課程名稱生物信息學(xué)

1、武漢大學(xué)一級(jí)學(xué)科通開課臨床藥理學(xué)教案武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院授課題目第一講臨床藥理學(xué)概論授課教師汪暉學(xué)時(shí)2學(xué)時(shí)目的要求介紹臨床藥理學(xué)的基本概念、國內(nèi)外發(fā)展概況學(xué)的職能以及新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)。、研究?jī)?nèi)容。了解臨床藥理重點(diǎn)難點(diǎn)重點(diǎn)：臨床藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容難點(diǎn)：新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)第L講臨床藥理學(xué)緒論（OutlineofClinicalPharmacology）臨床藥理學(xué)：以藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，以人體為對(duì)象，研究藥物與機(jī)體（包括人體和病原體）相互作用規(guī)律的學(xué)科。臨床藥理學(xué)與基礎(chǔ)藥理學(xué)的區(qū)別與聯(lián)系：廣義概念基礎(chǔ)藥埋學(xué)：研究對(duì)象為動(dòng)物，研究側(cè)重在藥埋學(xué)的基本概念和原埋、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)基本概念、藥物與機(jī)體相互作

2、用的基本原理。臨床藥理學(xué)：研究對(duì)象為人，研究側(cè)重以基礎(chǔ)藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，研究范圍廣，包括臨床藥效學(xué)、臨床藥動(dòng)學(xué)、新藥臨床試驗(yàn)、臨床療效評(píng)價(jià)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及藥物相互作用等。第1節(jié)臨床藥理學(xué)發(fā)展概況一、國外臨床藥理學(xué)發(fā)展20世紀(jì)30年代提出臨床藥理學(xué)概念。1947年美國首次授予臨床藥理學(xué)代表人物HarryCold教授為院士。1954年美國JohnHopkins大學(xué)建立第一個(gè)臨床藥理室。1972年瑞典卡羅林斯卡（Karolinska）醫(yī)學(xué)阮附屬霍te（Huddings）醫(yī)阮建立臨床藥理室，接納各國學(xué)者進(jìn)修。1964年以前震驚世界的沙利度胺（thalidomide,反應(yīng)停）事件，促使人們開始重視

3、新藥的毒理學(xué)研究。1967年意大利在歐洲第一個(gè)成立了全國臨床藥理學(xué)會(huì)，1971年美國也正式成立了臨床藥理學(xué)會(huì)。國際藥理聯(lián)合會(huì)（IUPHAR）為了促進(jìn)臨床藥理學(xué)的發(fā)展，特地建立了臨床約理專業(yè)組。1980年在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議，1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆會(huì)議，以后大約3年召心次。二、我國臨床藥理學(xué)發(fā)展1、建立了臨床藥理研究機(jī)構(gòu)1980年衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立臨床藥理研究所。1984年衛(wèi)生部相繼建立臨床藥理培訓(xùn)中心。1980年以來全國先后在北京、上海、安徽、江蘇等地籌建了臨床藥理研究或教學(xué)組織機(jī)構(gòu)。按歷史順序介紹重要事件2、

4、建乂字木機(jī)構(gòu)、出版專者，開展字木父加活動(dòng)1982年在北京成立了“中國藥學(xué)會(huì)藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)”，現(xiàn)已成為中國藥埋學(xué)會(huì)一級(jí)分會(huì)，即中國藥埋學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)。出版著作臨床藥理學(xué)（徐叔云主編卜臨床藥理學(xué)（李家泰主編）等。人民衛(wèi)生出版社臨床藥理學(xué)現(xiàn)已第四版。1985年國家科委批準(zhǔn)中國臨床藥理學(xué)雜志創(chuàng)刊。自1979年以來先后多次舉行了全國性臨床藥理學(xué)術(shù)研討會(huì)。3、建立藥物臨床研究基地自1983年以來，衛(wèi)生部先后三批在全國組建研究力量強(qiáng)、人員素質(zhì)高、技術(shù)設(shè)備好的臨床研究機(jī)構(gòu)（臨床藥理基地）。匯集了藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)、數(shù)學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)等相關(guān)學(xué)科專業(yè)人員，形成了一支跨學(xué)科的臨床藥理專業(yè)隊(duì)

5、伍。國家食品藥品監(jiān)督管理局（StateFoodandDrugAdministration,SFDA）組建后，修訂與補(bǔ)充了原衛(wèi)生部藥政局建立的法規(guī)與技術(shù)指導(dǎo)原則，組建了新的藥品審評(píng)專家?guī)?。?節(jié)臨床藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容一、臨床藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容藥效學(xué)（Pharmacodynamics）藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetics）毒理學(xué)（Toxicology）臨床試驗(yàn)（Clinicaltrial）藥物相互作用研究（Druginteraction）.藥效學(xué)研究藥物對(duì)人體（正常人與患者）的影響，明確其功能主治及作用機(jī)制。通過藥效學(xué)研究，確定人體的治療劑量，觀察給藥劑量、途徑、療程與療效的關(guān)系。研究?jī)?nèi)容包括：量效

6、關(guān)系（計(jì)量和計(jì)數(shù)指標(biāo)）、受體學(xué)說（修正的占領(lǐng)學(xué)說）、主要受體類型（配體或電壓門控離子通道受體、G蛋白耦聯(lián)受體、酪氨酸激酶圖示受體、細(xì)胞內(nèi)受體、其他酶類受體。.藥動(dòng)學(xué)研究藥物在正常人與患者體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的規(guī)律性。主要內(nèi)容包括：開放性房室系統(tǒng)（基于動(dòng)力學(xué)特征一轉(zhuǎn)運(yùn)速率不同）、藥物消除動(dòng)力學(xué)（零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)、混合消除動(dòng)力學(xué)、生物利用度（藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的量和速度，有絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度）及其研究意義（評(píng)價(jià)仿制藥品的生物等效或不等效、評(píng)價(jià)藥物的首關(guān)消除、觀察食物對(duì)藥物吸收的影響、觀察一種藥物對(duì)另一種藥物吸收的影響、觀察年齡和疾病對(duì)藥物吸收的影響）.毒理學(xué)研究藥

7、物可能發(fā)生的副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、過敏反應(yīng)、特異性反應(yīng)等。記錄受試者的客觀癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查，分析原因，提出可能防治措施。臨床毒理學(xué)：特指中毒患者的治療，與急癥醫(yī)學(xué)有關(guān)，著重闡明藥物毒性與疾病的關(guān)系。此外，尚需考慮新藥臨床試驗(yàn)和藥物流行病學(xué)研究。.臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性，決定新藥能否推廣應(yīng)用和投產(chǎn)的重要因素。評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性，決定新藥能否推廣應(yīng)用和投產(chǎn)的重要因素。分為I期臨床試驗(yàn)、n期臨床試驗(yàn)、出期臨床試驗(yàn)和W期臨床試驗(yàn)。.藥物相互作用兩種或兩種以上藥物合用或先后序貫使用時(shí)，所引起的藥物效應(yīng)或安全性的變化。一般所謂的藥物相互作用，是指兩藥在人體內(nèi)相遇所產(chǎn)生的不良

8、反應(yīng)，包括藥劑學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)相互作用。例如：慶大霉素與竣芳西林、酚妥拉明與腎上腺素、鈣鹽與四環(huán)素。第3節(jié)臨床藥理學(xué)的職能一、臨床藥理學(xué)的職能臨床藥理學(xué)的職能包括新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)、市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作以及開展臨床藥理服務(wù)。1、新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)歷史發(fā)展：按照歷史 順序進(jìn)行 介紹20世紀(jì)80年代以來，西方發(fā)達(dá)國家先后制定“藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”（goodclinicalpractice,GCP）。1991年以來，美國、歐盟和日本就如何統(tǒng)一各國規(guī)范問題，每隔2年舉行一次國際協(xié)調(diào)會(huì)議（InternationalConferenceofHarmon

9、ization,ICH）。1993年WHO公布GCP。我國1992年開始起草GCP,經(jīng)7次修訂，1998年3月由衛(wèi)生部批準(zhǔn)頒布試行。1999年SFDA組織專家進(jìn)行修定，同年5月1日發(fā)布實(shí)施。新藥臨床研究與評(píng)價(jià)是臨床藥理學(xué)研究的重點(diǎn)：藥品注冊(cè)管理審評(píng)辦法將新藥臨床試驗(yàn)分為I、n、出和iv期?；疽螅喊踩⒂行Ъ案黜?xiàng)數(shù)據(jù)的可靠性，并應(yīng)正確地應(yīng)用合適的統(tǒng)計(jì)方法。新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則。必須符合中國GCP的要求，必須獲SFDA批準(zhǔn)，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中，選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位。2、上市藥物的再評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)已上市的藥品在社會(huì)人群中的不良反應(yīng)、療效、用藥方案、穩(wěn)定

10、性及費(fèi)用，是否符合“安全、有效、經(jīng)濟(jì)”的合理用藥原則；藥物再評(píng)價(jià)結(jié)果也是遴選國家基本藥物、非處方藥物（OTC）等的重要依據(jù)。再評(píng)價(jià)工作分類：1）臨床研究：根據(jù)上市藥物已存在的問題，設(shè)計(jì)臨床研究方案，進(jìn)行對(duì)比研究（前瞻性）；2）流行病學(xué)調(diào)查：進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，對(duì)再評(píng)價(jià)品種的安全性、有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)（回顧性）。3、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)要合理、安全、有效地用藥，首先必須對(duì)藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)譜（adversedrugreactions,ADRs）有明確的認(rèn)識(shí)。由于新藥臨床前各種因素的制約，對(duì)其ADRs譜的認(rèn)識(shí)非常局限，必須通過藥物的上市后監(jiān)察，完成對(duì)一個(gè)新藥的全面評(píng)價(jià)。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)歷史發(fā)展：A2

11、0世紀(jì)60年代西方國家發(fā)生“反應(yīng)停事件”，之后澳大利亞、意大利、英國、美國等西方國家率先建立了醫(yī)藥人員自愿報(bào)告藥物不良反應(yīng)制度。表格匯總藥物毒性嚴(yán)重事件B國際藥物監(jiān)察合作中心（WHO）在全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國的ADRs報(bào)告，還定期通報(bào)藥物安全信息。C我國自1989年成立衛(wèi)生部“藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心”，試點(diǎn)進(jìn)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)察，1997年10月正式加入國際藥物監(jiān)察合作中心，承擔(dān)起藥物安全性監(jiān)察的國際義務(wù)。4、承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作A建立完善的臨床藥理學(xué)專業(yè)人才學(xué)士、碩士、博士、博士后培養(yǎng)體系。B在醫(yī)學(xué)生臨床教學(xué)階段，接受正規(guī)的臨床藥理學(xué)系統(tǒng)教育，掌握臨床藥

12、理學(xué)的理論與研究方法。C加強(qiáng)現(xiàn)有醫(yī)生的臨床藥理學(xué)培訓(xùn)。5、開展臨床藥理服務(wù)承擔(dān)新藥的臨床藥理研究任務(wù)開展治療藥物監(jiān)測(cè)協(xié)助研究人員制訂藥物治療的臨床研究計(jì)劃臨床藥理會(huì)診，指導(dǎo)合理用藥第4節(jié)新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)一、新藥與臨床研究新藥是指未曾在我國境內(nèi)上市銷售的藥品，包括化學(xué)藥品、中藥與天然藥物、生物制品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。新藥研制與申報(bào)流程分為臨床前研究（包括藥學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)和藥代動(dòng)各類藥 物、藥品 注冊(cè)分類力學(xué)等）和臨床研究（包括I、n、出和iv期臨床試驗(yàn)）。二、新藥臨床試驗(yàn)臨床藥理研究是新藥研究的關(guān)鍵階段，其研究意義在于：只有

13、通過臨床藥理研究，才能確定新藥是否安全有效；發(fā)現(xiàn)新藥或老藥新用途和某些罕見不良反應(yīng)；藥政管理部門批準(zhǔn)新藥的最終依據(jù)。我國新藥臨床試驗(yàn)分四期：I期臨床試驗(yàn)：新藥研制 與申報(bào)流 程在健康志愿者中，研究人體對(duì)藥物的耐受程度，并通過藥代動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為新藥n期臨床試驗(yàn)提供安全有效的合理試驗(yàn)方案。此外，還包括生物等效性試驗(yàn)。n期臨床試驗(yàn)：為隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)（100對(duì)以上，單中心），由藥物臨床基地組織有條件的醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其目的是確定藥物的療效適應(yīng)證，了解藥物的毒副反應(yīng)，對(duì)該藥的有效性、安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床用藥劑量。設(shè)計(jì)原則有對(duì)照、隨機(jī)、重復(fù)原則。出

14、期臨床試驗(yàn)：在n期臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上的擴(kuò)大試驗(yàn)（病例數(shù)、試驗(yàn)基地等）。為擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)（300對(duì)以上）。目的是在較大范圍內(nèi)進(jìn)行新藥療效和安全性評(píng)價(jià)。多中心臨床試驗(yàn)單位應(yīng)在臨床藥理基地中選擇，一般不少于3個(gè)。每個(gè)中心的病例數(shù)據(jù)不得少于20例。對(duì)此階段的各項(xiàng)要求與n期基本相似，但一般不要求雙盲法。W期臨床試驗(yàn)：也稱上市后監(jiān)察（postmarketingsurveillance）。在廣泛使用條件下，考察藥物療效和不良反應(yīng)（注意罕見不良反應(yīng)）。目的在于進(jìn)一步考查新藥的安全性、有效性，即在新藥上市后臨床廣泛使用的最初階段，對(duì)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、治療方案可進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，以期對(duì)新藥的臨床應(yīng)

15、用價(jià)值做出進(jìn)一步評(píng)價(jià)，進(jìn)一步了解的療效、適應(yīng)證與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理用藥。IV期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng)包括：1）擴(kuò)大臨床試驗(yàn)：特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)：針對(duì)特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者）的不同情況，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案。2）補(bǔ)充臨床試驗(yàn)：重點(diǎn)是適應(yīng)證的有效性觀察或不良反應(yīng)考察。第5節(jié)臨床試驗(yàn)方法學(xué)一、臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)結(jié)果的影響因素影響臨床試驗(yàn)結(jié)果的因素有：A疾病本身的變異性B同時(shí)患有其他疾病或應(yīng)用其他藥物C病人和研究者的偏因（主觀性）。因此，要求臨床藥理學(xué)試驗(yàn)必須遵循Fisher基本原則，即對(duì)照、隨機(jī)、重復(fù)原則。1、對(duì)照原則沒有比較就沒有鑒別，疾病存在自愈傾向，如感冒、哮喘等。

16、因此設(shè)置對(duì)照是為受試新藥提供可以比較的參比值，且對(duì)照組必須做到與受試藥組同時(shí)、同地和同條件。常用方法有隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)、交叉對(duì)照試驗(yàn)和序貫對(duì)照試驗(yàn)。隨機(jī)、平行對(duì)照試驗(yàn)將受試對(duì)象隨機(jī)、均衡地分為二組或多組，分別用藥進(jìn)行比較。其優(yōu)點(diǎn)：方法簡(jiǎn)單易行；基本可排除與藥物作用無關(guān)因素的干擾；可用于多種藥物療效的比較；病例來源較為方便。其缺點(diǎn)：條件均一性差；所需病例較多；試驗(yàn)規(guī)模大、耗時(shí)久、花費(fèi)大。交叉對(duì)照試驗(yàn)同一患者進(jìn)行自身對(duì)照試驗(yàn)，或不同患者中進(jìn)行組間交叉對(duì)照試驗(yàn)。其優(yōu)點(diǎn)：易于實(shí)施；可保持試驗(yàn)條件的均一。缺點(diǎn)：須受試藥顯效迅速；用藥時(shí)間較長(zhǎng)，病例中途脫落的可能性增加；患者必須對(duì)所接受的藥物不致出現(xiàn)不同的

17、反應(yīng)（如過敏等）。序貫對(duì)照試驗(yàn)將受試者先配對(duì)后隨機(jī)分配到兩個(gè)處理組，每得到一對(duì)試驗(yàn)結(jié)果就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，直至以一定的顯著性水平得出結(jié)論，即可結(jié)束試驗(yàn)。其優(yōu)點(diǎn)：例數(shù)最少、耗時(shí)最短的情況下，得到確切結(jié)論并中止試驗(yàn)；可以盡快判別出無療效或療效差的藥物，并中止試驗(yàn)。其缺點(diǎn)：雙盲試驗(yàn)時(shí)保密性差；兩藥療效差別須較大。2、隨機(jī)原則其目的是將患者均勻地分配到各組，而不受試驗(yàn)者主觀意志或客觀條件的影響。要注意：隨機(jī)并非隨意，但有時(shí)絕對(duì)隨機(jī)并非能滿足設(shè)計(jì)需要。常用方法有單純隨機(jī)抽樣、均衡隨機(jī)、均衡順序隨機(jī)。單純隨機(jī)抽樣最簡(jiǎn)便的單純隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。隨機(jī)數(shù)字表法也是常用的單純隨機(jī)化方法。其使用方法是預(yù)先規(guī)

18、定各組數(shù)碼，將病人按出現(xiàn)的數(shù)碼順序分配到各組。均衡隨機(jī)均衡隨機(jī)又稱分層隨機(jī)。其原則是先將易控且影響大的因素（如病情、病程、年齡、性別等）人為地使各組達(dá)到均衡一致（即分組），再對(duì)那些難控且影響小的因素（如體重、體質(zhì)、職業(yè)等）隨機(jī)處理。均衡順序隨機(jī)其主要特點(diǎn)是可使主要因素得到均衡處理，次要因素隨機(jī)處理，增加了可比性，減少了主觀性。具體方法如下：先將可能影響試驗(yàn)的一些主要因素進(jìn)行均衡處理，其他次要因素僅作記錄，不作為分組依據(jù)，然后，依照病人就診（入院）順序，依次按均衡的層次交替進(jìn)行分組。3、盲法原則盲法試驗(yàn)分為雙盲和單盲，臨床試驗(yàn)中優(yōu)先選擇雙盲法。雙盲法是對(duì)病人保密和醫(yī)生均保密，以排除病人及醫(yī)務(wù)人員

19、主觀偏因?qū)υ囼?yàn)結(jié)果的影響。單盲法是僅對(duì)病人保密而不對(duì)醫(yī)生保密。4、安慰劑安慰劑指沒有藥理活性的物質(zhì)制成與試驗(yàn)藥外觀、氣味相同的制劑。常作為臨床對(duì)照試驗(yàn)中陰性對(duì)照。其主要作用是：1）排除醫(yī)師、患者精神因素在藥物治療中的干擾；2）排除治療過程中疾病自身化因素；3）作為陰性對(duì)照用于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，使新藥在盲法條件下得到確切評(píng)價(jià)；4）在有陽性對(duì)照時(shí)，安慰劑作為陰性對(duì)照，以監(jiān)控測(cè)試方法的靈敏度。安慰劑用于：1）作用較弱、慢性疾病的陰性對(duì)照藥；2）輕度精神憂郁癥，需配合暗示；3）有安慰劑效應(yīng)的慢性疼痛，間歇治療期用藥；4）已證實(shí)不需用藥如堅(jiān)持要求用藥者可給予。注意事項(xiàng)：1）不得用于危、重、急性病人；2）以安

20、慰劑為對(duì)照組時(shí)，受試者應(yīng)得到可靠的監(jiān)護(hù)；3）必須由經(jīng)驗(yàn)豐富、接受過臨床藥理學(xué)培訓(xùn)的臨床醫(yī)生和臨床藥理工作者指導(dǎo)試驗(yàn)。第6節(jié)臨床試驗(yàn)的道德要求一、紐倫堡法典紐倫堡法典1946年在國際上公布關(guān)于人體試驗(yàn)的第一份正式文件，奠定了人體試驗(yàn)道德原則的基礎(chǔ)。第二次世界大戰(zhàn)時(shí)，德國納粹分子借用科學(xué)實(shí)驗(yàn)和優(yōu)生之名，用人體實(shí)驗(yàn)殺死了600萬猶太人、戰(zhàn)俘及其他無辜者。主持實(shí)驗(yàn)的除納粹黨官員外，還有許多醫(yī)學(xué)教授和高級(jí)專家。德國戰(zhàn)敗后，這些為首分子被作為戰(zhàn)犯交紐倫堡國際軍事法庭審判，其中有23名醫(yī)學(xué)方面的戰(zhàn)犯。紐倫堡法庭還制定了人體實(shí)驗(yàn)的基本原則，作為國際上進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)的行為規(guī)范，即紐倫堡法典。紐倫堡法典提出：1）受

21、試者知情同意；2）科研在科學(xué)的設(shè)計(jì)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)將對(duì)社會(huì)有利；3）實(shí)驗(yàn)應(yīng)由有資格的科研人員進(jìn)行，避免對(duì)受試者造成不必要的生理和精神上的傷害。紐倫堡法典成為以后所有關(guān)于人體實(shí)驗(yàn)倫理學(xué)文件的藍(lán)本。其精神首先被反映在1948年的聯(lián)合國世界人權(quán)宣言中，被聯(lián)合國最開始的51個(gè)國家所接受。二、赫爾辛基宣言因?yàn)榧~倫堡法典很少涉及具體操作問題。為把法典的精神和原則運(yùn)用到實(shí)踐中，1947年世界醫(yī)學(xué)大會(huì)在成立之后的第二年就開始著手起草醫(yī)學(xué)研究的倫理原則，終于在1964年第18屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)上得以通過，即赫爾辛基宣言O(shè)赫爾辛基宣言1964年芬蘭赫爾辛基第十八屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)通過，指導(dǎo)人體試驗(yàn)的權(quán)威性、

22、綱領(lǐng)性的國際醫(yī)德規(guī)范。其核心內(nèi)容：1）所預(yù)期獲得的學(xué)術(shù)價(jià)值和社會(huì)利益，均不可置于受試者權(quán)益和健康維護(hù)之上；2）確保試驗(yàn)資料的科學(xué)性和可靠性，必須對(duì)受試者的個(gè)人權(quán)益給予充分保障。赫爾辛基宣言中確定了人體醫(yī)學(xué)研究的基本原則：1）受試者需要在清醒下向意并簽署知情同意書，接受測(cè)試者需要對(duì)實(shí)驗(yàn)有概括性了解。2）實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖菫閷韺で蠓椒ǎ瑴y(cè)試前須先有實(shí)驗(yàn)室或動(dòng)物試驗(yàn)做基礎(chǔ)。若實(shí)驗(yàn)對(duì)人體身心受損，需立即停止實(shí)驗(yàn)。3）要先擬好測(cè)試失敗的補(bǔ)償措施。4）在合法機(jī)關(guān)的監(jiān)督卜，由具備資格者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。課后思考和練習(xí)：1、闡明臨床藥理學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容。2、討論藥效學(xué)評(píng)價(jià)的主要參數(shù)。課堂小結(jié)：1、本章主要激發(fā)學(xué)生對(duì)臨床藥理

23、學(xué)的興趣；2、強(qiáng)調(diào)臨床藥理學(xué)在指導(dǎo)臨床用藥的重要性；3、了解臨床藥理是新藥研究的關(guān)鍵階段。授課題目第二講臨床藥動(dòng)學(xué)匕妊娠期合理用藥授課教師汪暉|學(xué)時(shí)2學(xué)時(shí)目的要求介紹臨床藥動(dòng)學(xué)的研究?jī)?nèi)容和影響因素，妊娠期和哺乳期的藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)以及用約原則重點(diǎn)難點(diǎn)重點(diǎn)：理解掌握妊娠期和哺乳期的合理用藥難點(diǎn)：藥物的吸收分布和代謝過程臨床藥動(dòng)學(xué)與妊娠期合理用藥主要內(nèi)容：臨床藥動(dòng)學(xué)妊娠期和哺乳期合理用約A講臨床藥動(dòng)學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué),pharmacokinetics)1、研究?jī)?nèi)容研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程，定性描述藥物在體內(nèi)的變化過程(absorption,distribution,metabolis

24、m,elimination,ADME)。研究體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律，主要以數(shù)學(xué)模型與公式定量地描述藥物隨時(shí)間改變的變化過程(Time-effectrelationship)。2、藥物通過細(xì)胞膜的方式：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)：脂溶性藥物擴(kuò)散，依賴膜兩測(cè)藥物濃度差，借助其脂溶性從高濃向低濃轉(zhuǎn)運(yùn)，為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。絕大部分藥物按此方式轉(zhuǎn)運(yùn)。A離子障(ion-trapping)現(xiàn)象B絕大多數(shù)藥物弱酸性或弱堿性藥物。C非解離型(分子狀態(tài))的藥物脂溶性高，易通過細(xì)胞膜脂質(zhì)層；解離型(離子狀態(tài))的藥物極性高，不易通過細(xì)胞膜，被限制在膜的一側(cè)臨床意義：1、影響藥物

25、的吸收、分布、代謝和排泄過程。2、如用于藥物中毒的解救，服用碳酸氫鈉，可堿化血液和尿液，促進(jìn)弱酸性鎮(zhèn)靜催眠藥物苯巴比妥排泄；服用氯化俊，可酸化血液和尿液，促進(jìn)弱堿性抗高血壓藥物美卡拉明排泄。濾過(filtration)水溶性藥物依賴膜兩側(cè)濃度差，借助流體靜壓或滲透壓從高濃向低濃轉(zhuǎn)運(yùn)，為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。大多數(shù)上皮細(xì)胞容許藥物分子量小于100150Da通過；大多數(shù)毛細(xì)血管上皮細(xì)胞容許藥物分子量小于2000030000Da通過；腦內(nèi)的大部分毛細(xì)血管壁則無空隙。載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediatedtransport)水溶性需要特殊跨膜蛋白，有選擇性、飽和性和競(jìng)爭(zhēng)性，易化擴(kuò)散(facilitat

26、eddiffusion)：不能逆電化學(xué)差轉(zhuǎn)運(yùn)，不需要能量，為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；主動(dòng)車專運(yùn)(activetransport)：ATP供能或逆電化學(xué)差轉(zhuǎn)運(yùn)，需耗能；P-糖蛋白是一重要的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體3、影晌藥物通透細(xì)胞膜的因素Fick定律：通透量=(C1-C2)X面積X通透系數(shù)+厚度藥物的解離度藥物分子通透系數(shù)(脂溶度)；細(xì)胞膜膜表面積大小；膜兩側(cè)藥物濃度差；膜厚度；體液的pH值；血流量吸收(absorption)藥物自用約部位轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液循環(huán)的過程胃腸道給藥各部分有圖示吸收方式及部位：口服給藥(peros)小腸粘膜；舌下給藥(sublingual)頰粘膜；直腸名藥(perrectum)直腸粘膜首關(guān)消除Fi

27、rst-passelimination肝臟代謝、小腸代謝、肺臟代謝、膽汁排泄呼吸道給藥：鼻咽部噴霧劑、小支氣管沉積10m微粒、肺泡吸收5m微粒局部給藥：產(chǎn)生局部作用，部分全身作用，脂溶性藥物也可經(jīng)皮膚給藥而產(chǎn)生全身治療效果注射給藥：靜脈注射(intravenousinjection,iv)、靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)、肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)、皮下注射(subcutaneousinjection,sc)3.2分布(distribution)藥物從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各部位和組織的過程。影響因素：血漿蛋白結(jié)合率、血流速度與

28、器官大小、與組織蛋白結(jié)合、體液pH與藥物解離度、屏障組織血漿蛋白結(jié)合率A取決于藥物游離濃度、血漿蛋白量、藥物與血漿蛋白親和力。B弱酸性藥物與白蛋白結(jié)合，弱堿性藥物與白蛋白、脂蛋白、1-酸性糖蛋白結(jié)合。C結(jié)合型藥物無活性，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。D高蛋白結(jié)合率=低表觀分布容積/低排泄功能E藥物與血漿蛋白結(jié)合的特異性低，易發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換的藥物相互作用，如華法林和保泰松。器官血流速度與器官大?。何盏乃幬锿ㄟ^血循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流速度大的器官分布。如硫噴妥鈉存在再分布(redistribution)o與組織蛋白結(jié)合：藥物與某些組織細(xì)胞成分具有特殊親和力，使這些組織中藥物濃度高于血漿游離藥物濃度，

29、使藥物的分布具有一定的選擇性。如：碘、鈣、氯唾、慶大霉素。體?夜pH與藥物解離度：弱酸性藥物：胞外胞內(nèi)；弱堿性藥物：胞內(nèi)胞外；屏障組織:血腦屏障(blood-brainbarrier)、胎盤屏障(placentalbarrier)、血眼屏障(blood-eyebarrier)代謝(metabolism)或生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)藥物在體內(nèi)所發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。反相反應(yīng)：氧化、還原和水解反應(yīng)。代謝失活，增加極性。少數(shù)代謝活化，毒性增加。n相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)，與葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸結(jié)合，極性進(jìn)一步增加。藥物代謝反應(yīng)和參與代謝酶代謝酶：主要酶系：細(xì)胞色素P450酶系

30、統(tǒng)(cytochromeP450enzymaticsystem,圖示CYP)為亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白超家族，主要存在于微粒體和線粒體中；據(jù)氨基酸序列同一性分為17個(gè)家族和許多亞家族，受多因素影響，藥物個(gè)體差異大，肝藥酶誘導(dǎo)/抑制劑和藥物彳t謝的誘導(dǎo)/抑制作用。藥物的代謝活化作用排泄(excretion)：藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。腎臟排泄：腎小球?yàn)V過：受血漿蛋白影響；腎(近曲)小管分泌：非特異性轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；腎(遠(yuǎn)曲)小管重吸收：被動(dòng)擴(kuò)散尿?夜pH;由腎小管主動(dòng)分泌排泄的常用藥物：酸性藥物離子(陰離子)：磺舒、青霉素、口引喋美辛、乙酰嚏胺、阿司匹林、吠塞米、

31、頭抱曝嚏、甲氨蝶吟、磺口比酮、水楊酸和曝嗪類利尿藥。堿性藥物離子（陽離子）：阿米洛利、嗎啡、5-羥色胺、季胺類藥、組胺、奎寧、多巴胺、哌替咤、妥拉蘇林、氨苯蝶咤和阿的平等。消化道排泄：自血漿被動(dòng)擴(kuò)散（尤血濃高）、P-糖蛋白外排作用、肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation）其他途徑排泄：汗液、唾液、淚液、乳汁等第七章妊娠期和哺乳期合理用藥1、妊娠期母體藥動(dòng)學(xué)特征.吸收：口服吸收慢、少、持久；胃酸分泌減少、胃腸排空、蠕動(dòng)減慢分布：血漿總藥濃降低，結(jié)合型減少，游離型增加；血容量、體液量增加；白蛋白減少；配體增加代謝：肝藥酶活性變化不一；部分藥物代謝增加（苯妥英鈉）、排泄：早期心博

32、量T一腎血流量T排泄T；晚期腎動(dòng)脈受壓一腎血流量J排泄J2、妊娠期胎兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)吸收：羊水腸道循環(huán)分布：胎肝、腦、心臟中游離濃度高；避免靜脈給藥代謝：部位一胎肝、腎上腺等；活性一比成人低；可致某些藥物濃度高于母體，代謝產(chǎn)物活性或毒性增加排泄：腎小球?yàn)V過率低，排泄慢；水溶性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積（如沙利度胺事件）3、胎盤的作用藥物轉(zhuǎn)運(yùn)功能：部位：血管合體膜；方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲、濾過影響因素：胎盤一膜厚度、膜表面積、胎盤血流量；藥物一脂溶性、分子量、解離度、蛋白結(jié)合力藥物代謝功能存在多種亞型藥物代謝酶，能代謝內(nèi)源物（如雷體類激素）和外源物（環(huán)境毒物、藥物）等。地塞米松不經(jīng)胎盤代謝，用于治療

33、胎兒疾??；潑尼松經(jīng)胎盤代謝活性降低，用于治療孕婦疾病。4、妊娠期合理用藥4.1不同妊娠時(shí)期用藥特點(diǎn)妊娠早期（012周）002周“全”或“無”現(xiàn)象流產(chǎn)312周主要器官形成期器官畸形妊娠中后期（13周足月）骨、牙、生殖及神經(jīng)系統(tǒng)形成期器官畸形主要器官繼續(xù)發(fā)育生長(zhǎng)發(fā)育遲緩5、健康與疾病的發(fā)育起源近十年來，國內(nèi)外學(xué)者開展了大量有關(guān)孕期不良環(huán)境、胎兒出生體重與成年慢性疾?。ùx綜合征、神經(jīng)精神性疾病、腫瘤等）之間的相關(guān)性研究，并基于循證研究的結(jié)果，提出人類疾病起源的新概念一一“健康與疾病的發(fā)育起源（DOHaD）6、對(duì)胎兒有害的藥物藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)A:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察未見對(duì)胎兒有危害，最安全；B

34、:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)胎仔有危害，但臨床研究未能證實(shí)；C:僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎仔有致畸或殺胚胎作用，但在人類缺乏研究資料證實(shí)；D:臨床有一定資料表明對(duì)胎兒有危害，但療效肯定，又無替代藥；X：證實(shí)對(duì)胎兒有危害，禁用?？股亟?jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)后對(duì)胎兒的影響7、妊娠期合理用藥用藥原則：盡量少用，單用、避免用新藥、必要時(shí)終止妊娠妊娠期常用藥物A抗感染藥：細(xì)菌感染PG;真菌感染一一克霉嚏、制霉菌素；寄生蟲感染一一甲硝嚏、氯唾B強(qiáng)心、抗心律失常、抗高血壓藥大多安全C抗驚厥藥一一MgSO4D平喘藥一一？2受體激動(dòng)藥、氨茶堿E降血糖藥一一胰島素F腎上腺皮質(zhì)激素一一潑尼松表格G性激素類藥一一保胎用黃體酮（少量、短時(shí)）總結(jié)8、

35、分娩期合理用藥A鎮(zhèn)痛藥哌替咤B麻醉藥采用局麻或硬膜外麻C引產(chǎn)和促分娩藥縮宮素D治療早產(chǎn)藥直接抑制子宮收縮MgSO4、沙丁胺醇、硝苯地平；PG合成酶抑制劑地諾前列酮E防治子癇抽搐藥一一MgSO4作用機(jī)制肌松作用：與Ca2+拮抗，阻斷N-M接頭擴(kuò)管作用：促進(jìn)血管內(nèi)皮PGI2合成，擴(kuò)管降壓中樞抑制：降低依賴Mg2+ATP酶，減輕腦水腫毒性反應(yīng)與搶救毒性反應(yīng)抑制心臟、呼吸、膝反射消失觀察指標(biāo)膝反射、呼吸、尿量搶救措施葡萄糖酸鈣、吸。2、人工呼吸等9、哺乳期合理用藥藥物經(jīng)母乳進(jìn)入新生兒的量取決于：A藥物分布到母乳中的數(shù)量（一般12%）B與分子量、解離度、脂溶性、弱堿性有關(guān)C新生兒從母乳中攝入的藥量新生兒

36、特點(diǎn)：白蛋白少，代謝活性低，排泄能力弱哺乳期禁用和慎用藥物課后思考和練習(xí)：.從藥代動(dòng)力學(xué)角度闡明影響藥物效應(yīng)的主要因素。.妊娠期用藥的特點(diǎn)及注意事項(xiàng)。.分娩期用藥的注意事項(xiàng)。課堂小結(jié)：1、本章主要讓學(xué)生對(duì)臨床藥動(dòng)學(xué)有所了解；2、強(qiáng)調(diào)妊娠期和哺乳期的臨床用藥特點(diǎn)和原則；3、一定要與臨床用藥結(jié)合起來，了解特殊人群的藥動(dòng)學(xué)。授課題目第三講小兒與老年人合理用藥授課教師汪暉學(xué)時(shí)2學(xué)時(shí)目的要求介紹新生兒及兒童、老年人用藥特點(diǎn)和藥動(dòng)學(xué)，掌握兒童、新生兒、老年人的合理用約原則和常用藥物。重點(diǎn)難點(diǎn)重點(diǎn)：兒童、新生兒和老年人的用藥特點(diǎn)和合理用藥難點(diǎn)：用藥個(gè)體差異大，藥動(dòng)學(xué)與成年人不同一、新生兒與兒童用藥1、用約特

37、點(diǎn)A臟器功能發(fā)育不全，酶系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，藥物代謝和排泄速度慢。B隨出生體重、生后日齡的改變，藥物代謝和排泄速度變化很大。C病兒之間用藥個(gè)體差異大。D在病理狀況下，各功能均減弱。2、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)吸收(absorption)A脂溶性藥物口服吸收差。B皮膚吸收好，但易致過敏或皮炎。C肌注效果差。D病重常米用靜脈或皮卜注射，防止?jié)B出和局滲血癥。分布(distribution)A白蛋白合成減少，游離型藥物增加。禁用高血漿蛋白結(jié)合率的藥物。內(nèi)源性配體(如膽紅素)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合增強(qiáng)B體液量大，脂肪含量低，致水溶性藥物分布廣泛，血濃低，而脂溶性藥物血濃高。C血腦屏障發(fā)育不全，中樞藥作用增強(qiáng)。代謝(metabolis

38、m)ai相酶在出生1周后達(dá)成年人水平，n相酶發(fā)育不完善。故脂溶性藥物代謝減慢。B新生兒肝比重大(4%),對(duì)新生兒藥物代謝有利。C游離型藥物增加，藥物代謝代償性加快。排泄(elimination)A腎小球數(shù)量少(30%),藥物排泄減慢。B鹽堿與水鹽代謝調(diào)節(jié)能力差，易出現(xiàn)平衡失調(diào)。效學(xué)特點(diǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：發(fā)育較遲，中樞脂肪量大，BBB發(fā)育不完善，對(duì)中樞藥敏感。水鹽代謝：易失水，對(duì)瀉藥、利尿藥耐受性差；鈣鹽代謝旺盛，慎用影響骨、牙生長(zhǎng)藥物。內(nèi)分泌系統(tǒng)：擾亂內(nèi)分泌藥物，影響小兒身體和智力發(fā)育遺傳性疾?。憾喟l(fā)生于小兒首次用藥免疫反應(yīng)：新生兒過敏反應(yīng)少、低；幼兒、兒童過敏反應(yīng)多而重4、影響小兒用藥的因素4.

39、1母親用藥與新生兒A撤藥綜合癥：鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜催眠藥B乳母用藥：鋰、氯霉素、丙硫氧喀咤C孕期治療給藥：激素：早產(chǎn)兒肺透明膜病苯巴比妥：高膽紅素血癥地高辛：胎兒心臟病新生兒黃疸與用藥AG-6-PD缺乏：如磺胺類、VitK、吠喃類B抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶：如新生霉素C競(jìng)爭(zhēng)與白蛋白結(jié)合：如磺胺類、水楊酸鹽新生兒黃疸AUGT和BBB沒有發(fā)育成熟B膽紅素在UGT1A1作用下葡萄糖醛酸化C大量游離膽紅素是有毒的D治療方案：苯巴比妥（誘導(dǎo)劑）紅細(xì)胞膜功能不全：胎兒血紅蛋白含量高易氧化，如非那西丁。藥物代謝功能不完善：要指II相結(jié)合功能，如氯霉素。凝血功能障礙：血功能不健全，多種藥物可誘發(fā)出血。用藥順應(yīng)性：小兒不

40、合作。5、小兒合理用藥給藥劑量計(jì)算方法A按體重（g/kg）給藥：以成人劑量推算小兒劑量，對(duì)年幼兒偏小，對(duì)年長(zhǎng)兒偏高。B據(jù)體表面積：科學(xué)性C據(jù)成人劑量折算常用：據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)較合理，應(yīng)用受限給藥途徑與方法A胃腸道常用水劑、孚1劑、粉末；嚴(yán)重時(shí)鼻飼胃管或肛門給藥B胃腸道外皮下、肌注C必要時(shí)實(shí)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM二、老年人用藥1、用藥特點(diǎn)用藥機(jī)會(huì)、種類較多，療程較長(zhǎng)。主觀選擇藥物的愿望強(qiáng)。用藥個(gè)體差異大。用藥順應(yīng)性差（對(duì)醫(yī)囑執(zhí)行的程度）。用藥不良反應(yīng)發(fā)生率高。2、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)吸收（absorption）吸收少、慢而持久胃酸分泌減少胃排空速度、腸蠕動(dòng)減慢胃腸、肝血流量減少（首過消除減弱）分布（distr

41、ibution）A水溶性分布少，脂溶性分布廣，結(jié)合型減少；機(jī)體組成成分改變：水分減少、脂肪增加；血漿蛋白改變：白蛋白合成，1酸性糖蛋白（弱酸性、中性藥物）（弱堿性藥物）B主要影響高血漿蛋白結(jié)合率（80%）藥物代謝（metabolism）A藥物代謝減慢肝血流量減少肝體積減小，數(shù)目減少肝藥酶活性降低，肝藥酶誘導(dǎo)或抑制作用減弱B用藥量應(yīng)為年輕人的1/31/2肝功能正常代謝功能正常排泄（elimination）A藥物排泄減慢腎體積縮?。?0%腎小球數(shù)目減少（30%50%腎血流量降低（50%60%B主要經(jīng)腎排泄藥物，需減量或延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間效學(xué)特點(diǎn)心血管系統(tǒng)變化：心輸出量、心臟指數(shù)及動(dòng)脈順應(yīng)性降低，壓力

42、感受器敏感性降低，對(duì)利尿藥和降壓藥敏感，易發(fā)生藥物性體位性低血壓。神經(jīng)系統(tǒng)變化：腦萎縮，腦細(xì)胞數(shù)目減少，腦血流量降低，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能減弱，中樞興奮藥作用減弱，中樞抑制藥作用增強(qiáng)。內(nèi)分泌系統(tǒng)變化：受體減少，激素水平降低（如性激素、糖皮質(zhì)激素）。免疫功能變化：細(xì)胞免疫、體液免疫功能減弱。免疫功能降低使抗生素治療無效，但藥物變態(tài)反應(yīng)并未明顯減少。同化作用減弱，異化作用增強(qiáng)：凝血因子合成減少，易發(fā)生藥物所致自發(fā)性出血。骨鹽代謝增強(qiáng)，易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。4、老年人用藥原則明確用藥目的，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證盡可能少用藥、不用藥，合理安排精神和物質(zhì)生活恰當(dāng)選擇藥物種類及劑型選用溫性藥，液體、粉劑藥，不宜用緩釋劑

43、型用藥個(gè)體化，必要時(shí)實(shí)行藥物監(jiān)測(cè)一般來說，用藥量宜?。?/4）,間隔宜長(zhǎng)。監(jiān)測(cè)藥物如：安全范圍小、毒性大的藥物；非線性動(dòng)力學(xué)特征藥物；心、肝、腎功能不全；聯(lián)合用藥控制嗜好與飲食。如煙、酒、茶、飲料、鹽對(duì)藥物作用的影響。療程不宜過長(zhǎng)，防止藥源性疾病，必要時(shí)定期復(fù)查或隨訪?？刂朴醚a(bǔ)藥，尤其療效不確切，如抗衰老藥、增智藥。5、老年人常用治療藥物抗菌藥青霉素、頭抱菌素及氟唾諾酮類殺菌藥（氧氟沙星）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥：苯二氮卓類（替馬西泮）精神分裂癥：丁酰苯類（氟哌利多）焦慮：苯二氮卓類（地西泮）抑郁癥：馬普替林帕金森?。鹤笮喟团c卡比多巴合用、金剛烷胺抗心血管系統(tǒng)藥物抗高血壓：3-受體阻斷藥（

44、阿替洛爾、拉貝洛爾）鈣拮抗藥：硝苯地平與利尿約合用內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：可的松，合用鈣劑和維生素D糖尿?。嚎诜堤撬帲妆交嵌≡履?、格列口比嗪、格列唯酮、格列齊特）更年期綜合征：雌激素慎用！課后思考和練習(xí)：1、概述影響小兒用藥的主要因素。2、從藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)角度分析老年人用藥的特點(diǎn)。3、老年人如何做到臨床合理用藥原則？課堂小結(jié)：1、本章主要介紹小兒及老年人的用藥的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)；2、強(qiáng)調(diào)小兒及老年人用約原則和砧床常用藥物；3、一定要考慮到特殊人群的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)與成人不同，臨床用藥要注意用藥特點(diǎn)以及監(jiān)測(cè)。授課題目第四講藥物不良反應(yīng)匕藥源性疾病授課教師汪暉學(xué)時(shí)2學(xué)時(shí)目的要求介紹：藥物不良反

45、應(yīng)、藥源性疾病與藥物警戒及藥物相互作用重點(diǎn)難點(diǎn)重點(diǎn)：藥物不良反應(yīng)及藥源性疾病概念和研究?jī)?nèi)容難點(diǎn)：理解藥物不良反應(yīng)及藥物相互作用的機(jī)制第12章藥物不良反應(yīng)計(jì)節(jié)：藥源性疾病及其分類定義：藥物不良反應(yīng)：凡不符合用藥目的，并給患者帶來不適或痛苦的反應(yīng)。藥源性疾病：藥物引起人體結(jié)構(gòu)或功能損害，伴有系列臨床癥狀出現(xiàn)，是藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重結(jié)果。分類：A型反應(yīng)：與藥物劑量有美，與遺傳無關(guān)。B型反應(yīng)：與藥物劑量無美，與遺傳有美。藥源性疾病分類藥源性疾病的病因?qū)W基礎(chǔ)藥物因素：藥物不良反應(yīng)：有副作用、毒性作用、停藥反應(yīng)、后遺效應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、依賴性、致癌、致突變和致畸作用。藥物不良反應(yīng)。藥物的毒性反應(yīng)：.

46、-v.r曰t.r/r.、-rr-tx_L.廣p工人ir、口3.介里世人耿仕件內(nèi)畜an多，口跑卻，口魁先.急性毒性：循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng).慢，性毒性：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等.“三致”：致癌、致突變、致畸具有致癌、致突變和致畸作用的藥物有抗腫瘤藥物、抗生素、抗精神病藥、抗驚厥藥、免疫抑制藥、口服避孕毒性反應(yīng)制中。具有致癌作用的藥物抗腫瘤藥物有：如阿霉素、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、美法侖、絲裂霉素、西卡巴隊(duì)、鏈佐星、尿喀嚏氮芥其它類藥物：如氯霉素、氯仿、乙烯雌酚、甲硝陛、吠喃妥因、吠喃西林、非那西、苯妥英鈉。聯(lián)合用藥與藥物相互作用聯(lián)合用約：多種藥物聯(lián)合應(yīng)用。藥物相互作用：廣義是指聯(lián)合用約時(shí)療效

47、或毒性的變化。狹義是指聯(lián)合用約時(shí)療效降低或毒性增加。聯(lián)合用藥與藥物相互作用藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制.藥劑學(xué)藥物相互作用或體外藥物相互作用、配伍禁忌慶大霉素與竣卡西林過酸藥與過堿藥鹽酸氯丙嗪與異戊巴比妥鈉10%葡萄糖與磺胺喀咤、氨茶堿等藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制.藥動(dòng)學(xué)藥物相互作用吸收過程：胃腸運(yùn)動(dòng)（丙胺太林和甲氧氯普胺）腸道pH（水楊酸類）離子結(jié)合作用（四環(huán)素）腸吸收功能（新霉素）間接作用（腸道抗菌藥）分布過程：競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位體?夜pH的影響改變組織血流量代謝過程：酶誘導(dǎo)作用（苯巴比妥與雙香豆素）酶抑制作用（氯霉素與甲磺丁月尿）排泄過程：血漿蛋白與腎小球?yàn)V過競(jìng)爭(zhēng)拮抗腎小管分泌尿?夜pH值與腎小管重

48、吸收藥物因素：藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制3.藥效學(xué)藥物相互作用 協(xié)同作用相加作用：AB = A+B 增強(qiáng)作用：AB A+B SMZ + TMP拮抗作用：AB A+B 遺傳因素（先天性因素阿司匹林+醋氨酚 麥角胺+咖啡因維生素K +雙香豆素遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄各環(huán)節(jié)都可能受遺傳因素影響而有差異。例如：幼年型惡性貧血、遺傳性甲狀腺素結(jié)合球蛋白缺陷、乙?；鄳B(tài)性、藥物相互 作用的發(fā) 生機(jī)制CYP2c19的遺傳多態(tài)性與抗?jié)冎委煛⑦^氧化氫酶缺陷、司可林窒息、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽基因突變與新生兒高膽紅素血癥。遺傳因素對(duì)藥效學(xué)的影響遺傳因素也可使藥物的靶組織（細(xì)胞）結(jié)構(gòu)或功能發(fā)

49、生變異。例如：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺陷、香豆素耐受性、惡性高熱、3-腎上腺素受體基因多態(tài)性、血管緊張素n1型受體基因多態(tài)性。肝疾患大多數(shù)藥物代謝減少，生物利用度增加肝病致合成功能降低肝硬化腹水易致水電解質(zhì)失衡腎疾患排泄功能降低尿蛋白排泄增加診斷及處 理第二節(jié)：藥源性疾病的診斷及處理主要診斷依據(jù).是否以前有該藥結(jié)論性報(bào)告.與所用藥物的時(shí)序性（撤藥試驗(yàn)、激惹現(xiàn)象）.排除藥物以外的可疑因素.安慰劑試驗(yàn)陰性.檢測(cè)到可疑濃度藥物.以前是否有類似用藥史不良反應(yīng)可能度.分五類：肯定、很可能、可能、條件的、可疑的.分類標(biāo)準(zhǔn)：時(shí)序性、藥物濃度、藥物反應(yīng)特點(diǎn)、排除干擾因素.處理原則：停藥嚴(yán)重時(shí)對(duì)

50、癥治療，如選用特異性拮抗藥避免再次用藥第14章藥源性疾病與藥物警戒藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病監(jiān)測(cè)的重要性是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反應(yīng)和藥源性疾病的主要方法。.重要實(shí)例：（1）反應(yīng)停（海豹肢畸形）（2）氯氮平（中性粒細(xì)胞減少癥）（3）替馬沙星（唾諾酮類不良反應(yīng)）.監(jiān)測(cè)方法：列隊(duì)研究（1）回顧性研究：將一特定反應(yīng)按是否用藥分組，比較差異。（2）前瞻性研究：預(yù)先設(shè)定用藥、不用藥組，定向有目的隨訪，資料搜集全。病例對(duì)照研究按用藥后是否出現(xiàn)不良反應(yīng)分組。如反應(yīng)停、雌激素陰道腺癌事件。自愿呈報(bào)系統(tǒng)：自發(fā)性報(bào)告第15章藥物相互作用.藥源性肝病中毒性肝病藥物及其代謝產(chǎn)物直接損傷肝細(xì)胞，有甲氨蝶磷、環(huán)磷酰胺、異

51、煙腫、對(duì)乙酰氨基酚、氯霉素等膽汁瘀積性肝病藥物或其代謝產(chǎn)物影響膽汁排泄功能，有氯丙嗪、紅霉素、磺胺類、甲磺丁月尿等。.藥源性腎病直接損傷腎小管細(xì)胞（氨基昔類、頭抱菌素類等）造成尿路梗阻（磺胺類）病理性免疫反應(yīng)（青霉胺、生物制品）.藥源性心臟病心律失常（抗心律失常藥、擬腎上腺素藥、茶堿等）心肌疾?。〝M腎上腺素藥、抗腫瘤藥、抗抑郁藥）.藥源性肺病肺血管疾?。悍嗡ㄈ诜茉兴帲⒎窝苎?、彌漫性肺泡內(nèi)出血（碘化鉀、PG、苯妥因）、肺水腫（DHCT、水楊酸鹽、保泰松）肺實(shí)質(zhì)病變：過敏性肺炎（磺胺、PG、對(duì)氨水楊酸）、肺纖維化（博來霉素、環(huán)磷酰胺）支氣管痙攣或哮喘：PG、頭抱菌素類、紅霉素、鏈霉素、硫

52、噴妥鈉、琥珀膽堿、嗎啡、阿司匹林.藥源性血液病再生障礙性貧血氯霉素、白消安、氮芥、環(huán)磷酰胺粒細(xì)胞減少或缺乏癥氯丙嗪、氯氮平、硫月尿類血小板減少癥免疫反應(yīng)（奎尼丁、磺胺、氨茉西林），抑制骨髓巨核細(xì)胞（磺胺、氯霉課后思考與練習(xí)：1、請(qǐng)概述藥源性疾病的發(fā)生基礎(chǔ)。2、藥源性疾病主要發(fā)生在哪些組織臟器？為什么？3、藥源性肝病、腎病及血液病的常見病因及發(fā)生機(jī)制?課堂小結(jié)：1、本章主要使學(xué)生了解藥物不良反應(yīng)2、強(qiáng)調(diào)藥源性疾病與藥物警戒重要地位，學(xué)習(xí)的意義3、理解藥物相互作用的重要性及藥源性疾病的病因?qū)W基礎(chǔ)。授課題目第五講遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥授課教師鄢友娥學(xué)時(shí)2學(xué)時(shí)目的要求介紹遺傳藥理學(xué)與臨床合理用究方法

53、。藥的定義、研究目標(biāo)、任務(wù)、研究?jī)?nèi)容、研重點(diǎn)難點(diǎn)重點(diǎn)：遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥的定義及研究?jī)?nèi)容難點(diǎn)：理解藥理學(xué)與臨床合理用藥的研究?jī)?nèi)容、研究方法鏟節(jié)遺傳藥埋學(xué)概述某些人由于對(duì)藥物的作用非常敏感而產(chǎn)生特異質(zhì)反應(yīng)，另一些人對(duì)藥物有很強(qiáng)的耐藥性。（一）遺傳藥理學(xué)的定義個(gè)體差異（interindividualvariation）定義：同一種藥物對(duì)于同一種屬，小同種族/品種、小同個(gè)體扃小同反應(yīng)；（兩同二/、同）影響藥物作用的因素：藥物因素（藥物制劑和給藥途徑、藥物相互作用）和機(jī)體因素（年齡、性別、遺傳因素、疾病狀態(tài)、心理因素等）；遺傳因素是決定約物反應(yīng)的決定性因素，遺傳變異是藥物反應(yīng)個(gè)體差異的根本原因；

54、遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics）或藥理遺傳學(xué)，是研究DNA序列個(gè)體變異引起藥物反應(yīng)異常的學(xué)科；研究機(jī)體遺傳因素對(duì)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)影響；是近年來約理學(xué)與遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科相結(jié)合發(fā)展起來的邊緣學(xué)科?；蚪M藥理學(xué)是遺傳藥理學(xué)的一個(gè)分支，涉及研究人類基因譜中特定基因位點(diǎn)與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系，強(qiáng)調(diào)整個(gè)基因組在藥物反應(yīng)和代謝中的作用。（二）遺傳藥理學(xué)的起源和發(fā)展.起源19世紀(jì)后半葉，Garrod和Cuenot提出遺傳物質(zhì)在藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)化中起決定作用的理論，并認(rèn)為體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)化酶受遺傳物質(zhì)控制；20世紀(jì)30年代，開始認(rèn)識(shí)到個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的/、同是遺傳結(jié)構(gòu)差異所致；.發(fā)展1956年

55、，Carson發(fā)現(xiàn)對(duì)伯氨唾敏感者G6PD缺乏；1957年，Kalow證實(shí)對(duì)琥珀膽堿反應(yīng)異常是膽堿酯酶的親和力異常所致；1957年，Mostusky認(rèn)為對(duì)藥物的異常反應(yīng)是由于遺傳決定的酶缺損而引起的；1959年，Vogel首先應(yīng)用“遺傳藥理學(xué)”一詞；1960年，Evans等發(fā)現(xiàn)了異煙腫代謝率的遺傳差異；（三）遺傳藥理學(xué)的目的和任務(wù)目的：認(rèn)識(shí)和闡明藥物反應(yīng)個(gè)體和群體間差異的產(chǎn)生機(jī)制，提高藥物治療效果，改善人民生活質(zhì)量；任務(wù)：闡明遺傳在機(jī)體對(duì)藥物和外源性物質(zhì)反應(yīng)（治療效應(yīng)和不良反應(yīng)）個(gè)體差異的發(fā)生機(jī)制。即從生物化學(xué)、藥理學(xué)、遺傳學(xué)和基因組學(xué)等多學(xué)科研究與廣義概念遺傳藥理學(xué)的起源和發(fā)展藥物反應(yīng)有關(guān)的蛋

56、白質(zhì)和相關(guān)基因，闡明決定藥物反應(yīng)個(gè)體差異的根本機(jī)制；（四）遺傳藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容.研究?jī)?nèi)容闡明遺傳因素在藥物代謝和反應(yīng)差異中的作用及其機(jī)制；闡明引起藥物不良反應(yīng)的遺傳變異；查找藥物新基因；闡明基因組中與藥物相關(guān)的蛋白及其功能以及編碼基因闡明已發(fā)現(xiàn)的SNP中與藥物作用有關(guān)的SNP及其對(duì)藥物作用的意義發(fā)現(xiàn)和闡明與藥物反應(yīng)變異相關(guān)的候選基因闡明藥物反應(yīng)蛋白和相關(guān)基因在疾病發(fā)生等方面的作用闡明在藥物作用中遺傳和環(huán)境的相互作用及其機(jī)制.遺傳藥理學(xué)的研究方法雙生子法系譜研究群體研究組織與細(xì)胞水平研究分子生物學(xué)研究（一）遺傳藥理學(xué)的基本概念：多態(tài)性（Polymorphism）自然界中同種生物群體某些特征存在2

57、種以上變異型的現(xiàn)象，稱為多態(tài)性。不同表型稱為表型多態(tài)性，不同基因型稱為基因多態(tài)性。單核甘酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism,SNP）指DNA序列上發(fā)生的單個(gè)核甘酸堿基之間的變異，在人群中變異的發(fā)生頻率大于或等于1%。遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)第二節(jié)遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響（一）概述.吸收：內(nèi)因子缺乏與幼年型惡性貧血.分布：遺傳性甲狀腺素結(jié)合球蛋白缺陷與甲亢.代謝：CYP2c19的遺傳多態(tài)性與抗?jié)冎委?排泄：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽基因突變與新生兒高膽紅素血癥生物轉(zhuǎn)化/藥物代謝（biotransformation/drugmetabolism）定義：外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代

58、謝轉(zhuǎn)化后果：代謝失；代謝活化，毒性增加步驟：I相反應(yīng)（第一步）氧化、還原、水解極性增加氧化代謝酶n相反應(yīng)（第二步）結(jié)合反應(yīng)極性進(jìn)一步增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸藥物氧化藥物代謝轉(zhuǎn)移酶代謝酶特.藥物氧化代謝酶的基因多態(tài)性點(diǎn)CYP1A2、CYP2c9、CYP2c19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5.藥物代謝轉(zhuǎn)移酶的基因多態(tài)性UGT、GST、NAT、HMNT、TPMP.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性P-gp、OATP、OCT（二）藥物氧化代謝酶的基因多態(tài)性細(xì)胞色素P450（CytochromeP450,CYP450）是一種以血紅素為輔基的b族細(xì)胞色素超家族蛋白酶，因還原型細(xì)胞色素P4

59、50與一氧化碳復(fù)合物在450nm處有一吸收峰，故命名為細(xì)胞色素P450（CYP450）。CYP450參與藥物在肝內(nèi)降解的第I相反應(yīng)。CYP450是參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化合物在內(nèi)的外源性物質(zhì)氧化代謝的主要酶系，涉及藥物代謝的CYP450主要為CYP1、CYP2、CYP3家族中7種重要的亞型。細(xì)胞色素P450CYP2D6CYP2D6是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有遺傳多態(tài)性的P450酶。僅占肝臟中CYP總量的1%2%?；蚨ㄎ唬?2q13.1基因結(jié)構(gòu)：全長(zhǎng)9432bp,編碼497個(gè)氨基酸的蛋白代謝底物：多達(dá)80余種，見表10-1突變基因：70多種人群分型為超強(qiáng)代謝者（UM）、強(qiáng)代謝者（EM）、中強(qiáng)代謝

60、者（IM）、弱代謝者（PM）對(duì)藥物作用的影響及臨床意義甲氧氯普安對(duì)CYP2D6具有抑制作用，基因型不同，抑制程度也不同；卡維地洛代謝受CYP2D6基因型影響；CYP2D6基因型與去甲替林穩(wěn)態(tài)血藥濃度間存在相關(guān)性CYP2D6多態(tài)性和藥物不良反應(yīng)有關(guān)：苯乙雙月瓜在PM者發(fā)生嚴(yán)重的乳酸中毒，即和血漿藥物濃度有關(guān)。CYP2D6的多態(tài)性和藥物治療作用有關(guān)：可待因是通過CYP2D6催化生成嗎啡起作用，因而CYP2D6PM者可待因無效。CYP2D6的多態(tài)性與疾?。篜M者易發(fā)生紅斑狼瘡、EM易發(fā)生癌癥CYP2C19闡明抗癲癇藥S-美芬妥英羥化代謝遺傳多態(tài)性及其種族差異的分子機(jī)制是過去近20年中遺傳藥理學(xué)的重要