麻醉藥肝外代謝研究進(jìn)展

1、麻醉藥肝外代謝研究希望肝臟是機(jī)體中最大的本色器官，到場(chǎng)體內(nèi)物質(zhì)代謝和能量代謝。圍術(shù)期絕大多數(shù)藥物都要在肝臟舉行生物轉(zhuǎn)化。肝移植無(wú)肝期，由于機(jī)體處于沒(méi)有肝臟的狀態(tài)，很多麻醉藥物的代謝一定受到差異程度的影響。傳統(tǒng)不雅念以為在此階段須淘汰麻醉藥物的用量，防范麻醉藥積蓄。比年來(lái)研究創(chuàng)造，肝移植無(wú)肝期部門麻醉藥物，如丙泊酚、羅庫(kù)溴銨等的藥代動(dòng)力學(xué)并未產(chǎn)生顯著變革。由此推測(cè)大概存在麻醉藥的肝外代謝途徑或肝外代謝途徑成效加強(qiáng)。一、藥物在體內(nèi)的代謝及影響因素藥物進(jìn)入機(jī)體后重要以兩種方法消除：一種是藥物直接以原型隨糞便、尿液或呼吸道排擠體外；另一種是藥物在體內(nèi)經(jīng)代謝后，以代謝物的情勢(shì)隨糞便和尿液排擠體外。藥物的

2、代謝，也稱生物轉(zhuǎn)化，是藥物從體內(nèi)消除的重要方法之一。麻醉藥通常有數(shù)條代謝途徑，其目的是將脂溶性的、有活性而無(wú)法排擠的藥物轉(zhuǎn)釀成水溶性、滅活的物質(zhì)，從而能通過(guò)腎臟或膽道排擠體外。藥物在體內(nèi)的代謝重要有兩個(gè)步調(diào)，別離為I、II相反響。I相反響包羅氧化、復(fù)原、羥化和水解，重要通過(guò)細(xì)胞色素P450舉行氧化或羥基化反響。其代謝產(chǎn)物大概活性已較小，也大概反響性較好乃至是有毒物質(zhì)。通常I相反響代謝產(chǎn)物進(jìn)入II相反響，即與谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或硫酸根等結(jié)合或經(jīng)甲基化、乙?；笈艛D體外。咪達(dá)唑侖需舉行I、II相反響代謝。另一些麻醉物那么重要通過(guò)II相反響代謝，如嗎啡。肝臟含有很多相代謝和相代謝所需的酶，是藥物代

3、謝的重要部位。隨著生物化學(xué)和分子生物學(xué)如卵白質(zhì)分散純化技能、免疫抗體標(biāo)識(shí)表記標(biāo)幟及DNA技能的生長(zhǎng)和應(yīng)用，越來(lái)越多的藥物代謝酶在肝外構(gòu)造和器官中被創(chuàng)造。如I相反響的重要酶系YP450及黃素單加氧酶F、過(guò)氧化酶系、環(huán)氧化物水合酶等；相反響的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、氨基酸結(jié)合酶等。同時(shí)由于對(duì)藥物代謝研究的不竭深化，人們創(chuàng)造藥物的代謝不但僅產(chǎn)生于肝內(nèi)，有些藥物如嗎啡、普奈洛爾、洛西泮等可在肝外構(gòu)造中代謝；有些藥物如氨基比林、紅霉素、環(huán)磷酰胺和阿糖胞苷等在肝內(nèi)及肝外均有代謝；而有些藥物的部門代謝歷程僅在肝外的特定構(gòu)造舉行，如維生素D3的1位羥化僅于腎臟中舉行。瑞芬太尼那么

4、重要被肝外的非特異性酯酶代謝。到場(chǎng)藥物代謝的肝外構(gòu)造包羅血漿、皮膚、腦、肺、腎臟、腎上腺、胃腸道等，且肝外構(gòu)造又因其各自的構(gòu)造剖解及生理成效的差異而具有差異的代謝特點(diǎn)。肝外藥酶漫衍普及、含量少、可被誘導(dǎo)或按捺，并在多種生理及病理歷程中起著緊張的作用。肝外藥酶種類很多,但此中重要為YP450酶、轉(zhuǎn)移酶和脫氫酶三大類。如今，在藥物肝外代謝研究中，重要研究的相代謝酶是YP450酶，包羅YP1A1、YP1B1、YP2和YP3A等。同一種酶在差異動(dòng)物之間和同種動(dòng)物差異品系之間活性是有差異的。有作者創(chuàng)造，大鼠體內(nèi)的酶活性較其他動(dòng)物物種低25%，此中YP450活性和NADPH細(xì)胞色素復(fù)原酶活性最低。人肺中的

5、YP450含量和活性比大鼠體內(nèi)的更低。這種差異種屬造成的差異，在肝外代謝中非常普及，因此當(dāng)闡發(fā)比力動(dòng)物實(shí)行數(shù)據(jù)時(shí)，特別是將動(dòng)物結(jié)果推論到人時(shí)必需非常慎重。別的，有些肝外藥酶的活性尚有明顯的個(gè)別差異。年事對(duì)肝外代謝的影響也很普及，其紀(jì)律與大部門生理成效一樣等，即嬰幼兒時(shí)期酶活性低下，隨發(fā)育漸漸加強(qiáng)，至成年到達(dá)岑嶺，老年時(shí)再度落落。比方肺微粒體酶活性以及人和多種動(dòng)物腎中UGTs活性都是云云。尚有研究結(jié)果創(chuàng)造，性別對(duì)肝外代謝是有影響的。如雌性大鼠腎中組胺N甲基轉(zhuǎn)移酶的活性僅為雄性大鼠的一半，但在小鼠中那么相反。疾病對(duì)藥物的肝外代謝也有影響，比方腎成效不敷時(shí)，腎中藥物的甘氨酸結(jié)合反響變慢，因此，當(dāng)尿毒

6、癥病人利用對(duì)氨基水楊酸時(shí)，藥物的半衰期延伸。如今，在一些自身免疫性疾病中已創(chuàng)造YP1A2，YP29，YP2D6，YP2E1，YP3A，YP11A1，YP17，YP21和UGT是自身免疫性抗體的靶卵白，由于這些靶卵白受到自身抗體的打擊，其活性受到影響，勢(shì)必會(huì)影響到對(duì)藥物在肝外構(gòu)造中的代謝。藥物、毒物和食品等多種外源性及內(nèi)源性物質(zhì)對(duì)肝外代謝均會(huì)產(chǎn)生一定的影響，重要表示為對(duì)肝外藥酶的誘導(dǎo)和按捺作用。如雌性大鼠饑餓72小時(shí)后，小腸中苯并芘羥化酶的活性落落為正常飲食的比擬動(dòng)物的75%；給雄性大鼠以無(wú)脂肪的飼料，那么酶活性落落30%，而賜與純化的精飼料，一天之后此酶活性險(xiǎn)些消散。又如在飼料中參加10%魚肝

7、油可誘導(dǎo)大鼠腸道環(huán)氧化物水化酶。多環(huán)烴類可誘導(dǎo)大鼠腎中UDPGT的活性和皮膚中的P450酶系。而苯巴比妥類、利福平、酮康唑、西咪替丁和致癌劑、3-甲基膽蒽類以及糖皮質(zhì)激素、性激素、抗生素及維生素D3等也被創(chuàng)造是某些肝外藥酶的誘導(dǎo)劑和按捺劑。一些誘導(dǎo)劑和按捺劑還具有構(gòu)造特異性，如中藥漢黃芩素能引起鼠腎內(nèi)的芳烴羥化酶活性低落，卻能使肺內(nèi)該酶的活性增長(zhǎng)；而在明顯增長(zhǎng)肺內(nèi)的YP1A的活性的同時(shí)，該化合物又按捺了肝、腎內(nèi)UGT活性。二、肝外代謝相干酶一細(xì)胞色素P450酶細(xì)胞色素P450酶是普及漫衍于動(dòng)物、植物和微生物等差異生物體內(nèi)的一類代謝酶。其重要構(gòu)成的P450卵白與的結(jié)合體在450n處有特性光汲取峰

8、而得名。P450卵白具有種類的多樣性和底物的重疊性，這使得P450酶系可催化多種范例的反響，對(duì)很多外源性物質(zhì)和內(nèi)源性物質(zhì)的代謝，起非常緊張的作用。如今人們已克隆出上百種P450亞型，由于其基因的多樣性，稱作P450基因超家屬。1998年Guittn等從人體肝臟中分散出肝微粒體酶，通過(guò)實(shí)行證明有多種P450亞型到場(chǎng)了丙泊酚的代謝，包羅YP29、YP2A6、YP28、YP218、YP219和YP1A2，并指出YP29至少到場(chǎng)了丙泊酚50%的氧化代謝，尤其是在較低的底物濃度時(shí)。YP29在人體中重要漫衍于肝臟、腎臟和小腸，在兔和鼠中與其相應(yīng)的卵白質(zhì)定名為YP211，其與YP29具有85%的同源性。YP

9、29基因含有9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，全長(zhǎng)約為55kb。人YP29基因比兔和鼠相應(yīng)的同源基因要大得多，其內(nèi)含子、外顯子毗連處的布局與其他YP29基因相似。YP29的底物均為極性酸性物質(zhì)，因此在生理性的pH環(huán)境中，這些底物重要以陰離子狀態(tài)存在。YP29的探針?biāo)幬锇_：甲苯磺丁脲、華發(fā)林、苯妥英和非甾體類抗炎藥。通過(guò)這些探藥對(duì)YP29的特異性按捺作用，可以闡發(fā)丙泊酚的代謝是否是否受到影響，從而斷定和評(píng)估YP29對(duì)丙泊酚的作用。urt等通過(guò)YP的DNA文庫(kù)，利用特異性抗體證明白YP2B6也到場(chǎng)了丙泊酚的羥基化歷程，固然其作用與YP29比擬力弱，但是對(duì)付丙泊酚氧化的個(gè)別多樣性起了關(guān)鍵性作用。由于在肝臟、

10、腎臟、小腸、肺臟和腦都有YP2B6的基因表達(dá)，其漫衍范疇比YP29要廣，據(jù)此urt.在異丙酚的肝外代謝中YP2B6發(fā)揮了作用。二二磷酸尿苷葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT二磷酸尿苷葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT是化合物舉行相生物轉(zhuǎn)化時(shí)最緊張的一種酶，它催化體內(nèi)合成的尿苷二磷酸葡糖醛酸uridediphshategluurniaid,UDPGA脫去葡糖醛酸基從而與底物的成效基團(tuán)結(jié)合，形成葡糖醛酸結(jié)合物，使低物極性增大，水溶性加強(qiáng)，易于從體內(nèi)掃除。UGT重要存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，尤其是在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中活性最強(qiáng)，這種定位便于UGT與混淆成效氧化酶反響產(chǎn)物的作用，便于相代謝與相代謝反響的偶聯(lián)。傳統(tǒng)的不雅點(diǎn)以為UGT催化的結(jié)合

11、反響產(chǎn)生在相反響之后，需依靠相反響提供的一些成效基團(tuán)來(lái)完成反響歷程。而現(xiàn)實(shí)上，很多外源性物質(zhì)已經(jīng)具備成效基團(tuán)，如那些含有-H、-SH、-H、-NH2等基團(tuán)的物質(zhì)，可同時(shí)直接舉行葡萄糖醛酸化，丙泊酚正屬于這類物質(zhì)。UGT表達(dá)程度是通過(guò)即時(shí)的、構(gòu)造特異性的和環(huán)境因素影響的調(diào)治方法舉行的。飲食、性別、年事、妊娠臨盆、激素程度都可對(duì)UGT的活性產(chǎn)生影響。到如今為止一共分散純化了至少19種人類UGT同工酶，按照克隆的DNA序列的相似性，Burhell將UGT超基因家屬分為兩各人族，即：到場(chǎng)酚和膽紅素代謝的UGT1家屬以及到場(chǎng)類固醇代謝的UGT2家屬。人類UGT1基因位于染色體2q37處，由至少13種差異

12、的外顯子1和4個(gè)配合的外顯子2-5構(gòu)成。UGT亞族具有基因多態(tài)性，在利用該亞族催化的藥物舉行治療時(shí)大概就會(huì)形成顯著的個(gè)別差異。1988年Harding等通過(guò)實(shí)行指出，UGT1A6對(duì)付一些諸如1-萘酚、4-硝基苯酚等簡(jiǎn)樸酚類的共軛作用具有底物特異性。1993年Ebner和Burhell在研究對(duì)UGT1家屬的底物特異性時(shí)的研究創(chuàng)造，UGT1A8或UGT1A9在體外可以或許葡醛酸化丙泊酚，并比擬研究了UGT1A6和UGT1A9，UGT1A9與UGT1A6比擬力，指出由于兩者對(duì)酚類都有較高的代謝率，因此皆歸屬于酚類UGT，UGT1A9比UGT1A6有更廣的酚類底物。Shelby等的研究表白在人體中，U

13、GT1A6和UGT1A9重要漫衍在肝臟和胃腸道，UGT1A9在腎臟中也有表達(dá)；在大鼠體內(nèi)沒(méi)有UGT1A9的表達(dá)，而UGT1A6存在于肝臟、腎臟、消化道、腦等險(xiǎn)些全部構(gòu)造器官中。多環(huán)芳烴PAHS可誘導(dǎo)UGT1A6和UGT1A9的表達(dá)，從而為研究UGT1A6和UGT1A9提供了一種有用本領(lǐng)。三磺基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)磺酶，ST磺基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)磺酶，ST催化種種內(nèi)源物和外源物與3-磷腺苷-5-磷酸硫酸鹽PAPS相結(jié)合，形成硫酸化結(jié)合反響產(chǎn)物，導(dǎo)致其生物活性的落落以及其腎掃除本領(lǐng)的進(jìn)步。硫酸化作用對(duì)付酚類來(lái)說(shuō)是一條緊張的結(jié)合途徑。ST是一個(gè)漸漸凸現(xiàn)出來(lái)的超基因家屬，如今至少已識(shí)別出細(xì)胞液中的4種ST，即酚轉(zhuǎn)磺酶PST

14、、雌激素轉(zhuǎn)磺酶EST、羥基類固醇轉(zhuǎn)磺酶HSTT和脫水表雄甾酮轉(zhuǎn)磺酶DHEA-ST。這些酶又可進(jìn)一步分成亞族，在氨基酸挨次上有60%雷同。ST中存在氨基酸基序，他們?cè)谖锓N生長(zhǎng)史上是守舊的。這些署名序列大概涉及與PAPS的結(jié)合。全部這些酶的DNA和基因已被克隆，而且在染色體上的定位已經(jīng)報(bào)道。催化異丙酚的ST屬于PST，但是PST的專屬性不強(qiáng)，可催化范疇較廣的藥物和外源物，這說(shuō)明PST催化異丙酚的硫酸化反響并不具有特異性。大多數(shù)的藥物和內(nèi)源性化合物，能被葡醛酸化的也能被硫酸化，這就導(dǎo)致了底物在兩種代謝途徑中競(jìng)爭(zhēng)。按照兩個(gè)反響的動(dòng)力學(xué)特性，由于細(xì)胞中PAPS量少于UDPGA，以是硫酸化在低底物濃度下占

15、主導(dǎo)作用，而葡醛酸結(jié)合在高底物濃度時(shí)占主導(dǎo)。三、丙泊酚的肝外代謝丙泊酚作為一種高親脂性的麻醉藥物，其代謝相稱活潑。如今多數(shù)研究證明丙泊酚重要通過(guò)肝臟代謝，90%以上的藥物與肝內(nèi)葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，形成1或4-葡萄糖醛酸或硫酸根丙泊酚，重要從尿液中排擠，游離態(tài)的母核藥物在尿液中的含量不到總量的0.3%。朱益貧等研究小兒肝移植無(wú)肝期丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)表示，在肝移植的“無(wú)肝狀態(tài)下，丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)未受到顯著的影響，同一患者誘導(dǎo)期和無(wú)肝期別離靜注丙泊酚2gkg，所得T12、L及V等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及均勻血藥濃度-時(shí)間曲線之間并無(wú)顯著差異，提示該藥存在顯著的肝外代謝。別的其掃除率大于小兒肝血流量(

16、11.3Lin)。別的，在肝硬化病人中其機(jī)體總掃除率以及在穩(wěn)態(tài)時(shí)的表不雅漫衍容積與正常肝成效者比擬并無(wú)太大區(qū)別。據(jù)此也可推斷丙泊酚存在肝外代謝。如今人們對(duì)丙泊酚肝外代謝的研究重要會(huì)合在腎臟、肺臟、小腸和腦。傳統(tǒng)的不雅點(diǎn)以為UGT催化的結(jié)合反響產(chǎn)生在相反響之后，必要依靠相反響提供的成效基團(tuán)來(lái)完成反響歷程。而現(xiàn)實(shí)上，含有-H、-SH、-H、-NH2等基團(tuán)的物質(zhì)可以直接舉行葡萄糖醛酸化，丙泊酚正屬于這類物質(zhì)。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A6(UGT1A6)能使丙泊酚葡醛酸化后經(jīng)腎臟直接排擠體外，是丙泊酚代謝的關(guān)鍵酶之一，肝臟中含量最多，機(jī)體的其他很多構(gòu)造器官也有表達(dá)。UGTs的表達(dá)程度是通過(guò)即時(shí)的、

17、構(gòu)造特異性的和環(huán)境因素影響的調(diào)治方法舉行的。人種、性別、年事乃至飲食都可對(duì)UGTs的活性產(chǎn)生影響。無(wú)肝狀態(tài)下機(jī)體的內(nèi)環(huán)境產(chǎn)生龐大的變革，種種激素的分泌調(diào)治、酸堿電解質(zhì)的平衡紊亂等因素，極大概對(duì)肝外構(gòu)造器官的UGTlA6的表達(dá)與活性產(chǎn)生影響，從而影響異丙酚的代謝。有研究表白，大鼠無(wú)肝期肝外器官UGT1A6RNA表達(dá)加強(qiáng)。大鼠無(wú)肝狀態(tài)下體內(nèi)甲狀腺激素程度顯著增高。我們的研究證明，甲狀腺素T3對(duì)大鼠肝臟細(xì)胞UGT1A6基因表達(dá)有顯著的誘導(dǎo)作用。而且有證據(jù)表現(xiàn)，在肝硬化、慢性運(yùn)動(dòng)性肝炎、急性肝衰竭、肝癌等患者中均出現(xiàn)甲狀腺素程度的顯著改變。腎臟血流量占了心排量的25%，全部從尿液中排擠的藥物必先顛末腎

18、臟處置懲罰?，F(xiàn)已創(chuàng)造在腎臟中存在相代謝酶和相代謝酶，重要漫衍在近曲小管，腎臟在很多藥物的生物轉(zhuǎn)化中飾演了緊張的腳色。人們通過(guò)顯微剖解、免疫構(gòu)造化學(xué)及特異性抗體實(shí)行等要領(lǐng)，均證明腎臟中含有UGT酶，進(jìn)一步的研究創(chuàng)造，人體腎臟具有與丙泊酚代謝相干的UGT1A8和UGT1A9的表達(dá)，大鼠腎臟有UGT1A6的表達(dá)。Redegeld等研究了離體灌注大鼠腎臟對(duì)1-萘酚的葡醛酸化和硫酸化作用以及對(duì)這些共軛化合物的掃除作用的實(shí)行研究，明白的指出表白腎臟同肝臟一樣可以代謝酚類化合物，只管它的代謝本領(lǐng)是有限的；在較低的血漿濃度時(shí)，腎臟對(duì)付酚類化合物的掃除將發(fā)揮緊張作用。Raff通過(guò)實(shí)行證明腎臟的葡醛酸化作用比人們

19、想象的要強(qiáng)盛得多，它的作用乃至凌駕了肝臟和小腸。肺臟汲取了險(xiǎn)些全部的心輸出量，在共軛酚類化合物代謝方面具有很強(qiáng)的本領(lǐng)。Servin等曾研究有實(shí)行證明離體大鼠肺臟對(duì)丙泊酚的具有掃除作用，他指出丙泊酚在離體大鼠肺中可形成代謝化合物，肺臟代謝是丙泊酚的緊張肝外掃除途徑。肺構(gòu)造含有與丙泊酚羥基化相干的P450酶以及葡醛酸化相干的UGT酶，能使丙泊酚形成相應(yīng)的代謝化合物，隨血流到達(dá)腎臟，從尿液中掃除。1999年，Kuipers接納循環(huán)靛氰藥代動(dòng)力學(xué)模子研究了羊肺臟對(duì)丙泊酚首過(guò)攝取與掃除作用，從其研究結(jié)果中創(chuàng)造有近總量30%的丙泊酚在初次通過(guò)肺臟時(shí)被掃除了，他明白地指出肺臟在丙泊酚的總體掃除中發(fā)揮了緊張作

20、用，只管它的埋伏掃除本領(lǐng)弱于肝臟，并進(jìn)一步推測(cè)丙泊酚作為一種具有一定揮發(fā)性的物質(zhì)，大概也可以或許通過(guò)通氣從肺中掃除，這是一種特別的途徑，必要通過(guò)實(shí)行進(jìn)一步驗(yàn)證。很多口服藥物，此中包羅酚類藥物能通過(guò)小腸舉行代謝，而丙泊酚作為一種靜脈麻醉藥物是否也能在小腸代謝如今并不非常確定。Raff曾選擇12位肝硬化手術(shù)病人作為研究工具，靜脈注射丙泊酚后別離在橈動(dòng)脈和門靜脈處抽取血液測(cè)定血藥濃度，創(chuàng)造此中7位患者橈動(dòng)脈的血藥濃度高于門靜脈；由于不克不及明白證明小腸對(duì)丙泊酚的代謝，他進(jìn)一步舉行了體外實(shí)行，證明在小腸微粒體內(nèi)可以形成葡醛酸化丙泊酚，于是推測(cè)腸對(duì)丙泊酚的肝外葡醛酸化大概發(fā)揮了一定作用。假設(shè)能對(duì)腸段舉行

21、離體灌注丙泊酚實(shí)行，那么大概對(duì)丙泊酚的腸代謝得出確切結(jié)論，但如今尚未見(jiàn)相干文獻(xiàn)報(bào)道。關(guān)于腦是否能代謝丙泊酚存在一些爭(zhēng)議。Lubrk和Uptn以10g/in的遲鈍速率通過(guò)靜脈給羊注射丙泊酚45in，不雅察丙泊酚腦攝取和洗脫的整個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)變革，應(yīng)用質(zhì)量平衡規(guī)那么盤算各時(shí)間點(diǎn)腦濃度變革。在整個(gè)實(shí)行中經(jīng)動(dòng)脈進(jìn)入腦的丙泊酚均勻總量2523g，經(jīng)矢狀竇脫離腦的丙泊酚均勻總量2332g，兩者比力無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，以為丙泊酚在腦中未產(chǎn)生代謝。有學(xué)者研究了恒速輸注丙泊酚時(shí)人腦的攝取環(huán)境，以為人腦對(duì)丙泊酚根本無(wú)代謝或代謝很少。尚有學(xué)者選擇在丙泊酚麻醉下行開(kāi)顱術(shù)的患者，在抽取腦構(gòu)造樣本的同時(shí)抽取動(dòng)脈和頸內(nèi)靜脈血樣，用

22、PR法測(cè)定微粒體和線粒體中UGT1A6及YP1A1的RNA的表達(dá)程度，用高效液相色譜和睦相色譜法測(cè)定動(dòng)脈血及頸內(nèi)靜脈血中丙泊酚-葡萄糖醛酸結(jié)合物的含量，結(jié)果表現(xiàn)UGT1A6RNA重要表達(dá)于微粒體，YP1A1RNA重要表達(dá)于線粒體，頸內(nèi)靜脈血丙泊酚濃度明顯低于動(dòng)脈血，丙泊酚-葡萄糖醛酸結(jié)合物濃度明顯高于動(dòng)脈血，于是以為腦構(gòu)造是到場(chǎng)丙泊酚肝外代謝的緊張器官，代謝位于腦內(nèi)微粒體和線粒體中。丙泊酚不但在肝臟代謝，而且存在較強(qiáng)的肝外代謝，該代謝特性與丙泊酚代謝相干的各藥酶在體內(nèi)的表達(dá)與漫衍有關(guān)。這提示在利用丙泊酚實(shí)行麻醉、平靜時(shí)，不必過(guò)于思量肝成效停滯對(duì)丙泊酚代謝的影響。但新的研究表白，丙泊酚連續(xù)輸注在

23、肝移植無(wú)肝期，其血藥濃度升高，說(shuō)明丙泊酚的肝外代謝并不克不及完全交換肝臟代謝。比來(lái)我們選擇大鼠為實(shí)行動(dòng)物，夾閉大鼠肝門，模擬肝移植歷程中的無(wú)肝期，在無(wú)肝期前后別離以10g/kg的劑量通過(guò)右側(cè)頸深靜脈注射，接納RP-HPL闡發(fā)兩種狀態(tài)下丙泊酚血藥濃度的變革，結(jié)果表如今“無(wú)肝狀態(tài)下，丙泊酚血藥濃度隨時(shí)間的推移而不竭落落，與無(wú)肝期前丙泊酚血藥濃度的變革趨勢(shì)一樣等，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中漫衍半衰期(T1/2)、消除半衰期(T1/2)與表不雅漫衍容積(Vd)三者無(wú)顯著變革，而藥時(shí)曲線下面積AU顯著增大，掃除率L淘汰非常明顯。無(wú)肝狀態(tài)下，丙泊酚L顯著落落，說(shuō)明肝臟在異丙酚的掃除歷程中起緊張作用，但同時(shí)T1/2

24、并未產(chǎn)生顯著改變，這不但反響了丙泊酚確實(shí)存在肝外代謝，而且據(jù)此推測(cè)無(wú)肝期丙泊酚的肝外代謝代償性加強(qiáng)。四、羅庫(kù)溴銨的肝外代謝肌松藥的藥代動(dòng)力學(xué)一樣平常屬開(kāi)放二室模子。開(kāi)始時(shí)血藥濃度敏捷低落，由于肌松藥漫衍于血液、細(xì)胞外液以及與神經(jīng)肌肉討論的受體相結(jié)合所造成，即漫衍相。然后血藥濃度遲鈍低落，由于藥物在體內(nèi)分泌、代謝以及被神經(jīng)肌肉討論部門再攝取所造成，即消除相。嚴(yán)峻肝臟病變病人影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性的重要因素是中心室容積、表不雅漫衍容積的增長(zhǎng)，以及藥物消除漫衍的改變。門脈高壓、低卵白血癥和水鈉潴留使病人細(xì)胞外液增長(zhǎng)，大概是表不雅漫衍容積變大的緣故原由。產(chǎn)生的結(jié)果是起效減慢、消除時(shí)間延伸。如泮庫(kù)溴銨的

25、表不雅漫衍容積增長(zhǎng)了50%，血漿掃除率那么淘汰22%，使藥物起效的首量增長(zhǎng)，而規(guī)復(fù)耽誤。同樣，羅庫(kù)溴銨的起效和規(guī)復(fù)也受到影響，只管其消除半衰期的改變不顯著。對(duì)付維庫(kù)溴銨，在肝炎、酒精性或膽汁淤積所致肝硬化病人，其表不雅漫衍容積穩(wěn)定，起效時(shí)間不受影響，但其消除和規(guī)復(fù)時(shí)間均明顯延伸。縱然藥物的代謝特性沒(méi)有改變，肝成效衰竭所致的過(guò)分?jǐn)蹎?、酸堿失衡、水電解質(zhì)紊亂、低溫以及圍術(shù)期麻醉藥物的利用，均大概使肌松藥的藥效學(xué)產(chǎn)生改變。如負(fù)氮平衡、低鈉血癥使病人肌肉無(wú)力，對(duì)肌松藥敏感性增長(zhǎng)。血漿pH的改變可影響肌松藥強(qiáng)度和時(shí)效。低溫自己可產(chǎn)生部門神經(jīng)肌肉停滯。吸入麻醉藥可加強(qiáng)非去極化肌松作用，而且呈劑量依靠性。作

26、為通例應(yīng)用于手術(shù)麻醉歷程中的肌松藥，有些重要顛末肝臟消除和代謝，而且其臨床效應(yīng)輕易通過(guò)肌松監(jiān)測(cè)所獲知，故被以為有大概成為評(píng)價(jià)肌移植術(shù)后成效狀態(tài)的指標(biāo)。最早Pittet等人通過(guò)動(dòng)物實(shí)行創(chuàng)造，無(wú)肝期的維庫(kù)溴銨輸注需求量顯著少于移植前和新肝灌注后。Lukin及其同事也創(chuàng)造肝移植后早期假設(shè)需維持肌松結(jié)果恒定，連續(xù)輸注維庫(kù)溴銨的必要量上升，肌松規(guī)復(fù)時(shí)間和肝成效規(guī)復(fù)相干。羅庫(kù)溴銨是起效最快的非去極化肌松藥，其2ED95的劑量插管要比維庫(kù)溴銨快1倍。重要依靠肝臟消除，其次經(jīng)腎臟消除。由于其起效快，心血管反響弱，為中效肌松藥，代謝產(chǎn)物無(wú)活性，被以為可用于肝移植病人的誘導(dǎo)插管和肌松維持。羅庫(kù)溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)特性

27、切合三室開(kāi)放模子，在正凡人體80以上通過(guò)肝臟原型分泌，僅有9擺布通過(guò)腎臟分泌，只有少少一部門可以忽略的顛末肝臟代謝成17-羥羅庫(kù)溴胺顛末膽道分泌?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道固然羅庫(kù)溴胺重要通過(guò)肝臟代謝然而在無(wú)肝期羅庫(kù)溴胺的血漿掃除率無(wú)顯著落落，血藥濃度也無(wú)顯著變革。提示在無(wú)肝期其肝外代謝加強(qiáng)但機(jī)制尚不明晰。而且當(dāng)肝移植手術(shù)進(jìn)入無(wú)肝期時(shí)，由于羅庫(kù)溴胺重要通過(guò)肝臟分泌，從理論上說(shuō)在無(wú)肝期時(shí)其代謝將受到顯著的影響，在麻醉維持歷程中應(yīng)該大大淘汰用量，但是相干研究表白在肝移植無(wú)肝期時(shí)其用藥量?jī)H淘汰10%-20%，兩者并不切合，故推測(cè)其肝外代謝途徑加強(qiáng)了。羅庫(kù)溴胺在體內(nèi)是以陽(yáng)離子情勢(shì)存在是一種典范的大的有機(jī)陽(yáng)離子，據(jù)文

28、獻(xiàn)報(bào)道這正是ATPs/atps超家屬的典范底物之一。尤其是ATP-A/atp1、atp2、atp3等幾個(gè)亞家屬對(duì)羅庫(kù)溴胺的特異性及親和力較高。ATPs/atps細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)超家屬有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽超家屬rganAninTransprtPlypeptidessuperfaily，其重要漫衍于與藥物代謝嚴(yán)密相干的構(gòu)造器官如：肝臟、腎臟、小腸、血腦屏蔽等處，能轉(zhuǎn)運(yùn)大量的化學(xué)布局差異的底物。進(jìn)入無(wú)肝期后羅庫(kù)溴銨的血漿掃除率及血藥濃度并無(wú)顯著變革，但是這時(shí)羅庫(kù)溴銨代謝的重要場(chǎng)合肝臟已經(jīng)不存在了，按照ATPs/atps超家屬的漫衍特點(diǎn)，對(duì)底物的特異性、親和力；及羅庫(kù)溴銨重要通過(guò)atp進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)舉行代謝，推測(cè)肝外構(gòu)造器官的atp對(duì)羅庫(kù)溴銨的轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)。這種作用大概是通過(guò)細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)卵白數(shù)量標(biāo)增長(zhǎng)大概和成效加強(qiáng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。比來(lái)，我們通過(guò)檢測(cè)羅庫(kù)溴銨無(wú)肝期的藥效動(dòng)力學(xué)，腎臟的轉(zhuǎn)運(yùn)卵白atp-3及其基因表達(dá)的變革，