絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期婦女乳腺癌的內(nèi)分泌治療

1、絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期婦女乳腺癌的內(nèi)分泌治療【摘要】在絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期乳腺癌患者中，無論其淋巴結(jié)狀態(tài)如何，卵巢去勢輔助治療均有利于患者的無病生存率及總生存率的改善。藥物性卵巢去勢與手術(shù)或放療卵巢去勢療效相當(dāng)，可有效地取代傳統(tǒng)去勢方法。對于激素敏感er/pr陽性的患者，藥物性卵巢去勢與f化療方案等效，且與三苯氧胺聯(lián)用可進(jìn)一步進(jìn)步療效。已有大規(guī)模前瞻性臨床隨機(jī)研究證據(jù)說明在常規(guī)的輔助治療后加用藥物性卵巢去勢可以進(jìn)一步改善預(yù)后?！娟P(guān)鍵詞】乳腺腫瘤advanesinanageentfpre-perienpausalpatientsithbreastanerzhuli-heng,lujin-sng,shazh

2、i-in,etal.(anerhspitalffudanuniversity,departentfnlgy,shanghaiedialllege,fudanuniversity,shanghai200032,hina)keyrds:breastneplass;endrinetherapy;preenpasal早期乳腺癌的治療是以手術(shù)為主、其他治療為輔的綜合治療，而合理的術(shù)后輔助治療是進(jìn)步乳腺癌治療效果的有效途徑。自1896年beatsn報(bào)道6例晚期絕經(jīng)前乳腺癌患者切除卵巢后原發(fā)腫瘤縮小創(chuàng)始了內(nèi)分泌治療手段至今，尤其是近年來，內(nèi)分泌治療在乳腺癌的治療領(lǐng)域獲得了一系列的重要進(jìn)展，其中對于絕經(jīng)前和圍

3、絕經(jīng)期患者的卵巢去勢治療仍然是現(xiàn)代乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要手段之一，而卵巢去勢也經(jīng)歷了由經(jīng)典的手術(shù)去勢和放療去勢,開展到目前藥物治療導(dǎo)致有效停經(jīng)的卵巢去勢階段。相對于前者，藥物性去勢因其對卵巢功能抑制的高效性和可逆性而具有較高的承受程度，從而在絕經(jīng)前雌/孕激素受體陽性患者中，使得對卵巢抑制的效果評價(jià)進(jìn)入大規(guī)模前瞻性研究的現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)階段成為現(xiàn)實(shí)，并獲得了一定的進(jìn)展。1經(jīng)典卵巢去勢方式在乳腺癌輔助治療中作用2藥物性卵巢去勢療效與傳統(tǒng)的手術(shù)或放療方式的卵巢去勢比較藥物性卵巢去勢的效果如何？blaey等2進(jìn)展了戈舍瑞林gserelin在絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌中療效研究，共總結(jié)了29個(gè)小規(guī)模期臨床試

4、驗(yàn)(228例)，結(jié)果完全緩解r或局部緩解pr為36.4%，中位緩解時(shí)間為44周，中位進(jìn)展時(shí)間為22周；且患者應(yīng)用戈舍瑞林耐受良好，沒有因藥物副反響而退出試驗(yàn)者。而化療治療晚期乳腺癌的中位緩解期根本為56個(gè)月，可見戈舍瑞林對于治療晚期乳腺癌，尤其在中位緩解期等方面具有一定的優(yōu)勢。藥物性卵巢去勢與傳統(tǒng)的手術(shù)和放療相比效果如何？這方面的研究主要局限在晚期乳腺癌患者中。taylr等3及bard等4進(jìn)展了戈舍瑞林與手術(shù)卵巢切除相比較的前瞻性隨機(jī)對照期臨床研究，前者的試驗(yàn)中戈舍瑞林組的客觀緩解率和中位生存期分別為31和37個(gè)月，卵巢切除組分別為27和33個(gè)月hr0.80，95i：0.531.20。bard

5、試驗(yàn)中手術(shù)卵巢切除組的客觀緩解率為46.695i：21.272.9，戈舍瑞林組為27.218.6%，而戈舍瑞林聯(lián)用三苯氧胺taxifen組的緩解率為4521.8%。結(jié)果顯示：在絕經(jīng)前er陽性或不詳?shù)耐砥谌橄侔┲校晟崛鹆种委煫@得的藥物性卵巢去勢與手術(shù)去勢的療效相當(dāng)，可有效取代傳統(tǒng)的卵巢去勢方式。除此之外，在絕經(jīng)前晚期乳腺癌中還發(fā)現(xiàn)藥物性卵巢去勢與三苯氧胺的結(jié)合應(yīng)用能進(jìn)一步進(jìn)步治療效果。klijn等5對絕經(jīng)前乳腺癌婦女進(jìn)展戈舍瑞林、三苯氧胺或結(jié)合治療進(jìn)展比較，結(jié)果提示兩者結(jié)合使用的完全緩解/局部緩解率為48，要高于單獨(dú)使用lhrha(34%)或三苯氧胺28。結(jié)合用藥的總生存率為3.7年，也高于單

6、獨(dú)使用lhrha2.5年或三苯氧胺2.9年。klijn所做的eta分析共包含了4個(gè)臨床試驗(yàn)506位絕經(jīng)前乳腺癌患者，中位隨訪6.8年，結(jié)果同樣提示兩者結(jié)合使用的無進(jìn)展生存率hr0.70，p0.0003以及總生存率hr0.78，p0.02均優(yōu)于單藥使用6。3卵巢去勢在早期乳腺癌中與化療的比較第一個(gè)在乳腺癌患者中直接比較輔助化療與卵巢切除療效的臨床試驗(yàn)由sttish-guys等7于1993年報(bào)道，他們在10年間入組了332例絕經(jīng)前淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者，在術(shù)后隨機(jī)給予卵巢切除或f方案化療，經(jīng)最長12年的隨訪，發(fā)現(xiàn)兩者在復(fù)發(fā)率和總生存率等方面均無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；270例81原發(fā)腫瘤進(jìn)展了er檢測，發(fā)

7、現(xiàn)er狀態(tài)和療效有顯著的相關(guān)性，er在20fls/g或以上的患者卵巢切除后明顯改善生存率，f化療那么對er含量小于20fls/g的患者有利。同樣，通過ejlertsenb等8對358例絕經(jīng)前淋巴結(jié)陽性、激素受體陽性的乳癌患者進(jìn)展隨訪，發(fā)現(xiàn)放射卵巢去勢與f化療9個(gè)療程相比有一樣的dfs0.99，95%i：0.811.22；隨訪8.5年及s1.11，95%i：0.881.42；隨訪10.5年)。藥物去勢以其有效性和無創(chuàng)性使患者更容易承受，也使絕經(jīng)前乳腺癌的內(nèi)分泌治療可以更廣泛的運(yùn)用，這使得人們能進(jìn)一步比較卵巢去勢與化療，探究兩者間的配合，如結(jié)合或續(xù)貫?zāi)芊窀舆M(jìn)步療效。shid等9對絕經(jīng)前er陽性或

8、未知、淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌患者進(jìn)展研究，評價(jià)亮丙瑞林leuprrelin與標(biāo)準(zhǔn)f治療的療效。一組隨機(jī)承受2年的藥物性卵巢去勢亮丙瑞林11.25g，皮下注射，q3，對照組承受6個(gè)療程的f化療500/40/600g/2，d1、d8，q4，227例患者進(jìn)入中間分析亮丙瑞林組110例，f組117例。2年隨訪結(jié)果顯示兩組間rfs和s均無顯著性差異，f組血雌激素程度降低和月經(jīng)改變不如亮丙瑞林組顯著。據(jù)此他們認(rèn)為絕經(jīng)前對激素敏感、淋巴結(jié)陽性的早期乳腺癌患者，采用亮丙瑞林進(jìn)展藥物性卵巢去勢與標(biāo)準(zhǔn)化療方案等效。為進(jìn)一步比較藥物卵巢去勢與化療的療效，ibsg進(jìn)展了zebra，即“戈舍瑞林在早期乳腺癌中治療的大型前

9、瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)，包括15個(gè)國家102個(gè)中心1640例患者，入選標(biāo)準(zhǔn)為手術(shù)后絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期、淋巴結(jié)陽性的早期乳腺癌患者，且年齡在50歲以下，隨機(jī)11分為戈舍瑞林組3.6g，q28d，共2年，n817和f化療組q28d6周期，n823。在中位隨訪時(shí)間為6年時(shí)進(jìn)展的首次分析說明，在er陽性的患者中(74%)，戈舍瑞林組與f組具有相似的dfshr=1.05，95%i：0.881.24，p=0.597和相似的總生存率hr=0.94，95%i：0.751.18，p=0.622。在er陰性患者中(19%)，戈舍瑞林組的dfs低于f組hr=1.83，95%i：1.332.52，p=0.0001；s也低于f

10、組hr=1.64，95%i：1.132.39，p=0.009。該研究中位隨訪7.3年的最新分析顯示了同樣的結(jié)果10，提示戈舍瑞林誘導(dǎo)2年卵巢去勢的療效等于常規(guī)f方案的化療11。戈舍瑞林組在治療6個(gè)月后有超過95的病人治療時(shí)停經(jīng)，停藥后大多數(shù)病人可以恢復(fù)月經(jīng)，只有22.6%的患者持久閉經(jīng)；而f組僅有58.6%的患者停經(jīng)，但停藥后有76.9的患者永久閉經(jīng)12；同時(shí)zebra系列研究提示采用藥物性卵巢去勢治療組在治療的前6個(gè)月內(nèi)生存質(zhì)量的各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于化療組13。因此他們認(rèn)為在絕經(jīng)期或者圍絕經(jīng)期、er陽性、淋巴結(jié)陽性的患者采用藥物性去勢可能是常規(guī)f化療的有效替代方案。此后gabg-a-93試驗(yàn)經(jīng)過4.

11、9年的隨訪，還證實(shí)了戈舍瑞林在淋巴結(jié)陰性、激素受體陽性的乳癌患者中與f化療3程方案療效一樣hr0.79，95i：0.541.14；p0.1914。在晚期乳腺癌中卵巢去勢合用三苯氧胺的療效好于單純的去勢治療，那么在輔助治療中去勢治療合用三苯氧胺與單純的化療相比療效如何？absg05試驗(yàn)將1034例對激素治療敏感的患者隨機(jī)分成內(nèi)分泌治療組和化療組進(jìn)展試驗(yàn)，前者承受3年戈舍瑞林合并5年三苯氧胺治療，后者承受6個(gè)療程f方案化療。中位隨訪60個(gè)月結(jié)果顯示，17.2的內(nèi)分泌治療組患者和20.8的化療組患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或者第二原發(fā)癌，局部復(fù)發(fā)率分別是4.7和8.0，內(nèi)分泌治療組的無瘤生存率(p=0.037)

12、和無局部復(fù)發(fā)生存率(p=0.015)都顯著高于化療組，且總生存率也顯示出改善趨勢p=0.195。該資料顯示對于和期的絕經(jīng)前er陽性的乳腺癌患者，戈舍瑞林與三苯氧胺結(jié)合治療效果顯著優(yōu)于f輔助化療。4標(biāo)準(zhǔn)化治療與戈舍瑞林聯(lián)用absg05試驗(yàn)未能解決藥物性卵巢去勢與三苯氧胺合用是否優(yōu)于序貫使用，以及化療后序貫藥物性卵巢去勢和/或三苯氧胺是否優(yōu)于序貫三苯氧胺等重要的臨床課題。ibsg的試驗(yàn)15那么試圖答復(fù)其中的局部問題，他們對絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期婦女淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者進(jìn)展了研究，以比較化療后結(jié)合使用戈舍瑞林和各自單用的療效。自1999年3月至10月，1063例患者按er狀態(tài)以及放療方案隨機(jī)分為3組，承

13、受戈舍瑞林2年n346，6周期fn360，以及f6個(gè)療程后再予戈舍瑞林18個(gè)月n357?；颊咧衑r陽性68%，er陰性占30%。20的患者年齡小于40歲，中位隨訪7年。結(jié)果顯示er陰性患者使用f較單用戈舍瑞林好；在er陽性患者單用化療或單用戈舍瑞林結(jié)果相似5年dfs均為81%，95%i：76%87%；化療后序貫戈舍瑞林治療5年dfs為86%95%i：82%91%比各自單用效果有改善趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在er陽性且39歲的亞組中化療后序貫戈舍瑞林5年dfs為85%，95%i：73%97%)較單用化療5年dfs為64%，95i：50%79%)或單用戈舍瑞林的患者(5年dfs為62%，95i：46

14、%79%)均得到改善p=0.02。這提示了對于er陰性的絕經(jīng)前且淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者應(yīng)該承受輔助化療；er陽性的患者，結(jié)合化療后序貫應(yīng)用藥物性卵巢去勢的療效尚需進(jìn)一步的觀察和積累資料。deplaid等16的試驗(yàn)?zāi)敲醋C實(shí)了化療后序貫使用戈舍瑞林及三苯氧胺同樣能改善絕經(jīng)前淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者的dfs(hr=0.74；95%i：0.5550.987；p=0.040)。為理解藥物性卵巢去勢在乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)輔助治療外科手術(shù)放療化療三苯氧胺中的地位，或者說加用藥物性卵巢去勢能否進(jìn)一步進(jìn)步目前標(biāo)準(zhǔn)輔助治療的效果，bau等17進(jìn)展了zipp“zladexinpreenpausalpatients試驗(yàn)。這是目前為

15、止戈舍瑞林用于早期乳腺癌輔助治療最大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，共2710例病人，入組標(biāo)準(zhǔn)為絕經(jīng)前或者50歲的可手術(shù)的或期乳腺癌，且不因er狀態(tài)排除病例。乳腺癌術(shù)后的輔助治療按照所在醫(yī)院治療原那么決定包括化療和放療等，之后隨機(jī)分組，2022年報(bào)道了在輔助治療后隨機(jī)使用戈舍瑞林1354例或者不用戈舍瑞林1356例兩組間的療效比較，中位隨訪期5.5年，結(jié)果顯示戈舍瑞林組復(fù)發(fā)，第二原發(fā)以及死亡等事件發(fā)生危險(xiǎn)率顯著降低20hr=0.8，95i：0.690.92，p0.002，5年無事件生存率efs降低5.2；戈舍瑞林組的死亡危險(xiǎn)度較對照組下降19hr=0.81，95i：0.670.99，p0.038。試驗(yàn)說明標(biāo)準(zhǔn)

16、輔助治療后加用戈舍瑞林可以明顯改善早期絕經(jīng)前乳腺癌的efs和s；亞組分析顯示，戈舍瑞林對雌激素受體陽性、前期未承受化療的患者更為有效。此結(jié)論仍需要更多的前瞻性研究或eta分析加以論證。5小結(jié)經(jīng)過多年的觀察與研究，乳腺癌的內(nèi)分泌治療獲得了長足的開展，現(xiàn)已成為乳腺癌治療中的重要局部。藥物性可逆性的卵巢去勢已成為絕經(jīng)前er陽性乳腺癌的內(nèi)分泌治療的重要手段和進(jìn)一步內(nèi)分泌治療的根底，術(shù)后藥物性卵巢去勢可以有效改善這局部患者的預(yù)后，加用三苯氧胺后可以進(jìn)一步進(jìn)步療效，已有一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性臨床隨機(jī)研究證據(jù)說明在常規(guī)的輔助治療后加用藥物性卵巢去勢可以進(jìn)一步改善預(yù)后，但仍有許多的問題需要探究，如藥物性卵巢去勢合用

17、三苯氧胺的療效與含蒽環(huán)類或者紫杉類藥物的化療方案相比療效如何？藥物性卵巢去勢與芳香化酶抑制劑合用在輔助治療中的地位，該組合與化療序貫應(yīng)用是否優(yōu)于化療后序貫去勢加三苯氧胺等均需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1earlybreastanertrialistsllabrativegrup.varianablatininearlybreastaner:vervieftherandisedtrialsj.lanet,1996,3489036:1189-1196.2blaeyr,jnat,kaufann,etal.gserelindeptinthetreatentfpreenpausaladvane

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