藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂培訓(xùn)教材

第十五章藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂第一節(jié)概概述述制訂藥品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的目目的和意意義藥品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)的的分類藥品質(zhì)量量標(biāo)制訂訂的基礎(chǔ)礎(chǔ)藥品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)制制訂與起起草說明明的原則則藥品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)制制訂工作作的長期期性一、制訂訂藥品質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的目的的和意義義藥品質(zhì)量量的優(yōu)劣劣直接影影響到藥藥品的安安全性和和有效性性，關(guān)系系到用藥藥者的健健康與生生命安危危。為了了加強(qiáng)對(duì)對(duì)藥品質(zhì)質(zhì)量的控控制及行行政管理理，必須須有個(gè)統(tǒng)統(tǒng)一的藥藥品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)。。制定并貫貫徹統(tǒng)一一的質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)，，將對(duì)我我國的醫(yī)醫(yī)藥科學(xué)學(xué)技術(shù)生生產(chǎn)管理理、經(jīng)濟(jì)濟(jì)效益和和社會(huì)效效益產(chǎn)生生良好的的影響與與促進(jìn)作作用二、藥品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的分分類1、國家藥藥品標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)2、臨床研研究用藥藥品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)3、暫行或或試行藥藥品標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)4、企業(yè)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)三、藥品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)制定定的基礎(chǔ)礎(chǔ)根據(jù)藥品品管理法法的規(guī)定定，未經(jīng)經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的新新藥不得得投入生生產(chǎn)，批批準(zhǔn)新藥藥的同時(shí)時(shí)即頒布布其質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)。。通常，，研究及及制訂新新藥質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)的的基礎(chǔ)工工作可以以從以下下幾個(gè)方方面著手手：·文獻(xiàn)資料料的查閱閱及整理理·有關(guān)研究究資料的的了解四藥藥品質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)修訂與與起草說說明的原原則（一）藥藥品質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)修定的的原則1.安全有效效藥品質(zhì)量量的優(yōu)劣劣，主要要表現(xiàn)為為安全（（即毒副副反應(yīng)小?。⒂杏行В醇疮熜Э峡隙ǎ?。。藥物的的毒副反反應(yīng)，一一方面是是由藥物物本身造造成的；；另一方方面可能能是有引引人的雜雜質(zhì)所造造成的。。因此，，對(duì)那些些毒性較較大的雜雜質(zhì)應(yīng)嚴(yán)嚴(yán)格控制制。2.先進(jìn)性在制定藥藥品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)的的過程中中，所采采用的方方法與技技術(shù)，在在我國國國情允許許的情況況下，應(yīng)應(yīng)盡可能能采用較較先進(jìn)的的方法與與技術(shù)。。如果研研制的藥藥物國外外已有標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，那那么國內(nèi)內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)應(yīng)盡可可能達(dá)到到或超過過國外的的標(biāo)準(zhǔn)。。3.針對(duì)性要從生產(chǎn)產(chǎn)工藝、、流通、、使用各各個(gè)環(huán)節(jié)節(jié)了解影影響藥品品質(zhì)量的的因素，，有針對(duì)對(duì)性地規(guī)規(guī)定檢測測項(xiàng)目。。要充分分考慮使使用的要要求，針針對(duì)不同同劑型規(guī)規(guī)定檢測測項(xiàng)目及及確定合合理的限限度。4.規(guī)范性制定藥品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，尤尤其是新新藥的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)時(shí)，要要按照SFDA制定的基基本原則則、基本本要求和和一般的的研究規(guī)規(guī)則進(jìn)行行。

綜上所述述，對(duì)藥藥品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)的的制定或或修訂，，必須堅(jiān)堅(jiān)持質(zhì)量量第一，，充分體體現(xiàn)”安安全有效效、技術(shù)術(shù)先進(jìn)、、經(jīng)濟(jì)合合理、不不斷完善善”的原原則，使使標(biāo)準(zhǔn)能能起到提提高藥品品質(zhì)量、、保證擇擇優(yōu)發(fā)展展和促進(jìn)進(jìn)對(duì)外貿(mào)貿(mào)易的作作用。

（二）起起草說明明的原則則1.原料藥質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的起草草說明應(yīng)應(yīng)包括下下列內(nèi)容容（1）概況：：說明本本品的臨臨床用途途;我國投產(chǎn)產(chǎn)歷史，，有關(guān)工工藝改革革及重大大科研成成績；國外要點(diǎn)點(diǎn)收載情情況；目前國內(nèi)內(nèi)生產(chǎn)情情況和質(zhì)質(zhì)量水平平。（2）生產(chǎn)工工藝：用用化學(xué)反反應(yīng)式表表明合成成的路線線或用簡簡明的工工藝流程程表示；；要說明明成品的的精致方方法及可可能引入入成品中中的雜質(zhì)質(zhì)。（3）標(biāo)準(zhǔn)制制定的意意見和或或理由：：按標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)內(nèi)容依依次說明明（包括括產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量的具具體數(shù)據(jù)據(jù)或生產(chǎn)產(chǎn)廠檢驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果的的統(tǒng)計(jì)））。對(duì)檢檢查、鑒鑒別和含含量測定定方法，，除已載載入藥典典附錄以以外，要要根據(jù)現(xiàn)現(xiàn)有資料料（引用用文獻(xiàn)））說明其其原理，，特別是是操作中中的注意意事項(xiàng)應(yīng)應(yīng)加以說說明。（4）與國外外藥典及及原標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)對(duì)比，并并對(duì)本標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的水水平進(jìn)行行評(píng)價(jià)。。（5）列出起起草單位位和復(fù)核核單位對(duì)對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的意見見（包括括本標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中尚存存在的問問題，以以及今后后的改進(jìn)進(jìn)意見））。（6）列出主主要的參參考文獻(xiàn)獻(xiàn)。2.新增制劑劑標(biāo)準(zhǔn)的的起草說說明還應(yīng)應(yīng)包括（1）處方：：列出出附加劑劑的品名名和用量量，如國國內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)有多種種處方時(shí)時(shí)，應(yīng)盡盡可能分分別列出出（注明明生產(chǎn)廠廠），并并進(jìn)行比比較。（2）制法：：列出簡簡要的制制備方法法。（3）標(biāo)準(zhǔn)制制定的意意見和理理由:除了與新新增原料料藥要求求相同外外，還應(yīng)應(yīng)有對(duì)制制劑的穩(wěn)穩(wěn)定性性考察察材料并并提出有有效期建建議的說說明。上版藥典典已收載載品種的的修訂說說明對(duì)修訂部部分，根根據(jù)下列列情況分分別說明明：（1）對(duì)附錄錄方法有有實(shí)質(zhì)性性修改的的項(xiàng)目（（如崩解解時(shí)限檢檢查法、、栓劑、、氣霧劑劑等），，應(yīng)應(yīng)說說明照新新附錄對(duì)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)進(jìn)行考核核的結(jié)果果，并列列出具體體數(shù)據(jù)；；（2）對(duì)原標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的檢檢驗(yàn)方法法進(jìn)行過過修改的的項(xiàng)目，，或新增增的檢驗(yàn)驗(yàn)項(xiàng)目，，要說明明增修訂訂的理由由、方法法的來源源，并寫寫出產(chǎn)品品的檢驗(yàn)驗(yàn)數(shù)據(jù)，，含量測測定方法法的修改改要附有有專題研研究材料料；對(duì)原原標(biāo)準(zhǔn)限限度的修修改，要要說明理理由并列列表說明明當(dāng)時(shí)產(chǎn)產(chǎn)品的檢檢驗(yàn)數(shù)據(jù)據(jù)，以及及與國外外藥典相相應(yīng)項(xiàng)目目的比較較。對(duì)于于不修訂訂部分，，要寫出出綜合材材料說明明不修訂訂的理由由。4.其他起起草說說明中應(yīng)應(yīng)闡明曾曾經(jīng)做過過的有關(guān)關(guān)實(shí)驗(yàn)，，包括不成成熟的、、尚未完完善的或或失敗的的，暫未未或不能能收載于于正文的的檢定方方法的理理由，并并提供相相關(guān)的實(shí)實(shí)驗(yàn)資料料，以便便有關(guān)部部門審查查其實(shí)驗(yàn)驗(yàn)設(shè)計(jì)是是否合理理，已確確定為主主觀或客客觀原因因，從而而判定是是否需要要做進(jìn)一一步的實(shí)實(shí)驗(yàn)。起草說明明的書寫寫格式應(yīng)應(yīng)按質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)項(xiàng)目依次次予以說說明，與與其研究究報(bào)告不不同，不不能以綜綜述性討討論代替替。五、藥品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)制定定工作的的長期性性一個(gè)藥品品的質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)，，隨著科科學(xué)技術(shù)術(shù)和生產(chǎn)產(chǎn)水平的的不斷發(fā)發(fā)展與提提高，也也將相應(yīng)應(yīng)地提高高。如果果原有的的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不足足以控制制藥品質(zhì)質(zhì)量時(shí)，，可以修修訂某項(xiàng)項(xiàng)指標(biāo)、、補(bǔ)充新新的內(nèi)容容、增刪刪某些項(xiàng)項(xiàng)目，甚甚至可以以改進(jìn)一一些檢驗(yàn)驗(yàn)技術(shù)。。一個(gè)藥品品的質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)僅僅在某一一歷史階階段有效效，而不不是固定定不變。。總之，，藥品質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的制定定是一項(xiàng)項(xiàng)長期的的不斷完完善的研研究工作作，它在在新藥的的研制和和對(duì)老藥藥的再評(píng)評(píng)價(jià)中均均具有相相當(dāng)重要要的意義義。第二節(jié)藥藥品質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的主要要內(nèi)容一、名名稱我國藥典典委員會(huì)會(huì)和《新藥審批批辦法》對(duì)新藥命命名原則則規(guī)定：：

藥品的名名稱應(yīng)明明確、簡簡短、科科學(xué)，不不用代號(hào)號(hào)、政治治性名詞詞、容易易混同或或夸大療療效的名名稱。避免采用用可能給給患者以以暗示的的有關(guān)藥藥理學(xué)、、治療學(xué)學(xué)或病理理學(xué)的藥藥品名稱稱。如：：風(fēng)濕靈靈、抗癌癌靈如：：風(fēng)濕靈靈、抗癌癌靈外文名（（拉丁名名或英文文名）應(yīng)應(yīng)盡量采采用世界界衛(wèi)生組組織編訂訂的國際際非專利利名稱（（INN）以便國國際交流流。中文名應(yīng)應(yīng)盡量與與外文名名相對(duì)應(yīng)應(yīng)，即音音對(duì)應(yīng)、、意對(duì)應(yīng)應(yīng)或音意意對(duì)應(yīng)，，一般以以音對(duì)應(yīng)應(yīng)為主。?；瘜W(xué)名應(yīng)應(yīng)根據(jù)科科學(xué)出版版社1984年出版的的中國化化學(xué)會(huì)編編的《化學(xué)命名名原則》，并參考考國際理理論和應(yīng)應(yīng)用化學(xué)學(xué)聯(lián)合會(huì)會(huì)（簡稱稱IUPAC）。無機(jī)化學(xué)學(xué)藥品，，如化學(xué)學(xué)名常用用且較簡簡單，應(yīng)應(yīng)采用化化學(xué)名；；如化學(xué)學(xué)名不常常用，可可采用通通俗名。。如碳碳酸氫鈉鈉，不用用“重””字。有機(jī)化學(xué)學(xué)藥品，，其化學(xué)學(xué)名叫簡簡單者，，可采用用化學(xué)名名，如：：苯甲酸酸，以習(xí)習(xí)用的通通俗名，，如符合合要用情情況可盡盡量采用用，如：：甘油等等；化學(xué)學(xué)名較冗冗長者，，一般以以音譯法法為主。。

音譯如如：Morphine嗎啡意譯如如：chloroquinum氯喹天然藥物物提取物物，其外外文明根根據(jù)其植植物來源源命名者者，中文文名可結(jié)結(jié)合其植植物屬種種名命名名，如：：Artemisininum青蒿素鹽類藥品品，酸名名列前，，鹽基列列后。酯類藥品品，可直直接命名名為XX酯季銨類藥藥品，一一般將氯氯、溴置置于銨前前如：：苯扎溴溴銨放射性藥藥品在藥藥品名稱稱中的核核素后，，加直角角方括號(hào)號(hào)注明核核素符號(hào)號(hào)及其質(zhì)質(zhì)量數(shù)。。對(duì)沿用已已久的藥藥名，一一般不輕輕易變動(dòng)動(dòng)，如必必須變動(dòng)動(dòng)，應(yīng)將將原有名名作為副副名過渡渡，以免免造成混混亂。藥品可有有專用的的商品名名。藥名中的的集團(tuán)關(guān)關(guān)系，盡盡可能采采用通用用的詞干干加以體體現(xiàn)二、性狀狀（一）外外觀與臭臭味外觀是對(duì)對(duì)藥品的的色澤和外表的感官規(guī)規(guī)定。由由于要點(diǎn)點(diǎn)對(duì)本項(xiàng)項(xiàng)目沒有有有嚴(yán)格格判斷標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，因因此禁用用文字對(duì)對(duì)正常的的外觀性性狀做一一般性的的描述。。嗅味嗅嗅應(yīng)是是指藥物物本身固有有的味道，，如出現(xiàn)現(xiàn)不應(yīng)有有的異臭臭，就說說明其質(zhì)質(zhì)量存在在問題（二）理理化常數(shù)數(shù)理化常數(shù)數(shù)是指溶溶解度、、熔點(diǎn)、、餾程、、相對(duì)密密度、凝凝點(diǎn)、比比旋度、、折光率率、黏度度和吸收收系數(shù)等等。應(yīng)用用精制品品測出，，而不是是臨床藥藥品來測測定。（1）熔點(diǎn)定義：ChP((2000)規(guī)定：熔熔點(diǎn)系指指一種物物質(zhì)由固固體熔化化成液體體的溫度度，熔融融同時(shí)分分解的溫溫度，或或在熔化化時(shí)自初初熔至全全熔的一一段溫度度。（2）比旋度比旋度具具有有光學(xué)異異構(gòu)體的的藥物有有相同的的物理性性質(zhì)和化化學(xué)性質(zhì)質(zhì)，但它它們的旋旋光性能能是不同同的，一一般分為為左旋體、、右旋體體和消旋旋體，在有些些藥物中中，兩種種光學(xué)異異構(gòu)體的的藥理作作用相同同，如氯氯喹、可可待因，，但有很很多藥物物的生物物活性并并不同，，如奎寧寧左旋體體治療瘧瘧疾，奎奎尼丁右右旋體治治療心律律不齊。。(3)溶解度溶溶解解度的藥藥品的一一種物理理性質(zhì)。。個(gè)藥品品項(xiàng)下選選用的部部分溶劑劑及其在在該溶劑劑中的溶溶解性能能，可提提供凈值值過制備備溶液時(shí)時(shí)參考，，遇到又又對(duì)在特特定溶劑劑中的溶溶劑性能能續(xù)作質(zhì)質(zhì)量控制制是，應(yīng)應(yīng)在該藥藥品檢查查項(xiàng)下另另作具體體規(guī)定。。（4）折光率率對(duì)于液體體藥品，，特別是是植物油油，是一一種具有有定性、、純度檢檢查作用用的物理理常數(shù)。。（5）吸收系數(shù)數(shù)吸光物質(zhì)質(zhì)在單位位濃度、、單位液液層厚度度時(shí)的吸吸收度摩爾吸收收系數(shù)(a)::溶液濃度度1mol/l液層厚度度1cm百分吸收收系數(shù)(E)):溶液濃度度1%(g/ml)液層厚度度1cm1%1cm（6）餾程（（液體藥藥品）在標(biāo)準(zhǔn)壓壓力下，，由第5滴→剩3～4ml溫度范圍圍純度高的的藥品餾餾程短純度低的的藥品餾餾程長（7）凝點(diǎn)液體凝結(jié)結(jié)為固體體時(shí)，在在短時(shí)間間內(nèi)停留留不變的的最高溫溫度（8）相對(duì)密密度20℃液體藥物物密度/水密度三、鑒別別1、常用的的鑒別方方法的特特點(diǎn)

化學(xué)法操操作簡便便、快速速、實(shí)驗(yàn)驗(yàn)成本低低，應(yīng)用用廣，但但專屬性性比儀器器分析法法差。紅紅外光譜譜具有特特征性強(qiáng)強(qiáng)、操作作簡便、、實(shí)驗(yàn)成成本低等等優(yōu)點(diǎn)。。在鑒別別實(shí)驗(yàn)中中，TLC法是色譜譜法中應(yīng)應(yīng)用最廣廣的一種種方法。。2、鑒別法法選用的的基本原原則①方法要有有一定的的專屬性性、靈敏敏性、且且便于推推廣②化學(xué)法與與儀器法法相結(jié)合合③盡可能采采用藥典典中收載載的方法法示例見見《藥物分析析》第六版P453四檢檢查《中國藥典典》（2005年版）凡凡例中規(guī)規(guī)定：““檢查項(xiàng)項(xiàng)下包括括安全性、有效性、均一性和純度要求四個(gè)個(gè)方面””。（一）雜雜質(zhì)檢查查的內(nèi)容容1、一般雜質(zhì)質(zhì)：是指在自自然界中中分布較較廣泛，，在多種種藥物的的生產(chǎn)和和貯藏過過程中容容易引入入的雜質(zhì)質(zhì)。如：酸、堿、、水分分、氯化化物、硫硫酸鹽、、重金屬屬、砷鹽鹽等。2、特殊雜質(zhì)質(zhì)；是指在個(gè)個(gè)別藥物物的生產(chǎn)產(chǎn)和貯藏藏過程中中容易引引入的雜雜質(zhì)。如：阿斯斯匹林中中的游離離水楊酸酸，腎上上腺素中中的腎上上腺酮。

（二）雜雜質(zhì)檢查查方法的的基本要要求對(duì)雜質(zhì)檢檢查的基基本要求求是：要要研究方方法的基基本原理理、專屬屬性、靈靈敏性、、試驗(yàn)條條件的最最佳化。。（三）確確定雜質(zhì)質(zhì)檢查及及限量的的基本原原則1、針對(duì)對(duì)性2、合理理性五含含量測定定含量測定定通常是是指對(duì)藥藥品中有效成分分的含量測測定。藥藥品的含含量是評(píng)評(píng)價(jià)藥品品質(zhì)量、、保證藥藥品療效效的重要要手段。。含量測測定必須須在鑒別別無誤、、雜質(zhì)檢檢查合格格的基礎(chǔ)礎(chǔ)上進(jìn)行行。（一）含含量測定定常用的的法定方方法及其其特點(diǎn)1、容量分分析方法法簡便、快快速、較較準(zhǔn)確、、儀器設(shè)設(shè)備易得得、在藥藥品檢驗(yàn)驗(yàn)中具有有很大的的使用價(jià)價(jià)值專屬性不不高，適適于高、、中含量量的測定定2、重量分分析法它是根據(jù)據(jù)生成物物的重量量來確定定被測物物質(zhì)組分分含量的的方法。。在重量量分析中中一般是是先使被被測組分分從試樣樣中分離離出來，，轉(zhuǎn)化為為一定的的稱量形形式,然后用稱稱量的方方法測定定該成分分的含量量。準(zhǔn)確度高高，精密密度好。。操作繁瑣瑣，需時(shí)時(shí)較長，，樣品重重量較多多3、分光光光度法（1）紫外分分光光度度法準(zhǔn)確度高高，精密密度較好好，操作作簡便，，快速（2）熒光分分析法專屬性高高于紫外外（3）原子吸吸收分光光光度法法專屬性，，靈敏度度均較高高4、色譜法法（1）氣相色色譜法（（GC）(2)高效液相相色譜法法(HPLC)(3)薄層色譜譜法(TLC)5、其他方方法（1）抗生素素微生物物鑒定方方法（2）酶分析析法（3）放射性性藥品鑒鑒定法（4）氮測定定法（5）旋光度度測定法法（6）電泳法法（二）選選擇含量量測定方方法的基本原則則1、原料藥藥（西藥藥）的含含量測定定應(yīng)首選選容量分分析法2、制劑的的含量測測定應(yīng)首首選色譜譜法3、對(duì)于酶酶類藥品品應(yīng)首選選酶分析析法4、在上述述方法均均不適合合時(shí)，可可考慮使使用計(jì)算算分光光光度法5、對(duì)于新新藥的研研制，其其含量測測定應(yīng)選選用原理理不同的的兩種方方法進(jìn)行行對(duì)照性性測定。。（三）含含量測定定方法的的驗(yàn)證1、對(duì)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室等內(nèi)內(nèi)容的要要求2、分析方方法的驗(yàn)驗(yàn)證（1）容量分析析法的驗(yàn)證：：1）精密度度：RSD一般不大大于0.2%%。2）準(zhǔn)確度度：以回回收率表表示。回回收率在在99.7%~100..3%之間。（（n=5）(2)UV法的驗(yàn)證：：1）精密度度：RSD一般不大大于0.2%%。2）測定制制劑需考考察輔料料干擾，，回收率率一般在在98%~~102%之間3）線性關(guān)關(guān)系：吸吸光度A一般在0.2~~0.7,濃度點(diǎn)n=5。用濃度度C對(duì)A作線性回回精密度度歸處理理，得一一直線，，r應(yīng)達(dá)到0.9999（n=5）4)靈敏度：：以本法法實(shí)際的的最低檢檢測濃度度表示。。（3）HPLC法的驗(yàn)證：：1）RSD<<2%。2)準(zhǔn)確度：：回收率率在98%~~102%。3）線性范范圍：濃濃度C對(duì)峰高h(yuǎn)或峰面積積A或被側(cè)物物的響應(yīng)應(yīng)值之比比進(jìn)行回回歸處理理，建立立回歸方方程，r應(yīng)大于0.999。4）專屬性性：如輔輔料有關(guān)關(guān)物質(zhì)或或降解產(chǎn)產(chǎn)物對(duì)主主藥的色色譜峰有有干擾，，應(yīng)排除除。5）靈敏度度：以S/N==3時(shí)最低檢檢測濃度度或最小小檢出量量表示。。（四）含含量限度度的確定定1、根據(jù)不不同的劑劑型2、根據(jù)生生產(chǎn)的實(shí)實(shí)際水平平3、根據(jù)主主要含量量的多少少總之，