造血干細(xì)胞移植后閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2022年版）

1、造血干細(xì)胞移植后閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2022年版）閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征（bronchiolitis obliterans syndrome, BOS）是造血干細(xì)胞移植（HSCT）后晚期死亡的主要原因之一，嚴(yán)重限制患者的日常活動(dòng)能力，導(dǎo)致生活質(zhì)量顯著降低。BOS通常起病隱匿，早期無癥狀，但出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)肺功能已嚴(yán)重受損，最終可發(fā)生呼吸功能衰竭甚至死亡。由于BOS早期診斷困難，且缺乏規(guī)范化診治的共識(shí)和標(biāo)準(zhǔn)的臨床路徑，制定本共識(shí)對(duì)推動(dòng)HSCT技術(shù)體系的優(yōu)化具有重要的臨床意義。為進(jìn)一步規(guī)范及促進(jìn)BOS的早期診斷和治療，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)

2、相關(guān)專家制定本共識(shí)。一、BOS定義和流行病學(xué)特征BOS是一種以HSCT后新發(fā)的持續(xù)性氣流受限為特征的臨床綜合征。其病理特征為閉塞性細(xì)支氣管炎（bronchiolitis obliterans, BO），是指細(xì)支氣管損傷后的上皮炎癥反應(yīng)，隨后的修復(fù)導(dǎo)致氣道壁、氣腔或兩者兼有的肉芽組織過度增生，修復(fù)過程可以引起小氣道的狹窄、扭曲（縮窄性細(xì)支氣管炎）或完全閉塞（BO）。BOS可僅通過肺功能改變和影像學(xué)特征建立臨床診斷，無需BO的病理學(xué)診斷，在臨床工作中應(yīng)用更為廣泛。引起B(yǎng)OS的病因主要是同種異體免疫反應(yīng)，也可能是由于物理化學(xué)損傷（如空氣污染、毒氣、吸入異物等）、感染，還有部分患者為特發(fā)性。BOS可以

3、發(fā)生于HSCT后，尤其是異基因HSCT（allo-HSCT）后。以下BOS特指HSCT后的BOS。（一）發(fā)生率及危險(xiǎn)因素allo-HSCT后BOS的發(fā)生率為3%6.5%，自體HSCT后偶發(fā)。BOS常發(fā)生于慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者，合并cGVHD時(shí)，發(fā)生率為7%10%。BOS發(fā)生的最主要危險(xiǎn)因素是進(jìn)展型cGVHD，也可能與新發(fā)或靜止型cGVHD、高齡、移植前氣流受限、呼吸道病毒（如流感、副流感、呼吸道合胞病毒等）感染相關(guān)。（二）臨床表現(xiàn)及預(yù)后BOS的臨床表現(xiàn)包括慢性干咳、勞力性呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐量下降、喘息。臨床癥狀通常在中重度患者中出現(xiàn)，其中20%30%表現(xiàn)為明顯的氣流下降。聽診呼吸

4、音正常，或可伴有哮鳴音。40%的患者伴有低氧血癥。BOS患者20%可合并胸腔漏氣綜合征，表現(xiàn)為氣胸、縱隔氣腫及皮下氣腫。另外，BOS患者易合并肺感染，若臨床上發(fā)現(xiàn)HSCT后患者反復(fù)發(fā)生肺感染，應(yīng)考慮鑒別BOS。未經(jīng)積極治療BOS患者的5年生存率僅為10%13%，隨著診療技術(shù)的進(jìn)步，其5年生存率可達(dá)40%60%。目前認(rèn)為與不良預(yù)后相關(guān)的因素包括：移植后早期（612個(gè)月）確診BOS；確診時(shí)第1秒用力呼氣量（FEV1）低于30%預(yù)測(cè)值；確診3個(gè)月內(nèi)肺功能迅速惡化；同時(shí)合并aGVHD和其他部位cGVHD等。二、BOS的輔助檢查1肺功能：肺功能檢測(cè)是重要的輔助檢查手段。BOS肺功能表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障

5、礙，主要包括FEV1下降（實(shí)測(cè)值低于預(yù)測(cè)值的80%）、FEV1與用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC%）顯著下降（低于70%）。FVC可在正常范圍或輕度下降，肺總量（TLC）正常或增加，殘氣量（RV）升高（預(yù)測(cè)值120%），殘氣量與肺總量比值（RV/TLC）增加（40%）。BOS的氣道阻塞病變?yōu)椴豢赡嫘?，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)為陰性。建議：allo-HSCT后2年內(nèi)，有條件的移植中心每3個(gè)月進(jìn)行1次常規(guī)肺功能檢查監(jiān)測(cè)BOS，其后若有新出現(xiàn)的氣流受限或其他部位新發(fā)的cGVHD表現(xiàn)，也應(yīng)及時(shí)完善肺功能檢查。2高分辨率CT：高分辨率CT可發(fā)現(xiàn)大部分BOS患者的異常表現(xiàn)，但早期BOS患者也可基本正常。

6、BOS影像異常多位于雙下肺和胸膜下。直接CT征象包括：外周細(xì)支氣管壁增厚、小氣道擴(kuò)張和小葉中心性支氣管結(jié)節(jié)影（細(xì)支氣管擴(kuò)張伴分泌物滯留）；間接CT征象包括：空氣潴留征（肺實(shí)質(zhì)異常低密度衰減區(qū)，且肺體積不縮?。R賽克衰減征（不同區(qū)域的肺灌注差異導(dǎo)致的衰減差異）、中央型氣道擴(kuò)張和過度通氣等。建議：高分辨率CT輔助診斷BOS應(yīng)包括呼氣相及吸氣相掃描；主要影像表現(xiàn)為外周細(xì)支氣管壁增厚、小氣道擴(kuò)張、空氣潴留征和馬賽克衰減征。3肺組織活檢：病理學(xué)檢查是診斷BO的金標(biāo)準(zhǔn)，可表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞性細(xì)支氣管炎或縮窄性細(xì)支氣管炎。淋巴細(xì)胞性細(xì)支氣管炎主要表現(xiàn)為大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)細(xì)支氣管管壁。縮窄性細(xì)支氣管炎的組織學(xué)特點(diǎn)為

7、細(xì)支氣管黏膜下或細(xì)支氣管旁纖維化，細(xì)支氣管管腔向心性狹窄或完全閉塞。淋巴細(xì)胞性細(xì)支氣管炎患者的肺功能受損和預(yù)后可能好于縮窄性細(xì)支氣管炎患者。必需注意，肺活檢可能導(dǎo)致氣胸、縱隔氣腫、持續(xù)性氣漏綜合征甚至死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床上應(yīng)用應(yīng)格外謹(jǐn)慎。建議：在有經(jīng)驗(yàn)和有條件的移植中心，若BOS臨床診斷難以明確且患者充分知情同意，慎重作出肺穿刺活檢的臨床決定，避免有創(chuàng)操作加重病情。三、BOS的診斷及評(píng)估（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)BOS的診斷主要基于臨床、影像學(xué)及肺功能檢查。本共識(shí)推薦采用以下診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1）。表1閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征（BOS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)異基因造血干細(xì)胞移植患者滿足以下4條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷：（1）FEV1/

8、FVC0.7或第5個(gè)百分位（90%置信區(qū)間下限）a, b。（2）FEV175%預(yù)測(cè)值，在2年內(nèi)下降10%；且在吸入2受體激動(dòng)劑（如沙丁胺醇）后FEV1增加量200 ml，改善率120%預(yù)測(cè)值或RV/TLC比值90%置信區(qū)間。注：FEV1：第1秒用力呼氣量；FVC：用力肺活量；RV：殘氣量；TLC：肺總量。a對(duì)于發(fā)育期少年兒童，肺功能指標(biāo)以同年齡的肺功能百分位為準(zhǔn)。b病情嚴(yán)重而無法進(jìn)行肺功能檢查、因胸廓漏氣綜合征的危險(xiǎn)而不適合進(jìn)行肺功能檢查的患者，可以六分鐘步行試驗(yàn)進(jìn)行病情評(píng)估（二）BOS的分度可以根據(jù)FEV1結(jié)果將BOS分為輕度（60%75%）、中度（40%59%）和重度（39%）。（三）鑒別

9、診斷在BOS診斷中，排除其他病因非常重要，包括感染、隱源性機(jī)化性肺炎（COP）、晚期放療毒性、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等（圖1）。FEV1：第1秒用力呼氣量圖1閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征（BOS）的診斷及鑒別診斷流程1感染：診斷BOS必須排除感染引起的細(xì)支氣管炎。需注意，BOS也常同時(shí)合并感染，且感染可誘發(fā)BOS加重。推薦：對(duì)疑似BOS患者進(jìn)行全面病原檢測(cè)，包括影像學(xué)、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)、病毒載量測(cè)定、呼吸道病原體抗體檢測(cè)、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、支氣管肺泡灌洗等。若患者處于肺部感染狀態(tài)，首先積極控制感染，再進(jìn)一步明確BOS診斷。若感染反復(fù)難愈，BOS診斷困難，可在有條件的中心謹(jǐn)慎行活檢以明確診斷

10、。2隱源性機(jī)化性肺炎（COP）：通常發(fā)生在移植后113個(gè)月，中位發(fā)生時(shí)間為34個(gè)月，癥狀包括發(fā)熱、氣短、干咳，需與HSCT后BOS鑒別。COP的肺功能通常表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，主要表現(xiàn)為肺一氧化碳彌散（DLCO）顯著下降，而FEV1/FVC比值正常；高分辨率CT常可觀察到彌漫分布的實(shí)變影、支氣管充氣征及磨玻璃結(jié)節(jié)；組織病理活檢表現(xiàn)為遠(yuǎn)端氣道及肺泡充填肉芽組織及纖維化，可伴有間質(zhì)和肺泡炎癥。3其他：遲發(fā)性肺毒性綜合征在接受高劑量化療及自體HSCT的患者中多見，可發(fā)生于移植后數(shù)月至數(shù)年，患者表現(xiàn)為干咳、呼吸困難和發(fā)熱；但患者肺功能為限制性通氣障礙，影像學(xué)提示間質(zhì)纖維化改變，可以此鑒別。慢性阻塞

11、性肺疾病主要表現(xiàn)為干咳、喘息、勞力性呼吸困難等阻塞性通氣功能障礙，與BOS患者的臨床癥狀和肺功能改變相似，但患者往往病程長(zhǎng)、有吸煙史、高分辨率CT無支氣管壁增厚等表現(xiàn)。支氣管哮喘為發(fā)作性伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難，肺功能為阻塞性通氣障礙；但其肺功能檢查吸入2受體激動(dòng)劑（如沙丁胺醇）后FEV1的下降為可逆性。四、BOS的治療BOS是一種難治性疾病，目前，其治療在國(guó)內(nèi)外均尚未形成規(guī)范化診療路徑。本共識(shí)推薦采用聯(lián)合用藥方案治療BOS，以延緩患者肺功能惡化，同時(shí)減少糖皮質(zhì)激素的用量（圖2）。對(duì)于肺功能惡化的難治性患者，可考慮接受肺移植術(shù)。除此之外，BOS患者應(yīng)重視全身支持治療，包括感染預(yù)防、呼吸功能鍛

12、煉、嚴(yán)格戒煙、營(yíng)養(yǎng)支持等。FAM方案：氟替卡松+阿奇霉素+孟魯司特；CNI：鈣調(diào)磷酸酶抑制劑圖2閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征（BOS）的治療流程（一）藥物治療1糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素（潑尼松）聯(lián)合或不聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）是現(xiàn)今國(guó)內(nèi)外cGVHD治療的一線方案，但其在BOS中反應(yīng)率欠佳，僅為20%40%?？紤]到糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，建議：與其他藥物聯(lián)用以提高反應(yīng)率及減少糖皮質(zhì)激素用量。另外，有小規(guī)模的體內(nèi)外研究顯示，霉酚酸酯對(duì)于BOS的療效可能優(yōu)于環(huán)孢素A和他克莫司。2FAM方案聯(lián)合糖皮質(zhì)激素：FAM方案具體用法：吸入性氟替卡松（fluticasone）440 g每日2次；阿奇霉素（azith

13、romycin）250 mg每周3次；孟魯司特（montelukast）10 mg每晚1次；潑尼松1 mgkg-1d-1，維持2周并根據(jù)病情每周減量0.25 mgkg-1d-1，爭(zhēng)取5周內(nèi)減至0.25 mgkg-1d-1（合并其他GVHD表現(xiàn)而需要更高劑量患者除外）。研究證實(shí)該方案治療3個(gè)月可明顯改善36%新診斷BOS患者的肺功能，總體反應(yīng)率達(dá)94%，且可顯著減少糖皮質(zhì)激素用量。然而，阿奇霉素對(duì)BOS的肺功能改善長(zhǎng)期療效尚不明確，故應(yīng)根據(jù)患者病情決定是否以阿奇霉素作為非活動(dòng)期BOS的長(zhǎng)期用藥。推薦：采用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合FAM方案作為BOS的初始治療方案。3布地奈德/福莫特羅吸入方案：布地奈

14、德400 g/d+福莫特羅12 g/d吸入每日2次。輕至重度BOS患者聯(lián)合吸入布地奈德、福莫特羅并維持原有糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑方案不變，可在治療開始后1個(gè)月顯著改善FEV1，且在6個(gè)月的研究期間維持良好療效。建議：可選擇布地奈德/福莫特羅聯(lián)合吸入作為糖皮質(zhì)激素和（或）CNI的聯(lián)合治療方案。4蘆可替尼（ruxolitinib）：蘆可替尼10 mg每日2次，若患者不耐受，可進(jìn)行劑量調(diào)整。蘆可替尼是一種JAK1/2抑制劑，可抑制促炎細(xì)胞因子和效應(yīng)T細(xì)胞的生成，用于BOS的挽救性治療可替代糖皮質(zhì)激素，甚至可能改善部分患者的肺功能。建議：蘆可替尼可作為BOS的挽救治療方案，尤其是合并難治性cGVHD的

15、患者。5其他：酪氨酸激酶抑制劑可通過血小板衍生的生長(zhǎng)因子途徑抑制纖維化，伊馬替尼（imatinib）、尼達(dá)尼布（nintedanib）可以抑制BOS患者肺功能的惡化。吡非尼酮（pirfenidone）已在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)被證實(shí)可顯著改善肺纖維化。另外，選擇性Rho關(guān)聯(lián)卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制劑belumosudil治療cGVHD患者BOS可獲得20%30%的緩解率，可能是潛在的BOS挽救治療新選擇。建議：在有條件的臨床中心，對(duì)于初始治療無效的BOS患者，在充分知情同意情況下，可選用其挽救治療。（二）間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）輸注MSC輸注可調(diào)節(jié)外周淋巴細(xì)胞亞群，改善GVHD，也有助于改善肺功

16、能。MSC用法：1106/kg每周1次，每4周為一個(gè)療程。建議：在有條件的臨床中心，對(duì)于BOS初始治療無效的患者，可根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和患者病情進(jìn)行MSC輸注臨床研究。（三）肺移植對(duì)于常規(guī)治療無效且不伴有其他部位嚴(yán)重活動(dòng)性cGVHD、無復(fù)發(fā)跡象的嚴(yán)重BOS患者，可以考慮進(jìn)行肺移植。肺移植術(shù)后15年生存率可達(dá)37%78%。患者年齡較低、HSCT后2年血液病未復(fù)發(fā)、不伴有需使用免疫抑制劑治療的其他活動(dòng)性cGVHD、不伴有其他器官功能衰竭與良好的預(yù)后有關(guān)。建議：對(duì)于其他治療措施無效、原發(fā)病持續(xù)穩(wěn)定、且無嚴(yán)重活動(dòng)性cGVHD的嚴(yán)重BOS患者，在HSCT 12年后，患者充分知情同意條件下可考慮肺移植治療。五、BOS的療效評(píng)估推薦采用以下療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：治療反應(yīng)分為：完全緩解（CR）：治療后FEV1/預(yù)測(cè)值比值80%；部分緩解（PR）：初始FEV1/預(yù)測(cè)