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文檔簡介
1、腸促胰素與型糖尿病腸促胰素與型糖尿病糖尿病為進展性疾病,特征表現(xiàn)為:細胞功能下降血糖控制惡化微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥風險增加在控制血糖的治療中,醫(yī)生、患者將面臨著:低血糖風險增加體重增加復雜的治療方案自我監(jiān)測的需求增加 2型糖尿病治療面臨的挑戰(zhàn)腸促胰素與型糖尿病2糖尿病為進展性疾病,特征表現(xiàn)為:2型糖尿病治療面臨的挑戰(zhàn)腸促6.2% upper limit of normal rangeMedian HbA1c (%)Conventional*GlibenclamideMetforminInsulinUKPDS6789Years from randomisation24681007.58.56.
2、5Recommended treatment target 15 mmol/L; ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743腸促胰素與型糖尿病36.2% upper limit of normal r體重增加Glibenclamide (n=277)Years from randomisationInsulin (n=409)Metformin (n=342) Convent
3、ional treatment (n=411); diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG 15 mmol/LUKPDS: up to 8 kg in 12 yearsADOPT: up to 4.8 kg in 5 yearsWeight (kg) Rosiglitazone, 0.7 (0.6 to 0.8) Metformin, -0.3 (-0.4 to -0.2)* Glibenclamide, -0.2 (-0.3 to 0.0)*Change in weight (kg)01503691
4、2876432Years0123459692880100UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465. n=at baseline; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743腸促胰素與型糖尿病4體重增加Glibenclamide (n=277)Years低血糖p0.05 glibenclamide vs. rosiglitazonePatients with hypoglycaemia* (%)1039051015202530354045RosiglitazoneMetforminGlibenclamide12Hypoglyca
5、emia, events/patient/year*051020GlargineNPH*All symptomatic hypoglycaemic events15* Patients self-reporting (unconfirmed) hypoglycaemiaRiddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355:242743腸促胰素與型糖尿病5低血糖p0.05 glibenclamide vs. r2型糖尿病的自然進展病史導致的結(jié)果是:逐步升級的治療方法2型糖尿病的進展過程:HbA1c,
6、 FPG 和 PPG 惡化治療加強伴隨著體重增加及低血糖Beta細胞功能下降Incretin的治療會改變這些狀況嗎?腸促胰素與型糖尿病62型糖尿病的自然進展病史導致的結(jié)果是:2型糖尿病的進展過程:何謂腸促胰素?1979年腸促胰素被定義為是一類腸源性激素,包括胃腸道L細胞生成的胰高血糖素肽1(GLP-1)、K細胞生成的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、血管活性肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)等。腸促胰素效應 1986年Nauck等的研究顯示口服葡萄糖對胰島素的促泌作用明顯高于靜脈注射葡萄糖。促泌作用具有明顯的葡萄糖依賴性。GLP-1促泌作用明顯強于GIP。GLP-1還能發(fā)揮延遲胃排空、增加飽
7、食感、從而減輕體重,對胰高血糖素也有葡萄糖依賴性抑制作用,GIP則無以上明顯作用。腸促胰素與型糖尿病7何謂腸促胰素?1979年腸促胰素被定義為是一類腸源性激素,包L-細胞(回腸)Proglucagon GLP-1 7-37GLP-1 7-36NH2K細胞(空腸)ProGIPGIP 1-42GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic PeptideAdapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.GLP-1 和GIP 是進餐后在腸道反應性合
8、成和分泌的 腸促胰素與型糖尿病8L-細胞Proglucagon GLP-1 7-37GL人體的GLP-1具有多效性干預大腦 胰島素分泌 (葡萄糖依賴)胰高血糖素分泌胰島素合成細胞增殖細胞死亡胰腺 肝臟 肝糖輸出 神經(jīng)保護 食欲胃腸道減少動力 延遲排空心血管 心臟保護 SBP 心功能 降脂 血管內(nèi)皮功能 減輕體重肌肉脂肪組織葡萄糖攝取和儲存腸促胰素與型糖尿病9人體的GLP-1具有多效性干預大腦 胰島素分泌胰高血糖素分泌Slide No 10患者使用后抗體增加的比例 Liraglutide1 020406080100Exenatide + metformin243%8.6%Liraglutide:
9、與人類GLP-1高度同源(95%)與人類GLP-1的氨基酸有97% 同源與人類GLP-1的氨基酸有53%同源 liraglutide 抗體對療效沒有影響Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092 人類 GLP-1LiraglutideExenatide腸促胰素與型糖尿病10Slide No 10患者使用后抗體
10、增加的比例 Liragl與受體結(jié)合后激活腺苷酸環(huán)化酶形成cAMP對細胞KATP通道的作用(關閉通道,提高細胞膜勢,增加對葡萄糖的敏感性)釋放細胞內(nèi)儲存的Ca 2+增加可釋放的胰島素分泌囊泡數(shù)量Holst JJ ,et al.physiological reviews 87:1409-1439,2007Doyle ME,Egan JM. Pharmacol ther 2007增加細胞內(nèi)的鈣濃度可能加強胰島素基因轉(zhuǎn)錄GLP-1增加胰島素mRNA水平通過調(diào)節(jié)胰島素轉(zhuǎn)錄通過穩(wěn)定胰島素mRNA增加PDX-1 mRNA及蛋白水平快速作用慢速作用GLP-1對B細胞的作用腸促胰素與型糖尿病11與受體結(jié)合后激活
11、腺苷酸環(huán)化酶形成cAMPHolst JJ ,Type 2 Diabetes20151050*P0.05 NGT vs type 2 diabetes.Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.Postprandial GLP-1 Levels Are Decreased in IGT and Type 2 Diabetes060120180240Time (minutes)GLP-1 (pmol/L)Impaired Glucose Tolerance (IGT)Normal Glucose Toler
12、ance (NGT)*Meal腸促胰素與型糖尿病12Type 2 Diabetes20151050*P0.05正常人和2型糖尿病患者靜脈注射和口服葡萄糖后細胞的反應 正常人2型糖尿病p 0.05p0.05p:NSp:NSnmol/lxmin/mmol/lTronier B et al. Diab Res Clin Pract 1985; (Suppl 1):568 2型糖尿病患者缺乏“腸促胰島素作用” 胰島素腸促胰素與型糖尿病13正常人和2型糖尿病患者靜脈注射和口服葡萄糖后細胞的反應 正GLP-1 (Liraglutide)在體外刺激細胞增生 -GLP-1 +GLP-1GLP-1 (ng/ml
13、) 0 1 3 10 30 100 300BrdU positive cells (%)腸促胰素與型糖尿病14GLP-1 (Liraglutide)在體外刺激細胞增生 治療后胰島素染色增強 體內(nèi)試驗中GLP-1刺激細胞生長 GLP-1使用2周可以完全預防8周大的ZDF大鼠發(fā)生糖尿病 細胞的增生和體積趨于正常 GLP-1 + - + - 腸促胰素與型糖尿病15治療后胰島素染色增強 體內(nèi)試驗中GLP-1刺激細胞生長 G人類細胞對GH和GLP-1 (Liraglutide)的增生反應 胰島素 (綠色) BrdU (紅色) 胰島素和 BrdU腸促胰素與型糖尿病16人類細胞對GH和GLP-1 (Lira
14、glutide)胰島GLP-1抑制細胞因子介導的細胞凋亡 DNA contentCell numberApoptotic cell interval對照: 2.7% 凋亡細胞細胞因子介導的凋亡: 19.8%GLP-1 預防凋亡: 3.9%腸促胰素與型糖尿病17GLP-1抑制細胞因子介導的細胞凋亡 DNA conteGLP-1對胰島細胞的保護作用增強胰島素生物合成,刺激胰島素基因轉(zhuǎn)錄,增加GLUT-2和葡糖激酶mRNA的表達,促進細胞增殖,抑制細胞凋亡,誘導胰島新生,從而增加細胞數(shù)量。對抗LDL-c對細胞增殖的抑制作用。抑制IL-1誘導的細胞凋亡,促進細胞增殖。腸促胰素與型糖尿病18GLP-1對
15、胰島細胞的保護作用增強胰島素生物合成,刺激胰島在孤立的人胰島GLP-1治療抑制細胞凋亡VehicleGLP-1Farilla et al. Endocrinology 2003; 144:5149-58 Day 1Day 3Day 5腸促胰素與型糖尿病19在孤立的人胰島GLP-1治療抑制細胞凋亡VehicleGLFehse F et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(11):5991-5997Healthy subjects, PlaceboType 2 diabetes, PlaceboType 2 diabetes, ExenatideExenatid
16、e vs HealthyExenatide vs PlaceboP=0.0002P=0.0002P=0.0029Time (min)Insulin secretion (pmol/kg/min)Mean (SE); N = 25.快速輸入GLP-1可恢復一相胰島素分泌(T2DM)腸促胰素與型糖尿病20Fehse F et al. J Clin EndocrinInsulin (pmol/L)Hyperglycaemic clamp (20 mmol/L) plus arginineArginineVisbll et al. Diabetic Medicine 2008;25;152-6.胰島素
17、分泌能力增加到正常人的50%腸促胰素與型糖尿病21Insulin (pmol/L)HyperglycaemicVilsbll T et al. Diabetes Care 2007;30(6):1608-1610改善HOMA betap0.0001p0.0001(n=40)Change in HOMA beta-cell function (%) versus baseline-4004080120160(n=42)(n=41)改善胰島素原/胰島素Median change in pro-insulin: insulin ratio versus baselinep0.01p0.02(n=11
18、)-0.3-0.2-0.100.1(n=21)(n=21)1.25 mg liraglutide1.90 mg liraglutidePlaceboliraglutide改善細胞功能(單藥治療)腸促胰素與型糖尿病22Vilsbll T et al. Diabetes CarGLP-1治療提高胰島素敏感性Zander et al. Lancet 2002; 359:824-830mg Glucose per kg lean body weightper pmol/l InsulinWeek 0Week 6在肥胖的T2DM20例患者中進行高胰島素正糖嵌夾試驗腸促胰素與型糖尿病23GLP-1治療提高
19、胰島素敏感性Zander et al. L腸促胰素與型糖尿病培訓課件GLP-1對細胞作用小結(jié)T2DM表現(xiàn)為胰島素1相分泌消失細胞胰島素量減少細胞凋亡增加在體外試驗,動物模型及人類的研究中,均發(fā)現(xiàn)GLP-1對細胞具有多重陽性的有益作用GLP-1受體激動劑在臨床單藥使用及聯(lián)合治療中改善HOMA 細胞功能減少胰島素原/胰島素改善1相及最大胰島素分泌恢復細胞的敏感性腸促胰素與型糖尿病25GLP-1對細胞作用小結(jié)T2DM表現(xiàn)為腸促胰素與型糖尿病2Slide No 26Liraglutide迅速高效持久地降低HbA1c (單純飲食控制者,單藥治療)Mean2SEGarber et al. Diabetes
20、 2008;57(Suppl. 1):LB3 (LEAD 3)腸促胰素與型糖尿病26Slide No 26Liraglutide迅速高效持久地降加用liraglutide 后血糖達到ADA標準的患者比例高(n=4000)Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg% reaching ADA targetSU combinationLEAD 1 Metformin combinationLEAD 2 Met + TZD combinationLEAD 4 Met + SU combination LEAD 5 MonotherapyLEAD 3*p0.0001 *p
21、0.001 vs. comparator; Patients reaching HbA1c ADA targets for overall population (LEAD 4,5) add-on to diet and exercise failure or up to half of maximum dose of 1 OAD (LEAD 3); or add-on to monotherapy (LEAD 2,1). GlimepirideRosiglitazoneGlargineSlide No 27Data originally presented as Marre et al. D
22、iabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A150 (LEAD 2); Garber et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):LB3 (LEAD 3); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5); 26-week studies (LEAD 3=52 weeks).70605040302010-0 54%52%58%57%66%53%62%58%31%56%56%36%4
23、4%28%*Placebo腸促胰素與型糖尿病27加用liraglutide 后血糖達到ADA標準的患者比例降糖效果與基礎胰島素相當012糖化血紅蛋白降幅1.1% 1.3%LEAD-5研究比較了MET+GLIM基礎上加用利拉魯肽與加用甘精胰島素的療效 GlargineLiralutide腸促胰素與型糖尿病28降糖效果與基礎胰島素相當012糖化血紅蛋白降幅1.1% GLP-1降低血糖的作用及地位ADA/EASD共識(2008年)將列入糖尿病治療路線圖中,作為二甲雙胍治療不達標患者的后續(xù)治療之一,尤其是對于須盡量避免低血糖發(fā)生的糖尿病患者(有心血管病史或有高心血管疾病風險)。肥胖或因既往降糖治療體重
24、增加過多而影響后續(xù)治療的患者。ICU中重癥或手術(shù)、創(chuàng)傷造成血糖波動非常大,不易平穩(wěn)控制的患者。腸促胰素與型糖尿病29GLP-1降低血糖的作用及地位ADA/EASD共識(2008葡萄糖濃度依賴性降糖的支點GLP-1的胰島素促泌作用胰高血糖素的升糖作用5mmol/L腸促胰素與型糖尿病30葡萄糖濃度依賴性降糖的支點GLP-1的胰島素促泌作用胰高血糖GLP-1 可良好控制血糖、減輕體重體重變化 (kg)p=0.013 absolute valuesp=0.16 change in weight3.02.52.01.51.00.50.0GLP-1 Saline 8h血糖 (GLP-1 組)體重持續(xù)皮下輸
25、注GLP-1或鹽水6周血糖 (mmol/L) 0510152025012345678注射后(小時) 0周 1周 GLP-1 6周 GLP-1900180270血糖 (mg/dL)360450 Zander et al. Lancet 2002;359:82430T2DM (n = 20)觀察6周腸促胰素與型糖尿病31GLP-1 可良好控制血糖、減輕體重體重變化 (kg)p=0體脂變化DEXA scan -4-3-2-10123Change in body fat, kg (%) 86% of weight loss was fat tissue (liraglutide 1.8 mg)Lira
26、glutide 1.2 mg + metGlimepiride + met-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)Liraglutide 1.8 mg + met腹部 vs. 皮下脂肪CT scan-25-20-1550510-10腹部皮下Change in percentage fat (%)-17.1 -16.4 -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 Slide No 32Data are meanSEM; *p0.05 vs. glim+met; n=160.LEAD 2 substudy, originally presented as Jendle et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A32.體重的降低得益于腹部及皮下脂肪的減少 (所有試驗組均加用二甲雙胍)腸促胰素與型糖尿病32體脂變化-4-3-2-10123Change in body減輕體重LEAD研究顯示: BMI越大,體重減輕作用越明顯。對BMI35kg/者體重
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