肝癌熱消融術的研究進展

肝癌熱消融術的研究進展〔〕:

摘要：熱消融術是一類利用極端溫度誘導細胞不可逆損傷的治療手段。目前熱消融術在肝癌治療中發(fā)揮的作用愈發(fā)受到重視，相比傳統(tǒng)手術具有侵入性低、費用低等優(yōu)勢。本文將主要從消融術的預后、平安性及其主要的分子機制等方面對常見的熱消融術進展綜述。

關鍵詞：熱消融術；預后；分子機制

本文引用格式：吳天澤,倪以成,張健,等.肝癌熱消融術的研究進展[J].世界最新醫(yī)學信息文摘,2022,19(59):119-120,126.

ResearchProgressonThermalAblationTherapyfortheTreatmentofLiverCancer

WUTian-ze1,2,3,NIYi-cheng2,3,ZHANGJian2,3,YINZhi-qi1*

(1.SchoolofTraditionalChinesePharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity,NanjingJiangsu;2.LaboratoriesofTranslationalMedicine,JiangsuProvinceAcademyofTraditionalChineseMedicine,NanjingJiangsu;3.AffiliatedHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,NanjingUniversityofChineseMedicine,NanjingJiangsu)

ABSTRACT:Thermalablationtechniques,whichutilizingextremetemperaturetoinduceirreversiblecellinjury,playafundamentalroleinthetreatmentoflivercancer.paredtoconventionalsurgicalresection,thermalablationtechniquesshowlessinvasivenessandlowercost.Thispapersummarizedtheprognosis,safetyandtheirmolecularmechanismofmainthermalablationtechniques.

KEYWORDS:Thermalablationtherapy;Prognosis;Molecularmechanism

0引言

癌癥是人類面臨的一大安康威脅，其中肝癌是最為常見的一種，其發(fā)病率及死亡率仍居高不下【1】。在中國，肝癌是檢出率及致死率最高的五種癌癥之一，肝癌患者五年存活率僅10.1%[2-3]。腫瘤熱消融術，包括射頻消融(RFA)、微波消融(MWA)、高強度聚焦超聲(HIFU)、激光誘導間質(zhì)熱消融(LITT)及冷凍消融等是一類利用極端溫度(包括高或低溫)誘導一定范圍內(nèi)細胞不可逆損傷的一種治療手段。熱消融術已經(jīng)成為早期肝細胞癌的一線治療手段，同時可用于結腸癌肝轉(zhuǎn)移、腎癌、肺癌、骨癌及乳腺、腎上腺、頭頸等軟組織癌的治療，也被推薦用于減輕腫瘤負擔、橋接肝移植，應用廣泛[4-6]。與傳統(tǒng)手術治療相比，熱消融治療死亡率低，可以最大程度保存周圍組織，具有價格低、住院期短等優(yōu)勢；此外，約有75%的肝癌患者由于腫瘤過小、位置不理想、需要保存肝功能或手術風險高等因素不適用于外科手術切除，對于此類患者，介入治療為其首選治療方案[7-8]。

1射頻消融術

射頻消融術是代表性的熱消融手段。射頻消融術的過程是將針狀電極通過成像或手術引導置入目的腫瘤，通過系于大腿或背部的接地板形成閉合回路，傳輸一定射頻范圍的電流，產(chǎn)生60-100℃的高溫引起腫瘤壞死。由于電極傳輸?shù)臒崮苤荒芤痣姌O附近一小片區(qū)域的壞死，假設要引起更大范圍內(nèi)的消融那么需要利用組織間的熱傳導[8]。假設腫瘤位于大血管附近，血流會引起熱量的分散，不利于射頻消融，這一效應稱為"熱池效應";[9]；此外，假設溫度過高，組織會發(fā)生汽化或碳化，引起組織的阻抗增加，不利于組織間的熱傳導，也會影響射頻消融的效果，因此射頻消融的溫度需控制在100℃以內(nèi)[10]。由于受到組織傳熱效率的影響，射頻消融術消融區(qū)域的形狀及大小并不能準確控制，常常需要屢次消融以確保腫瘤消融完全[11]。

射頻消融術主要適用于較為早期肝細胞癌的治療，完全消融率可達80-95%，5年生存率達33-57%[12]；對于直徑小于2cm的腫瘤，射頻消融成功率到達90%，部分復發(fā)率1%[13]；對于直徑小于3cm且遠離大血管的腫瘤消融成功率達97%，5年存活率68%[14]。ChenM-S等[15]比照了射頻消融術與手術切除的預后，結果顯示，承受消融術的患者4年總生存率為67.9%，承受手術切除的患者為64%，兩組間無顯著差異。

射頻消融術主要的禁忌癥包括出血傾向(血小板數(shù)小于50000/L)、失代償性腹水、黃疸等，此外，身上有金屬設備如起搏器等的患者也不宜承受射頻消融治療；由于熱池效應，腫瘤位于肝門靜脈1cm范圍內(nèi)的患者不適用于射頻消融治療[8]。射頻消融術的并發(fā)癥包括肝衰竭、出血、感染、膿腫、肋間神經(jīng)損傷、器官損傷、腫瘤、腫瘤溶解綜合征、氣胸等[16]。

2微波消融術

微波消融術也是一種常用的熱消融手段。與射頻消融術通過電流產(chǎn)生熱效應不同，微波消融術主要利用電磁場產(chǎn)生熱能，因此消融范圍更大、更均勻，受熱池效應影響較弱，但消融微波場之外的組織照舊受到熱池效應的影響，與射頻消融術相似。微波消融術主要通過消融針上的天線產(chǎn)生微波誘導組織中水分子的震蕩及旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生熱量[17]，因此微波消融術用于含水量較多的組織效果更好，對于脂肪組織消融效果較差[10]。由于微波消融術相比射頻消融術受熱池效應影響小，可以在更高溫度下進展消融，為防止進針位點皮膚的灼傷，往往需要在消融針內(nèi)部以液體或二氧化碳循環(huán)[18]。

DongB等[19]報道，肝癌患者承受經(jīng)皮微波消融術后1年、5年生存期分別為92.7%、56.7%。ShibataT等[20]同時比照了微波消融術與肝切除手術的預后，結果顯示微波消融術1、2、3年生存率分別為71%、57%、14%，平均生存時間為27個月；肝切除術1年、2年、3年生存率分別為69%、56%、23%，平均生存時間為25個月。VoglTJ等[21]進展回憶研究比照了射頻消融術與微波消融術的預后，結果顯示射頻消融手術后3、6、9、12個月復發(fā)率分別為6.3%、3.1%、3.1%、3.1%，1年、2年、3年無進展生存率分別為96.9%、93.8%、90.6%；微波消融術3、6、9、12個月復發(fā)率分別為0%,5.6%,2.8%,2.8%，1年、2年、3年無進展生存期分別為97.2%、94.5%、91.7%，二者相當。由于不像射頻消融術依賴于組織的熱傳導，微波消融術可用于直徑較大腫瘤的消融，對于直徑小于5cm的HCC，微波消融術成功率可達86.7%[22]，對于直徑較大腫瘤(5cm以上)5年生存期也可達29-68.6%[8]。MedhatE等報道，對于直徑5-7cm的HCC，微波消融術的完全消融率為73%，部分復發(fā)率19.2%，肝臟遠間隔復發(fā)率23.1%，平均生存率21.5個月，但無明顯并發(fā)癥或手術致死[23]。

微波消融術的主要并發(fā)癥包括膽管狹窄、出血、腹膜出血、肝臟膿腫、結腸穿孔等[24]；次要的并發(fā)癥包括消融后綜合征、疼痛、無病癥胸膜腔積液等，大多可以自愈無需進一步治療；圍手術期死亡率低于0.01%[25]。相比于射頻消融術，微波消融術的優(yōu)勢在于適用于大體積腫瘤、位置在大血管附近及灌注區(qū)域的腫瘤等[17-18]；此外，微波消融術可以提供更快的加熱過程，減輕患者痛苦，消融范圍更加規(guī)那么可預測。

3熱消融術的分子機制

消融治療后會產(chǎn)生三種區(qū)域[26]：消融時立即發(fā)生凝固性壞死的中心區(qū)、通過熱傳導受累發(fā)生可逆性損傷的外周或過渡區(qū)以及不受消融影響的周圍組織區(qū)域。消融中心區(qū)溫度大于50度，往往會發(fā)生細胞膜破裂、蛋白質(zhì)變性、酶功能喪失、線粒體失活及DNA聚合酶失活等。外周或過渡區(qū)溫度急劇下降，仍有熱致?lián)p傷，但往往是可逆損傷，由于代謝功能紊亂或中止，區(qū)域內(nèi)細胞易于進一步受到損傷。此外，外周區(qū)還會產(chǎn)生病理性充血，由此引起氧化作用加強，損傷組織暴露的透明質(zhì)酸及內(nèi)皮損傷靶點會刺激血管粘附分子及趨化因子的表達，引起免疫反響。

細胞膜完好性改變是過熱誘導細胞死亡的首要因素，高溫會誘導細胞膜流動性及浸透性改變，繼而引起肌動蛋白微絲及微管的失活，影響跨細胞膜的易化擴散[27]。高溫也會引起線粒體的失活，線粒體主要的超構造在熱損傷的幾分鐘之內(nèi)就會產(chǎn)生改變，發(fā)生線粒體脊的囊泡化、線粒體腫脹及致密體形成[28]。此外，高溫還會影響DNA復制、RNA合成，引起溶酶體釋放及高爾基體的損傷，引起細胞壞死[29]。過熱停頓后，由于凋亡機制、血管損傷引起部分缺血、缺血再灌注損傷、溶酶體釋放、細胞因子釋放及免疫反響等多種機制，細胞往往會進一步受到損傷[26]。由于腫瘤代謝壓力大，散熱才能差及其酸性環(huán)境，腫瘤對過熱非常敏感，因此熱消融治療尤其適用于腫瘤組織的消融。

4其他熱消融術

高強度聚焦超聲(HIFU)是一種無創(chuàng)的消融手段，利用聲能將多束超聲束聚焦于特定的區(qū)域產(chǎn)生高達60度的高溫，引起細胞、核膜、線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的裂解，從而引發(fā)凝固性壞死[30]。激光消融也是通過產(chǎn)生電磁熱誘導壞死，其優(yōu)勢在于激光精度及效率較高，但同時激光容易散射或被吸收，組織穿透力不強，其消融范圍僅1-2cm2[31]。冷凍消融術不同于上述高熱技術，通過液化氣體(如氬氣)引起的冷損傷殺死腫瘤。導致細胞死亡的溫度在-20℃到-40℃之間，并且需要確保該溫度擴散至腫瘤周圍1cm的正常組織以確保消融完全，這也限制了冷凍消融的應用范圍[32]。

5總結與展望

熱消融術作為一種微創(chuàng)手術在治療早期肝癌方面已經(jīng)成為手術切除的替代療法，熱消融術有著與手術切除相當?shù)念A后，尤其是對于直徑較小(

綜上所述，熱消融術是一種方便、有效的肝癌治療手段，并將在多種癌癥的治療或結合治療中發(fā)揮越來越重要的作用。同時仍有待開發(fā)新技術及新型成像劑，實現(xiàn)對熱消融術治療效果的早期準確評價，甚至實現(xiàn)消融手術的術中實時監(jiān)測。

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