàn)需提高供熱/冷設(shè)備的功率或效率，嚴(yán)格檢測(cè)不用位置的反應(yīng)溫度原材料、試劑純度級(jí)別較高大量采用工業(yè)級(jí)的原料新生成雜質(zhì)原材料及反應(yīng)條件的改變可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，需對(duì)量大的雜質(zhì)進(jìn)行原因分析，并優(yōu)化工藝有機(jī)溶劑殘留量的控制干燥效率高干燥方式可能不同，需重新考察中試產(chǎn)品晶型控制溶劑材質(zhì)、結(jié)晶速度、結(jié)晶時(shí)間不同導(dǎo)致晶型有所改變?nèi)龔U處理量小、易處理量大.二、工藝從小試研

6、發(fā)到放大的幾個(gè)問(wèn)題續(xù)溶劑雜質(zhì)譜溶劑殘留晶型.三、雜質(zhì)研討與規(guī)范一雜質(zhì)的分類有機(jī)雜質(zhì)：工藝引入，降解產(chǎn)物、知或未知，揮發(fā)或不揮發(fā)通常定義為有關(guān)物質(zhì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)：反響試劑、配位體、催化劑、重金屬、普通性氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽等。 殘留溶劑：普通指有機(jī)殘留，而且是分子量較小的。.三、雜質(zhì)研討與規(guī)范續(xù)二雜質(zhì)的來(lái)源化學(xué)構(gòu)造分類：如甾體、生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物工藝過(guò)程：合成中未反響完全的反響物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等降解產(chǎn)物：知、未知的反響物/試劑混入：殘留金屬、有機(jī)物等.三、雜質(zhì)研討與規(guī)范續(xù)三雜質(zhì)就是產(chǎn)質(zhì)量量的影響物質(zhì)無(wú)關(guān)物質(zhì) - 能否確認(rèn)？有害物質(zhì) - 能否限定？ 可控目的確實(shí)認(rèn)質(zhì)量規(guī)范的

7、建立 如： 對(duì)雜質(zhì)平安性認(rèn)識(shí)及其檢測(cè)方法的靈敏程度某些雜質(zhì)限制確實(shí)定缺乏藥理毒理數(shù)據(jù)支持？ 在這種情況下，如何能讓質(zhì)控規(guī)范保證產(chǎn)品的有效/平安？.三、雜質(zhì)研討與規(guī)范續(xù)四質(zhì)量規(guī)范的建立不是僅僅建立技術(shù)目的.四、工藝改良一優(yōu)良的工藝可行性采用申報(bào)的工藝道路能否可以制備出目標(biāo)化合物。 可控性重現(xiàn)性要好，要能保證不同批次之間產(chǎn)質(zhì)量量的一致性，并符合質(zhì)量規(guī)范的要求。 合理性工業(yè)化的可行性，工藝道路對(duì)原資料、設(shè)備、反響條件等的要求；溶劑、試劑選用：優(yōu)選低毒性;環(huán)境維護(hù)和勞動(dòng)維護(hù);本錢核算。.四、工藝改良續(xù)二工藝變卦研討存在的主要問(wèn)題1 提供的信息不全面 起始原料、關(guān)鍵中間體或試劑的內(nèi)控規(guī)范2沒(méi)有提供或不全

8、面 特別對(duì)于一步成鹽的工藝變卦，由于起始原料對(duì)終產(chǎn)質(zhì)量量影響較大，因此應(yīng)根據(jù)起始原料的制備工藝道路提供其詳細(xì)的內(nèi)控規(guī)范，以及變卦后原料藥的雜質(zhì)情況、構(gòu)造和含量的信息.四、工藝改良續(xù)3關(guān)注重點(diǎn)的錯(cuò)位 對(duì)原料藥的制備工藝進(jìn)展了艱苦的技術(shù)革新和技術(shù)發(fā)明發(fā)明，注重收率的提高、本錢的降低，忽視對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量變化進(jìn)展研討,對(duì)工藝變卦研討注重程度不夠。4 研討任務(wù)不全面沒(méi)有根據(jù)藥物的規(guī)律進(jìn)展藥物的質(zhì)量研討，注重對(duì)變卦后原料藥的構(gòu)造和含量進(jìn)展研討，短少對(duì)起始原料、試劑進(jìn)展全面的質(zhì)量分析.四、工藝改良續(xù)4)工藝研討與質(zhì)量研討脫節(jié)忽視藥物研發(fā)和消費(fèi)的系統(tǒng)性和各環(huán)節(jié)的整體關(guān)聯(lián)性質(zhì)量源于設(shè)計(jì)過(guò)程決議質(zhì)量檢驗(yàn)提示質(zhì)量.四

9、、工藝改良續(xù)三總體思緒構(gòu)造不能改動(dòng)質(zhì)量不能降低穩(wěn)定性不能降低.五、工藝驗(yàn)證.第三講 消費(fèi)過(guò)程的質(zhì)量管理一、人、機(jī)、物、法、環(huán)二、消費(fèi)管理.人機(jī)構(gòu)與人員組織機(jī)構(gòu)圖：與消費(fèi)相順應(yīng)獨(dú)立的QA、QC：質(zhì)量保證與質(zhì)量控制確定的崗位職責(zé)：知道要做什么必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)：具備對(duì)應(yīng)技藝人員職責(zé)：不得脫漏、交叉應(yīng)有闡明，每個(gè)人職責(zé)不應(yīng)過(guò)多。關(guān)鍵人員：企業(yè)、消費(fèi)管理、質(zhì)量管理?yè)?dān)任人，QP。在職人的影響要素：人是最不穩(wěn)定的要素培訓(xùn)和監(jiān)視是不可防止的。.機(jī)設(shè)備URS順應(yīng)性如設(shè)計(jì)、安裝、光滑、清潔、消毒等，驗(yàn)證的起點(diǎn)。文件：管理文件、操作文件。維護(hù)和維修：預(yù)防性維護(hù)方案。運(yùn)用和清潔：按規(guī)定運(yùn)用參數(shù)范圍、標(biāo)識(shí)等，

10、按要求清潔。校準(zhǔn)：普通指衡器、量具、儀器儀表等用于記錄和控制的設(shè)備。制藥用水：設(shè)備要素大于物料要素，順應(yīng)性，延續(xù)性。設(shè)備的影響要素：硬件影響從設(shè)計(jì)之初至設(shè)備更替，堅(jiān)持設(shè)備形狀是根本。.物物料與產(chǎn)品物料管理文件：防止污染、交叉污染、混淆和過(guò)失。原輔料：合理驗(yàn)收和儲(chǔ)存，確保運(yùn)用的準(zhǔn)確性中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品：準(zhǔn)確標(biāo)識(shí)和合理儲(chǔ)存包裝資料：內(nèi)包材與印刷包裝資料管理和控制要求等同原輔料廢品：廢品放行前應(yīng)待驗(yàn)與入庫(kù)儲(chǔ)存符合注冊(cè)規(guī)范要求特殊管理的物料和產(chǎn)品：麻、精、毒、放、燃、爆等其他：不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包品、廢品等的回收和運(yùn)用。物料的影響要素：直接影響要素物料的過(guò)失是不可逆的，因此物料和產(chǎn)品的可追溯

11、性是減少損失的獨(dú)一措施。.法文件化文件管理：有法可依的行動(dòng)指南。質(zhì)量規(guī)范：相順應(yīng)性。工藝規(guī)程：以注冊(cè)同意的工藝為根據(jù)。批消費(fèi)記錄：調(diào)查和追溯的證據(jù)。批包裝記錄：調(diào)查和追溯的證據(jù)。操作規(guī)程和記錄：規(guī)范化的操作程序和文書。文件的影響要素：軟件影響記錄是一切文件執(zhí)行的獨(dú)一證據(jù)，缺乏記錄的行動(dòng)被視為沒(méi)有行動(dòng)。.環(huán)廠房與設(shè)備大環(huán)境：廠房選址、設(shè)計(jì)、規(guī)劃、改造和維護(hù)必需符合藥品消費(fèi)要求。中心是可以最大限制地防止污染、交叉污染、混淆和過(guò)失。適當(dāng)?shù)木S護(hù)：各功能單元規(guī)劃合理，維修時(shí)不影響產(chǎn)質(zhì)量量。鼠蟲害的防治：應(yīng)防止運(yùn)用藥物、殺蟲劑、煙熏劑等。人員進(jìn)出控制：防治未經(jīng)同意人員的進(jìn)入。通道應(yīng)獨(dú)立干凈度級(jí)別：不同級(jí)別

12、10Pa，一樣級(jí)別不同功能間堅(jiān)持適當(dāng)壓差梯度。產(chǎn)塵功能間的管理：相對(duì)負(fù)壓，防分散，防止交叉污染。中控：消費(fèi)區(qū)可設(shè)，但不應(yīng)對(duì)產(chǎn)質(zhì)量量有質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。輔助區(qū)的管理：休憩室、更衣間、盥洗室不得與消費(fèi)區(qū)倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)直接想通。環(huán)境的影響要素：間接影響要素有針對(duì)性的設(shè)立在線監(jiān)控已成為大勢(shì)所趨，強(qiáng)化驗(yàn)證形狀的繼續(xù)受控理念。.二、消費(fèi)管理批的意義消費(fèi)形狀標(biāo)識(shí)與清場(chǎng)消費(fèi)前確認(rèn)消費(fèi)記錄包裝記錄物料平衡.二、消費(fèi)管理續(xù)消費(fèi)管理的重點(diǎn)在什么地方？關(guān)鍵控制點(diǎn)重要控制的工藝參數(shù)易產(chǎn)生過(guò)失的工藝過(guò)程和崗位消費(fèi)管理最終目的是什么？防污染、防交叉污染、防混淆、防過(guò)失繼續(xù)穩(wěn)定地消費(fèi)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品產(chǎn)品.第四講 風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述及

13、其運(yùn)用一、風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述 前瞻式未雨綢繆 回想式亡羊補(bǔ)牢 二、風(fēng)險(xiǎn)管理的運(yùn)用 預(yù)判性 糾偏性.一、風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述一風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別將會(huì)出現(xiàn)的問(wèn)題是什么？風(fēng)險(xiǎn)分析能夠性有多大？風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)問(wèn)題發(fā)生的后果是什么？.一、風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述續(xù)二風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)能否在可以被接受的程度上？可以采取什么樣的措施來(lái)降低、控制或消除風(fēng)險(xiǎn)？在控制曾經(jīng)識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)能否會(huì)產(chǎn)生新的風(fēng)險(xiǎn)？.一、風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述續(xù)三風(fēng)險(xiǎn) 在風(fēng)險(xiǎn)管理的最后階段，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理程序的結(jié)果進(jìn)展審核，包括所采取的措施能否有效，必要時(shí)能否需進(jìn)展確認(rèn)和驗(yàn)證任務(wù)。四風(fēng)險(xiǎn)溝通： 風(fēng)險(xiǎn)管理的各個(gè)階段應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)所在部門及相關(guān)人員進(jìn)展信息交換，包括對(duì)相關(guān)人員的培訓(xùn)、建立監(jiān)控措施等。.一

14、、風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述續(xù)風(fēng)險(xiǎn)管理的主要流程.一、風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述續(xù)定量分析與定性分析SPD的評(píng)分或定級(jí))嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)Sseverity： 風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生結(jié)果的嚴(yán)重程度；發(fā)生能夠性評(píng)價(jià)Pprobability： 風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的能夠性；可檢測(cè)性評(píng)價(jià)Ddetection： 風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生時(shí)可以檢測(cè)的程度；.嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)Sseverity：嚴(yán)重10-8后果嚴(yán)重非常艱苦的GMP違規(guī)嚴(yán)重缺陷影響的產(chǎn)品能夠?qū)颊吆浅馕：χ械?-7后果嚴(yán)重程度中等嚴(yán)重GMP違規(guī)主要缺陷影響的產(chǎn)品能夠?qū)颊吆浅獠涣加绊戄^小1-4非嚴(yán)重后果細(xì)微GMP違規(guī)普通或口頭缺陷對(duì)產(chǎn)質(zhì)量量影響較小，對(duì)患者無(wú)不良影響.發(fā)生能夠性評(píng)價(jià)Pprobability：高10-8風(fēng)

15、險(xiǎn)很能夠發(fā)生中7-5風(fēng)險(xiǎn)能夠發(fā)生低4-2風(fēng)險(xiǎn)不太能夠發(fā)生較小1風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的能夠性極小.可檢測(cè)性評(píng)價(jià)Ddetection：高1經(jīng)過(guò)控制很能夠檢測(cè)出風(fēng)險(xiǎn)或其影響中4-2經(jīng)過(guò)控制能夠檢測(cè)出風(fēng)險(xiǎn)或其影響低9-6經(jīng)過(guò)控制不太能夠檢測(cè)出風(fēng)險(xiǎn)或其影響無(wú)10無(wú)適當(dāng)?shù)臋z測(cè)控制手段.一、風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述續(xù)定量分析之風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)方式 RPN=SPD評(píng)級(jí)參數(shù)1-10RPN風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)SPD27低27-125中125高.一、風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述續(xù)定性分析之矩陣方式風(fēng)險(xiǎn)類別等級(jí)低中高影響的嚴(yán)重程度S較小中等嚴(yán)重發(fā)生的可能性D較小、低低、中等高可檢測(cè)性P高、中高、中低、無(wú).二、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的運(yùn)用一預(yù)判性 基于設(shè)計(jì)之初和初次驗(yàn)證過(guò)程中暴顯露的各類情況，以及經(jīng)過(guò)系統(tǒng)分析對(duì)曾經(jīng)構(gòu)成現(xiàn)實(shí)的系統(tǒng)給予必要的評(píng)價(jià)，找出存在的風(fēng)險(xiǎn)破綻，執(zhí)行相應(yīng)的改良或降低風(fēng)險(xiǎn)措施。舉例闡明：.二、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的