化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教培訓(xùn)課件

1、化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第九章化學(xué)治療藥 Chemotherapeutic agents抗結(jié)核藥物 2抗病毒藥物4磺胺類藥物及抗菌增效劑 33喹諾酮類抗菌藥 31本章主要內(nèi)容抗真菌藥物 5抗寄生蟲(chóng)藥 672化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第九章化學(xué)治療藥 Chemotherapeutic ag第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents3化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 3化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教Piromidic acid ChloroquineNalidixic acid一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述 第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quino

2、lone antimicrobial agents第一代喹諾酮抗菌藥物的藥效學(xué)特征抗革蘭氏陰性菌藥物，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌幾乎無(wú)作用。其活性中等，體內(nèi)易被代謝，作用時(shí)間短，中樞毒性較大，易產(chǎn)生耐藥性。4化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教Piromidic acid ChloroquineNali第二代喹諾酮抗菌藥的藥效學(xué)特征抗菌活性增強(qiáng)?？咕V也從革蘭氏陰性菌擴(kuò)大到陽(yáng)性菌，并對(duì)綠膿桿菌有效，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也得到改善，耐藥性低，毒副作用小，臨床上用于治療泌尿道感染和腸道感染及耳鼻喉感染抗革蘭氏陰性菌藥物。化學(xué)結(jié)構(gòu)特征為在分子中的7位引入哌嗪基團(tuán) 和6位氟一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述cinoxacin pipem

3、idic acid 第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents5化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二代喹諾酮抗菌藥的藥效學(xué)特征一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述1980年，Kyorin公司的研究員將pipemidic acid中哌嗪與氟甲喹中6位氟組合得到諾氟沙星（norfloxacin）。它顯示抗革蘭陽(yáng)性菌活性和高于先前藥物的革蘭陰性菌活性，但是由于在血清和組織中較低的濃度和組織中較低濃度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治療。第一個(gè)氟喹諾酮類藥物， 6位引入的氟原子后來(lái)被證明具有增加喹諾酮藥物與靶酶DNA聚合酶作用和增加進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的通透性而使得抗菌活

4、性增加。6位氟原子取代加強(qiáng)此類藥物的活性，使得在1980年后開(kāi)發(fā)的喹諾酮藥物都保持此結(jié)構(gòu)。一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述第三代喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)現(xiàn) 第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents6化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教1980年，Kyorin公司的研究員將pipemidic a一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述ciprofloxacin ofloxacin pefloxacin enoxacin rufloxacin fleroxacin lomefloxacin 第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents7化學(xué)治療藥醫(yī)

5、學(xué)知識(shí)宣教一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述ciprofloxacin o一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述levofloxacin temafloxacin sparfloxacin balofloxacin第三代第四代喹諾酮類抗菌藥物具有更新穎和更復(fù)雜結(jié)構(gòu)特征，這些藥物明顯的增加了抗革蘭陽(yáng)性活性，特別是抗厭氧菌活性，一些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征也有明顯的改善。 第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents8化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述levofloxacin 喹諾酮類抗菌藥通過(guò)抑制細(xì)菌DNA回旋酶( Gyrase)和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV（Topo

6、isomerase IV）起到抗菌作用。通過(guò)抑制細(xì)菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成，DNA螺旋酶特異性催化改變DNA拓?fù)鋵W(xué)反應(yīng)，DNA回旋酶創(chuàng)建負(fù)超螺旋，這有助于在復(fù)制過(guò)程中穩(wěn)定DNA的分離、防止過(guò)量和非模版的雙連卷曲。細(xì)菌DNA 回旋酶由四個(gè)亞A亞基，即兩個(gè)A和兩個(gè)B聚體組成，A亞基由基因gyrA 控制，B亞基由基因gyrB 控制 。二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機(jī)制 第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents9化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教喹諾酮類抗菌藥通過(guò)抑制細(xì)菌DNA回旋酶( Gyrase)和拓 DNA回旋酶包裹著A2B2亞基DNA，DNA回旋

7、霉與細(xì)菌的環(huán)狀DNA結(jié)合，DNA回旋酶的A亞基使DNA鏈的后鏈斷裂形成缺口，產(chǎn)生正超螺旋的DNA，隨后在B亞基的介導(dǎo)下使ATP水解，前鏈移至缺口之后，最終在A亞基參與下使斷鏈再連接并形成負(fù)超螺旋，喹諾酮類抗菌藥以氫鍵和DNA回旋酶-DNA復(fù)合物結(jié)合，使DNA回旋酶活性喪失，細(xì)菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色體復(fù)制和基因轉(zhuǎn)錄中斷。二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機(jī)制 第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents10化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教 DNA回旋酶包裹著A2B2亞基DNA，DNA二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機(jī)制(A) DNA 螺旋酶四聚體與 DNA扭曲鏈結(jié)合， A

8、亞基(黑色)被包裹在切斷的DNA鏈中(B)在B亞基部分的構(gòu)象發(fā)生改變，這時(shí)在DNA中存在一個(gè)暫時(shí)雙連切斷(C) DNA片斷通過(guò)此切口 (D) DNA通過(guò)后，切口被封上 第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents11化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機(jī)制(A) DNA 螺旋酶四聚體與近來(lái)發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗菌藥的另一個(gè)靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。 DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV兩者都屬于相同類的DNA酶，被稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶IV也由四個(gè)亞基組成，即兩個(gè)parC和個(gè)parE。喹諾酮類抗菌藥以DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV為靶點(diǎn)，通過(guò)與上述兩酶形成穩(wěn)定

9、的復(fù)合物，抑制細(xì)菌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂 二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機(jī)制 第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents12化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教近來(lái)發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗菌藥的另一個(gè)靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。 DNA三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系（1）吡啶酮酸的A 環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團(tuán)，變化較小。其中3位COOH和4位C=O與DAN螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替團(tuán)替代以及4位酮羰基被硫酮基、亞氨基等取代均使抗菌活性減弱。（2） B環(huán)可作較大改變，可以是并合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)、吡啶環(huán)(

10、X=N,Y=CH)、嘧環(huán)(X=N,Y=N)等。1.結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系 第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents13化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系（1）吡啶酮酸的A 環(huán)是抗菌作（3）1位N上若為脂肪烴基取代時(shí)，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羥乙基中，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好； 若為脂環(huán)烴取代時(shí)，在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1(或2)-甲基環(huán)丙基中，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。 1位N上可以為苯基或其它芳香基團(tuán)取代，若為苯取代時(shí)，其抗菌活性與乙基相似，其中2，4-

11、二氟苯基較佳，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌作用較強(qiáng)。（4） 2位上引入取代基后，其活性減弱或消失，這可能源于2位取代基的空間位阻作用干擾喹諾酮類藥物與受體的結(jié)合時(shí)，對(duì)1位和3位取代基立體構(gòu)象的要求所致。三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系 第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents14化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教（3）1位N上若為脂肪烴基取代時(shí)，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙（5） 5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基團(tuán)取代時(shí)，活性減少。5位取代基的存在，從空間張力的角度可干擾4位羰基與靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾越作用越強(qiáng)。所以抗菌活性減弱。但從電性效應(yīng)的角度考慮，向其

12、母核共軛鍵提供電子的取代基，均使4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基對(duì)活性的影響為電性和立體因素的綜合表現(xiàn)。（6） 6位不同的取代基對(duì)活性的貢獻(xiàn)大小順序?yàn)镕ClCNNH2H，6位引入氟原子較6位為H的類似物的抗菌活性大30倍，這歸因于6位氟代化物是藥物與細(xì)菌DNA回螺旋酶的親和力增加217倍，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加170倍。三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系 第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents15化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教（5） 5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基團(tuán)取代時(shí)，（7）

13、7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環(huán)取代時(shí)，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基進(jìn)一步加強(qiáng)與細(xì)菌DNA回螺旋酶的結(jié)合能力。但也增加對(duì)GABA受體的親和力，因而產(chǎn)生中樞的副作用。（8） 8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或與1位單原子以氧烷基成為含氧雜環(huán)，可使活性增加但光毒性也增加，若為甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性減少。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系 第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents16化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣

14、教（7） 7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系2.結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系 喹諾酮類藥物通常的毒性：喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中3，4位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時(shí)也使體內(nèi)的金屬離子流失，尤其對(duì)婦女、老人和兒童能引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用；光毒性；藥物相互反應(yīng)（與P450）；另有少數(shù)藥物還有中樞滲透性，增加毒性（與GABA受體結(jié)合）、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。這些毒性都與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)。 17化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第一節(jié)喹

15、諾酮類抗菌藥 quinolone antimicr三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系2.結(jié)構(gòu)與藥物代謝的關(guān)系 （1）7位取代基的體積增大時(shí)，可以使其半衰期增加。將8位以氮取代時(shí)，使生物利用度提高（2）食物能延緩其吸收，由于可與金屬離子絡(luò)合，因而此類藥物不宜和牛奶等含鈣、鐵等食物和藥品同時(shí)服用。（3）多數(shù)喹諾酮類抗菌藥的代謝物是3位羧基和葡萄糖酸結(jié)合物。哌嗪環(huán)很容易被代謝，其代謝物活性減少。（4）喹諾酮類藥物分子中存在的羧酸基團(tuán)和堿性官能團(tuán)使這些化合物為兩性化合物，其pKa在68之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過(guò)各種組織的脂溶性，在所有的pH范圍內(nèi)的脂水分配系數(shù)為2.97.6。 第一節(jié)喹諾酮類抗

16、菌藥 quinolone antimicrobial agents18化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系2.結(jié)構(gòu)與藥物代謝的關(guān)系 （1四、喹諾酮類抗菌藥物的典型藥物鹽酸環(huán)丙沙星ciprofloxacin化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)- 3-quinolinecarboxylic acid 第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents19化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教四、喹諾酮類

17、抗菌藥物的典型藥物鹽酸環(huán)丙沙星ciproflo四、喹諾酮類抗菌藥物的典型藥物環(huán)丙沙星的合成 第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents20化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教四、喹諾酮類抗菌藥物的典型藥物環(huán)丙沙星的合成 第一節(jié)喹諾四、喹諾酮類抗菌藥物的典型藥物左氧氟沙星 levofloxacinlevofloxacin的抗菌作用大于其右旋異構(gòu)體8128倍，levofloxacin較Ofloxacin相比的優(yōu)點(diǎn)為：(1)活性是Ofloxacin的2倍。(2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射劑。(3)毒副作用小。為喹諾酮類抗菌藥己上市中的最小者 第

18、一節(jié)喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents21化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教四、喹諾酮類抗菌藥物的典型藥物左氧氟沙星 levoflox第二節(jié)抗結(jié)核藥物Tuberculostatics22化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二節(jié)抗結(jié)核藥物Tuberculostatics22化學(xué)治第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結(jié)核藥物1.異煙肼的發(fā)現(xiàn) 氨硫脲 異煙醛縮氨硫脲 異煙肼1952年抗結(jié)核藥物研究的重點(diǎn)為合成具有NHCHS基團(tuán)的化合物。首先得到具有抗結(jié)核活性的藥物為氨硫脲（thioacetazone），由于對(duì)肝臟有一定毒性，將氨硫脲（4-乙酰氨基苯甲醛縮氨

19、硫脲）的氮原子從苯核外移到苯核上，得到了異煙醛縮氨硫脲（isonicotinaldehyde thiosemicarbazone），出乎意料地是其中間體isoniazid對(duì)結(jié)核桿菌顯示出強(qiáng)大的抑制和殺滅作用，并且為對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯效的抗菌藥物 。23化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結(jié)核藥物2.異煙肼的衍生物異煙肼的肼基上的質(zhì)子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗結(jié)核活性，另一些衍生物則無(wú)抗結(jié)核活性。R1上的氫取代有活性，若有取代基則無(wú)活性。R3和R2取代時(shí)應(yīng)保留活性。ison

20、iazid與醛縮合生成腙。常見(jiàn)的isoniazid與醛縮合生成的腙藥用衍生物有異煙腙（isoniazone）、葡煙腙（glyconiazide）、丙酮酸異煙腙鈣（pyruvic acid calcium ftivazide）。其抗結(jié)核作用與isoniazid相似，但毒性略低，不損害肝功能 。異煙腙葡煙腙丙酮酸異煙腙鈣24化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結(jié)核藥物3.對(duì)氨基水楊酸鈉的發(fā)現(xiàn) 對(duì)氨基水楊酸 帕司煙肼1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸，從抗代謝學(xué)說(shuō)出發(fā)，于1946年

21、發(fā)現(xiàn)對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用的para-aminosalicylic acid。臨床上應(yīng)用其鈉鹽。對(duì)氨基水楊酸鈉（sodium aminosalicylate）para-aminosalicylic acid，它的作用機(jī)制為與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸形成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌不能生長(zhǎng)和繁殖。當(dāng)para-aminosalicylic acid與isoniazid共服時(shí)，發(fā)現(xiàn)它能減少異煙肼乙?；?，即para-aminosalicylic acid作為乙?；牡孜铮@樣增加isoniazid在血漿中的水平，那些迅速乙?；幕颊?，para-aminosalicyli

22、c acid的這種作用顯得有實(shí)用價(jià)值。para-aminosalicylic acid的主要代謝物為氨基的乙酰化物以及羧基與葡萄糖醛酸和甘氨酸的結(jié)合體。para-aminosalicylic acid主要用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療及某些抗結(jié)核藥物不耐受時(shí)使用?；诖它c(diǎn)將sodium aminosalicylate與isoniazid制成復(fù)合物，為帕司煙肼（pasiniazid）。25化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結(jié)核藥物4.鹽酸乙胺丁醇的發(fā)現(xiàn)運(yùn)用隨機(jī)篩選方法得到抗結(jié)核藥物為鹽酸乙胺

23、丁醇（ethambutol hydrochloride）。其分子中含兩個(gè)構(gòu)型相同的手性碳，有三個(gè)旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體的12倍，為左旋體的200500倍，藥用為右旋體。ethambutol hydrochloride的氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應(yīng)，生成深藍(lán)色絡(luò)合物，此反應(yīng)可用于鑒別。而且，ethambutol hydrochloride的抗菌機(jī)制則是可能與二價(jià)金屬離子如Mg2+結(jié)合，干擾細(xì)菌RNA的合成。該藥在體內(nèi)兩個(gè)羥基氧化代謝為醛，進(jìn)一步氧化為酸，晝夜內(nèi)口服量一半以上以原形由尿排出，僅10%15%以代謝物形式排出。主要用于治療對(duì)isoniazid、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的

24、各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核，可單用，但多與isoniazid、鏈霉素合用。26化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結(jié)核藥物5.其他抗結(jié)核藥物吡嗪酰胺 乙硫酰胺 丙硫異煙胺吡嗪酰胺（pyrazinamide）為在研究煙酰胺時(shí)發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核桿菌藥物，它為煙酰胺的生物電子等排體，因?yàn)槭菬燉０返目勾x產(chǎn)物，所以起到抗結(jié)核作用。盡管吡嗪酰胺單獨(dú)作為抗結(jié)核藥物已出現(xiàn)耐藥性，但在聯(lián)合用藥中發(fā)揮較好的作用，因此吡嗪酰胺已經(jīng)成為不可缺少的抗結(jié)核藥物。乙硫異煙胺ethionamide為二線抗結(jié)核藥物，二線抗結(jié)核藥物一

25、般在耐受性和副作用的發(fā)生率方面高于一線藥物。ethionamide為異煙酰胺的類似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即為丙硫異煙胺（prothionamide），兩者對(duì)結(jié)核桿菌都具有較好的活性。ethionamide的作用機(jī)制與isoniazid類似，被認(rèn)為是前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)催化酶過(guò)氧化酶氧化成具有活性亞砜化物。ethionamide可與isoniazid及其衍生物合用，減少其耐藥性。27化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合異煙肼isoniazid化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide第二節(jié)抗

26、結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物28化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教異煙肼isoniazid化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼第二節(jié)抗結(jié)第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物異煙肼的理化性質(zhì)1.isoniazid可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合，如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色；在pH 7.5時(shí)，生成兩分子螯合物。2.微量金屬離子的存在可使isoniazid溶液變色，故配制時(shí)，應(yīng)避免與金屬器皿接觸。本品受光、重金屬、溫度、pH等因素影響變質(zhì)后，分解出游離肼，使毒性增大，所以變質(zhì)后不可藥用。29化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第

27、二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物異煙肼的理化性質(zhì)3.在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙酰胺及二異煙酰雙肼等。4.isoniazid分子中含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮?dú)?。本品與硝酸銀作用，也被氧化為異煙酸，析出金屬銀。30化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物異煙肼的作用機(jī)制31

28、化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物異煙肼的代謝32化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物異煙肼（ isoniazid ）的合成isoniazid的合成是以4-甲基吡啶為原料，在金屬釩的催化下，與空氣中的氧作用，氧化成為異煙酸；再和水合肼縮合得isoniazid。 33化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合第二節(jié)抗

29、結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗結(jié)核抗生素（antitubercular antibiotics）鏈霉素（streptomycin） 卡那霉素（kanamycin） 利福霉素（rifamycins） 卷曲霉素（capreomycin） 紫霉素（viomycin） 環(huán)絲氨酸（cycloserin） 34化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗結(jié)核抗生素（antitubercular antibiotics）1.利福霉素的基本結(jié)構(gòu) 利福霉素B的結(jié)構(gòu)剖析 35化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二

30、節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗結(jié)核抗生素（antitubercular antibiotics）2.利福霉素的結(jié)構(gòu)改造 36化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗結(jié)核抗生素（antitubercular antibiotics）3.利福霉素的作用機(jī)制 利福霉素類抗生素能與分枝桿菌敏感菌的DNA依賴性RNA聚合酶（DNA-dependent RNA polymerase，DDRP）形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制該酶的活性，從

31、而在細(xì)菌合成RNA時(shí)，抑制初始RNA鏈的形成，但并不抑制RNA鏈的延伸，此類抗生素的作用靶點(diǎn)為RNA多聚酶的-亞單位。來(lái)自其他細(xì)胞的RNA多聚酶不與其結(jié)合，故對(duì)其RNA合成沒(méi)有影響。DDRP的抑制導(dǎo)致在RNA起始鏈的阻斷。其研究結(jié)果已經(jīng)表明，rifampin萘核-鍵合到DDRP蛋白質(zhì)的芳香氨基酸的芳核上。DDRP是一個(gè)含有兩個(gè)鋅原子的酶。rifampin的C5和C6上氧原子與鋅原子螯合，這樣增加了rifampin對(duì)DDRP的鍵合，在rifampin分子中的C17和C19上的氧和DDRP形成較強(qiáng)的氫鍵，也增加了rifampin對(duì)DDRP的結(jié)合。這種結(jié)合導(dǎo)致了對(duì)RNA合成的抑制。細(xì)菌對(duì)此類抗生素可

32、迅速產(chǎn)生耐藥性，其耐藥均在RNA多聚酶基因rpoB的507503編碼突變。 37化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗結(jié)核抗生素（antitubercular antibiotics）4.利福霉素的構(gòu)效關(guān)系 （1）在rifamycin的6，5，17和19位應(yīng)存在自由羥基。（2）這些基團(tuán)在一個(gè)平面上，并且對(duì)與DDRP結(jié)合有著十分重要的作用。（3）rifamycin的C-17和C-19乙酰物無(wú)活性。（4）在大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。（5）將大環(huán)打開(kāi)也將失去其抗菌活性。（6）在C-8上引入不同

33、取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。38化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗利福平rifampin第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)四、抗結(jié)核抗生素典型藥物39化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教利福平rifampin第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tubercul第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)四、抗結(jié)核抗生素典型藥物利福平的理化性質(zhì)1.鮮紅或暗紅色結(jié)晶性粉末，經(jīng)不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型，1-型結(jié)晶穩(wěn)定性較好，抗結(jié)核活性也高。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。其1%水混懸液的pH為46.

34、5。本品遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價(jià)。2.rifampin分子中含1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，在堿性條件下易氧化成醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解，成為縮合前的醛基和氨基哌嗪兩個(gè)化合物。故本品酸度應(yīng)在pH 46.5范圍內(nèi)。 40化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)四、抗1.rifampin在腸道中被迅速吸收，但食物可以干擾這種吸收。應(yīng)空腹服用。2.rifampin體內(nèi)主要代謝為C-21的酯鍵水解，生成脫乙酰基利福霉素，它雖然仍有抗菌活性，但僅為rifampin的1/81/10。在尿中發(fā)現(xiàn)去乙酰化物與葡萄糖醛酸的結(jié)合物。rifampin的另一個(gè)

35、代謝物為其水解物3-醛基利福霉素SV。它雖然有抗菌活性，但比rifampin低。3.rifampin是酶的誘導(dǎo)劑，會(huì)增強(qiáng)代謝活性，促進(jìn)水解。因此，最初兩周內(nèi)連續(xù)服藥可導(dǎo)致進(jìn)行性血藥濃度下降和t1/2縮短，但經(jīng)一定時(shí)間后，血藥濃度即能相對(duì)穩(wěn)定。4.代謝物具有色素基團(tuán)，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液常呈橘紅色。第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)四、抗結(jié)核抗生素典型藥物利福平的代謝化學(xué)41化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教1.rifampin在腸道中被迅速吸收，但食物可以干擾這種吸第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)四、抗結(jié)核抗生素典型藥物利福平的代謝化學(xué)42化學(xué)治療藥

36、醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)四、抗第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑43化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑43化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教一、磺胺類抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists 磺胺 百浪多息 可溶性百浪多息sulfanilamide prontosil prontosil soluble44化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教一、磺胺類抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 an一、磺胺類抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 anti

37、microbial sulfonamides and antibacterial syneristssulfacetamide sulfathiazole sulfadiazine sulfamethoxazole45化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教一、磺胺類抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 an二、磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfonamides and antibacterial syneristsWood-Fields學(xué)說(shuō)認(rèn)為磺胺類藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸（p-aminobenzoic acid，PABA）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮

38、抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)PABA的利用，PABA是葉酸（folic acid）的組成部分，folic acid為微生物生長(zhǎng)中必要物質(zhì)，也是構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料。PABA在二氫葉酸合成酶的催化下，與二氫蝶啶焦磷酸酯（dihydropteridine phosphate）及谷氨酸（glutamic acid）或二氫蝶啶焦磷酸酯與對(duì)氨基苯甲酰谷氨酸（p-aminobenzoylglutamic acid，PABG）合成二氫葉酸（dihydrofolic acid，F(xiàn)AH2）。再在二氫葉酸還原酶的作用下還原成四氫葉酸（tetrahydrofolic acid，F(xiàn)AH4），為細(xì)菌合成核酸提供葉酸輔

39、酶 46化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教二、磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 二、磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists47化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教二、磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 三、磺胺類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists（1）對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要的結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對(duì)位，在鄰位或間位無(wú)抑菌作

40、用。（2）芳氨基的氮原子上一般沒(méi)有取代基，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH、RN=N、NO2等基團(tuán)，否則無(wú)效。（3）磺酰胺基的氮原子上為單取代，大多為吸電子基團(tuán)取代基，可使抗菌活性有所加強(qiáng)。吸電子基團(tuán)可以是?；部梢允欠枷汶s環(huán)。N，N-雙取代化合物一般喪失活性。（4）苯環(huán)若被其他芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)上引入其他基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失。（5）磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)（pKa）與抑菌作用的強(qiáng)度有密切的關(guān)系，當(dāng)pKa值在6.57.0時(shí)，抑菌作用最強(qiáng)。48化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教三、磺胺類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 四、藥物化學(xué)的抗代謝學(xué)

41、說(shuō)第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfonamides and antibacterial syneristsWood-Fields學(xué)說(shuō)開(kāi)辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑代謝拮抗就是設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)性或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（lethal synthesis），從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。抗代謝物的設(shè)計(jì)多采用生物電子等排原理（bioisosterism）。代謝拮抗概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧及抗癌藥物等設(shè)計(jì)中。49化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教四、藥物化學(xué)的抗代謝學(xué)說(shuō)第三節(jié)

42、磺胺類藥物及抗菌增效劑 an四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists磺胺嘧啶sulfadiazine化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 4-amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide 50化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物磺胺嘧啶第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfonamides

43、and antibacterial synerists 磺胺嘧啶鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀。與硝酸銀溶液反應(yīng)則生成磺胺嘧啶銀（sulfadiazinum argenticum），具有抗菌作用和收斂作用，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染，對(duì)銅綠假單胞菌有抑制作用。類似藥物還有磺胺嘧啶鋅（sulfadiazine zinc），用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染。 磺胺嘧啶銀 磺胺嘧啶鋅sulfadiazinum argenticum sulfadiazine zinc51化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物磺胺嘧啶第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物第三節(jié)磺胺類

44、藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists磺胺甲zaozi002唑 sulfamethoxazole化學(xué)名： N-（ 5-甲基-3-異zaozi002唑基）-4-氨基苯磺酰胺 （5-methyl-3-isoxazolyl）-sulfanilamide52化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists甲氧芐啶trim

45、ethoprim化學(xué)名： 5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基-2，4-嘧啶二胺 5-（3，4，5-trimethoxyphenyl）methyl-2，4-pyrimidinediamine 53化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑 四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物甲氧芐啶的合成第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists54化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物甲氧芐啶的合成第三節(jié)磺胺類藥物第四節(jié)抗真菌藥物 antifugals drugs55化學(xué)治

46、療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第四節(jié)抗真菌藥物 antifugals drugs55化學(xué)第四節(jié)抗真菌藥物 antifugals drugs抗真菌抗生素1唑類抗真菌藥物 2其他抗真菌藥物 3 真菌在自然界大量存在，大多數(shù)存在于土壤或動(dòng)、植物尸體中，在有機(jī)物礦化過(guò)程中起到重要的作用。 真菌感染是一種常見(jiàn)病，分為淺表真菌感染和深部真菌感染。發(fā)生在皮膚、黏膜、皮下組織被稱之為淺表層感染，侵害人體的黏膜深處、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼等為深部感染。56化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第四節(jié)抗真菌藥物 antifugals drugs抗真菌抗一、抗真菌抗生素第四節(jié)抗真菌藥物 antifugals drugs 抗真菌抗生素 1234

47、5非多烯類抗真菌抗生素 多烯類抗真菌抗生素 灰黃霉素（griseofulvin）西卡寧（siccanin） 制霉菌素（nystatin）兩性霉素B（amphotericin B）曲古霉素（trichomycin） 57化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教一、抗真菌抗生素第四節(jié)抗真菌藥物 antifugals d二、多烯類抗真菌抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)第四節(jié)抗真菌藥物 antifugals drugs1. 分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個(gè)共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)，且連有一個(gè)氨基糖。2.多烯類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含碳數(shù)目為1214及3537的大環(huán)內(nèi)酯類，有獨(dú)特的親水和親脂區(qū)域。親水區(qū)包含幾個(gè)醇，一個(gè)羧酸，通

48、常還有一個(gè)糖。親脂區(qū)包括由47個(gè)共軛雙鍵構(gòu)成的部分藥效團(tuán)。共軛雙鍵的數(shù)目與其在體外的抗真菌活力直接相關(guān)，而與它對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的毒性成反相關(guān)。3.多烯類抗生素在水和一般有機(jī)溶劑中的溶解度較小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶等極性溶劑中溶解度較大。因結(jié)構(gòu)中含有共軛多烯基團(tuán)，此類藥物性質(zhì)不穩(wěn)定，可被光、熱、氧等迅速破壞。4.臨床使用的靜脈注射用amphotericin，一直為去氧膽酸和磷酸緩沖液組成的膠體制劑，因此，該藥有許多副作用，最嚴(yán)重的為低血鉀和末梢管狀酸中毒，使用脂質(zhì)復(fù)合制劑后，其腎毒性已經(jīng)降低許多，具有很好的耐受性 58化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教二、多烯類抗真菌抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)第四

49、節(jié)抗真菌藥物 a三、多烯類抗真菌抗生素的作用機(jī)制第四節(jié)抗真菌藥物 antifugals drugs抗生素與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。除支原體外，細(xì)胞上缺少甾醇的細(xì)菌不能被多烯類抗生素所作用。游離甾醇和細(xì)胞膜上甾醇競(jìng)爭(zhēng)多烯類抗生素，而使多烯類抗生素作用減少。哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上的甾醇主要為膽甾烷醇，多烯類抗生素可以使其對(duì)含有麥角甾醇囊的親和力大于對(duì)含有膽固醇囊親和力的10倍。 59化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教三、多烯類抗真菌抗生素的作用機(jī)制第四節(jié)抗真菌藥物 anti四、多烯類抗真菌抗生素的典型藥物第四節(jié)抗真菌藥物 anti

50、fugals drugs制霉菌素nystatin兩性霉素B amphotericin B 60化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教四、多烯類抗真菌抗生素的典型藥物第四節(jié)抗真菌藥物 anti五、唑類抗真菌藥物第四節(jié)抗真菌藥物 antifugals drugs唑類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征分子中有含有兩個(gè)或三個(gè)氮原子的一個(gè)五元芳香環(huán)。并通過(guò)N1連接到一個(gè)側(cè)鏈上，在側(cè)鏈至少含一個(gè)芳香環(huán)。依據(jù)分子中含有兩個(gè)或三個(gè)氮原子1咪唑類抗真菌藥物 克霉唑 益康唑 咪康唑 噻康唑clotrimazole econazole miconazole sertaconazole61化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教五、唑類抗真菌藥物第四節(jié)抗真菌藥物 a

51、ntifugals 五、唑類抗真菌藥物第四節(jié)抗真菌藥物 antifugals drugs咪唑類抗真菌藥物 優(yōu)點(diǎn)：克霉唑（clotrimazole）、益康唑（econazole）和咪康唑（miconazole）體外有較高的活性，有廣譜的抗真菌病原體作用，對(duì)白色念珠菌、曲菌、新生隱球菌、芽生菌、擬酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌作用。缺點(diǎn)：雖然局部使用效果較好。但在體內(nèi)很快代謝失活，口服或靜脈注射給藥時(shí)，因口服生物利用度較低及較差的持續(xù)性血漿濃度，加之靜脈給藥時(shí)產(chǎn)生較高的毒副作用，另外該類藥物親脂性比較強(qiáng)，和血漿蛋白有較高的鍵合能力，從而造成血液中游離的活性藥物濃度比較低，

52、使上述藥物難以治療深度真菌感染。措施：以提高代謝穩(wěn)定性、降低親脂性為目標(biāo)對(duì)該類藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。對(duì)噻康唑（sertaconazole）進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，在其結(jié)構(gòu)中引入了含有極性基團(tuán)的烷基、苯基和雜環(huán)替代氯代噻吩結(jié)構(gòu)，以降低化合物的親脂性，得到第一個(gè)可口服的咪唑類抗真菌藥物酮康唑（ketoconazole）。62化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教五、唑類抗真菌藥物第四節(jié)抗真菌藥物 antifugals 五、唑類抗真菌藥物第四節(jié)抗真菌藥物 antifugals drugs咪唑類抗真菌藥物 酮康唑 ketoconazole 伊曲康唑 itraconazole ketoconazole對(duì)代謝比較穩(wěn)定，口服生物利用度較

53、好，親脂性也比較低，而產(chǎn)生較高的血濃度。但是大部分ketoconazole也還是被代謝，約有1%的未變化的藥物從尿中排出，與血漿蛋白的鍵合能力比較高，僅有75%），能穿過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），未發(fā)現(xiàn)有藥物藥物的相互作用。本品的主要副作用有頭痛、惡心、嘔吐和皮疹。 105化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第五節(jié)抗病毒藥物 antiviral agents第五節(jié)抗病毒藥物 antiviral agents 三、抗艾滋病藥物（anti-AIDS agents） 齊多夫定zidovudine化學(xué)名：3-疊氮-3-脫氧胸腺嘧啶 3-azido-3-deoxythymidine 106化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第五節(jié)抗

54、病毒藥物 antiviral agentszidovudine在細(xì)胞內(nèi)需要轉(zhuǎn)化為活性三磷酸齊多夫定（AZTTP）才能發(fā)揮作用。三磷酸齊多夫定是HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶底物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。由于其結(jié)構(gòu)3-位為疊氮基，當(dāng)它們結(jié)合到病毒DNA鏈的3末端時(shí)，不能再進(jìn)行5-3磷酸二酯鍵的結(jié)合，終止了病毒DNA鏈的延長(zhǎng)。三磷酸齊多夫定對(duì)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比細(xì)胞DNA聚合酶強(qiáng)100倍，故其抗病毒作用有高度選擇性。 第五節(jié)抗病毒藥物 antiviral agents 口服吸收迅速，有首過(guò)效應(yīng)，生物利用度為52% 75%，蛋白結(jié)合率為34% 38%?？诜1/2為1h，靜滴t1/2為1.1h。在肝臟內(nèi)代謝，轉(zhuǎn)化

55、為非活性物質(zhì)5-疊氮胸苷葡萄糖醛酸（GAZT）。78%經(jīng)尿液排出（其中14%以原藥形式）。 齊多夫定的性質(zhì) 107化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教zidovudine在細(xì)胞內(nèi)需要轉(zhuǎn)化為活性三磷酸齊多夫定（A第五節(jié)抗病毒藥物 antiviral agents 齊多夫定的合成 在肝臟中與葡萄糖醛酸結(jié)合解毒，肝功不良者易引起毒性反應(yīng)。對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、苯二氮類、丙磺舒、保泰松、嗎啡等能抑制本品與葡萄糖醛酸的結(jié)合。trimethoprim、西咪替丁能減少AZT的消除，美沙酮會(huì)增加其血清濃度，aciclovir增加其神經(jīng)系統(tǒng)毒性。108化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第五節(jié)抗病毒藥物 antiviral agents

56、（2）非核苷類：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 第五節(jié)抗病毒藥物 antiviral agents 與zidovudine等核苷類RT抑制劑不同。它們不需要磷酸化活化，直接與病毒RT催化活性部位的P66疏水區(qū)結(jié)合，使酶蛋白構(gòu)象改變而失活，從而抑制HIV-1的復(fù)制。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑不抑制細(xì)胞DNA聚合酶，因而毒性小。但同時(shí)容易產(chǎn)生耐藥性，故臨床上非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑通常不單獨(dú)使用，而是和核苷類藥物一起使用，可產(chǎn)生增效作用。 依法韋侖 efavirenz是野生型和耐藥變異型HIV-1的有效抑制劑，和茚地那韋合用可顯著增加CD4+細(xì)胞的數(shù)量和減少HIV-RNA的量。在臨床上依法韋侖每天只需服用一次，

57、可作為茚地那韋的替代藥物，與zidovudine和lamivudine合用進(jìn)行AIDS病雞尾酒療法，可降低雞尾酒療法的副作用，減少患者服藥的數(shù)量。且價(jià)格便宜，對(duì)成年和兒童患者都可以使用。 109化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教（2）非核苷類：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 第五節(jié)抗病毒藥物 第五節(jié)抗病毒藥物 antiviral agents （2）非核苷類：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 依法韋侖 奈韋拉平 地拉韋啶efavirenz nevirapine delavirdine 地拉韋啶（delavirdine）為抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷類似物，直接與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，抑制RNA和DNA依賴性的DNA多聚酶的活性，

58、不會(huì)與引物或脫氧核苷三磷酸酯等模板競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合。HIV-2逆轉(zhuǎn)錄酶和人體本身細(xì)胞的DNA多聚酶、不被本品所抑制。 110化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第五節(jié)抗病毒藥物 antiviral agents第五節(jié)抗病毒藥物 antiviral agents （2）非核苷類：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 奈韋拉平 nevirapine是專一性的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。與核苷類抑制劑不同，本品進(jìn)入細(xì)胞后，不需通過(guò)磷酸化來(lái)激活。nevirapine可與逆轉(zhuǎn)錄酶的非底物結(jié)合部位結(jié)合，從而抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。nevirapine僅可抑制HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶活性，對(duì)其他的逆轉(zhuǎn)錄酶無(wú)作用。 nevirapine和核苷類抑制劑合用

59、時(shí)有相加作用，對(duì)AZT抗藥的HIV病毒株也有效。但是nevirapine在使用中最大的問(wèn)題是快速誘導(dǎo)抗藥性。體外試驗(yàn)表明，nevirapine一旦和病毒接觸后，很快就誘導(dǎo)抗藥性，抗藥病毒株對(duì)nevirapine的敏感性降低了400倍。臨床試驗(yàn)也證實(shí)nevirapine在用藥12周內(nèi)即失去抗病毒作用。本品只能與核苷類抑制劑聯(lián)合使用治療成年晚期HIV感染患者。111化學(xué)治療藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第五節(jié)抗病毒藥物 antiviral agents2HIV蛋白酶抑制劑（HIV protease inhibitors） 第五節(jié)抗病毒藥物 antiviral agents HIV蛋白酶是HIV基因產(chǎn)生的一種極其特

60、異的酶，屬天冬氨酸蛋白酶類。其作用是將gag基因和gag-pol基因表達(dá)產(chǎn)生的多聚蛋白裂解，變成各種有活性的病毒結(jié)構(gòu)和酶。此過(guò)程在HIV病毒的成熟和復(fù)制過(guò)程中起到非常關(guān)鍵的作用。研究結(jié)果表明抑制該酶的活性會(huì)產(chǎn)生無(wú)感染能力的未成熟的子代病毒，從而阻止病毒進(jìn)一步感染的進(jìn)行。 HIV蛋白酶為含有99個(gè)氨基酸殘基的同質(zhì)二聚體，其中Asp25和Asp25的羧基參與底物蛋白肽鍵的裂解過(guò)程。在催化過(guò)程中，作為底物的多聚蛋白與蛋白酶的Gly27和Gly27的羰基形成一對(duì)氫鍵，Ile50和Ile50與水分子的氧原子形成氫鍵，水分子的兩個(gè)氫原子與底物的羰基形成另一對(duì)氫鍵。當(dāng)酶的底物肽鍵被水解時(shí)，被剪切的酰胺的羰基