FDG,PET及PET-CT評估淋巴瘤療效的價(jià)值

FDG,PET及PET-CT評估淋巴瘤療效的價(jià)值淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類，是少數(shù)可以通過化療治愈的全身性惡性腫瘤。隨著淋巴瘤發(fā)病率的增加，診治過程中對輔助檢查的要求也越來越高。PET及PET/CT的全身、功能性掃描在淋巴瘤的診療中，顯著優(yōu)越于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查，而PET/CT融合了解剖和功能顯像，進(jìn)一步提高了優(yōu)越性，在淋巴瘤的分期和再分期方面的應(yīng)用已經(jīng)納入美國淋巴瘤治療指南；在療效觀察、預(yù)測方面更是表現(xiàn)突出。臨床需要能夠在化療早期即判斷患者的療效反應(yīng)，盡早發(fā)現(xiàn)治療無效者，以便能夠及時(shí)調(diào)整治療，PET及PET/CT在這方面的價(jià)值也越來越受關(guān)注。PET或PET/CT用于淋巴瘤治療前分期的價(jià)值正確診斷和分期是制定淋巴瘤治療方案和判斷預(yù)后的基礎(chǔ)。目前最常用的分期手段主要是CT檢查，結(jié)合體格檢查、超聲、骨顯像、骨髓穿刺等傳統(tǒng)檢查，但常因不夠全面而漏診，對小病灶和早期局限病灶檢出率較低。傳統(tǒng)的檢查手段主要是依據(jù)淋巴結(jié)或肝脾等器官的形態(tài)和大小來判斷是否有惡性病變累及，但是淋巴瘤可以發(fā)生于正常大小的淋巴結(jié)，增大的淋巴結(jié)也不一定都有惡性病變，因而有較高的假陽性和假陰性。而PET及PET/CT全身代謝掃描，對淋巴瘤的敏感性和特異性都很高，甚至可發(fā)現(xiàn)臨床無癥狀的隱匿病灶，分期診斷更加精確。Raanani等報(bào)道68例NHL患者，通過PET/CT上調(diào)CT分期31%（主要為I和II期），下調(diào)僅1%，PET/CT檢查后25%的患者需改變治療措施，可以看出CT與PET/CT分期在NHL有顯著差異，而后者明顯優(yōu)于前者。中國發(fā)病率最高的淋巴瘤病理類型是彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤(DLBCL),約占成人NHL的40%左右。朱海燕等對32個(gè)DLBCL病例行PET/CT及CT檢查，共探測到364個(gè)淋巴瘤病灶，隨訪病灶性質(zhì)，結(jié)果顯示PET/CT及CT檢測淋巴瘤病灶的敏感性分別為100%、75.8%，特異性分別為96%、4%，陰性預(yù)測值分別為100%、1.2%。研究結(jié)果表明PET/CT對DLBCL檢測的敏感性、特異性均明顯好于CT,能夠協(xié)助臨床準(zhǔn)確分期。淋巴瘤的骨髓浸潤較常見，是預(yù)后不良的原因之一，且決定臨床分期。聯(lián)合應(yīng)用骨髓活檢和細(xì)胞學(xué)檢查的陽性率僅有20%左右。多項(xiàng)研究表明［6-8］，18F-FDGPET/CT顯像對發(fā)現(xiàn)淋巴瘤骨髓浸潤的作用可以替代99Tcm-MDP骨掃描，減少骨髓活檢次數(shù)，特別是局灶性骨髓浸潤。不過，需要強(qiáng)調(diào)的是，惡性淋巴瘤的最后確診必須以病理診斷為依據(jù)，18FDGPET顯像只是提供診斷及分期的參考依據(jù)。PET或PET/CT用于治療中監(jiān)測、預(yù)測淋巴瘤療效淋巴瘤化療可導(dǎo)致淋巴結(jié)周圍水腫、纖維化甚至壞死，治療后的殘余病灶可能為淋巴瘤殘存，也可能為腫瘤壞死和纖維瘢痕組織。以前淋巴瘤的療效評價(jià)主要是基于CT掃描，依據(jù)腫瘤大小和分布確定。但是CT顯像很難鑒別化療后淋巴瘤殘余與化療后纖維化、壞死，而PET及PET/CT通過不同組織對葡萄糖攝取能力的差異來判斷病變的性質(zhì)，并可通過治療后腫瘤組織代謝活性方面的改變(通過測量病灶SUV值進(jìn)行定量和/或半定量分析)，來判斷治療的效果。因?yàn)榇蟛糠謵盒粤馨土龅钠咸烟谴x活躍，所以PET能夠?qū)⒋x活躍的殘留病灶從纖維化的淋巴結(jié)中鑒別出來；而凡是對治療方面有積極反應(yīng)的腫瘤組織，其細(xì)胞代謝活性會(huì)降低，表現(xiàn)為18F-FDG攝取減低或消失，這是PET或PET/CT能夠用于療效檢測及療效評價(jià)的有力客觀證據(jù)，使醫(yī)師能夠較準(zhǔn)確評估治療反應(yīng)，避免不必要的放化療所致的不良反應(yīng)，從而提高治療效果。臨床需要能夠早期判斷療效反應(yīng)，盡早發(fā)現(xiàn)一線治療無效者，及時(shí)調(diào)整治療決策，以提高生存率。目前國際預(yù)后指數(shù)（IPI）可以對患者的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行預(yù)測，但I(xiàn)PI主要是基于統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果，是針對群體的參考指標(biāo)，而對個(gè)體來說，治療的反應(yīng)性仍是判斷預(yù)后最重要的指標(biāo)。由于化療后腫瘤組織的代謝反應(yīng)先于腫瘤大小的變化，PET/CT常應(yīng)用于治療反應(yīng)的監(jiān)測。因而，化療中期進(jìn)行PET或PET/CT對侵襲性NHL和HL療效預(yù)測價(jià)值收到關(guān)注。但是，因?yàn)榱馨土鲱愋?、治療方案、PET或PET/CT掃描時(shí)期及方法、療效評判標(biāo)準(zhǔn)等諸多因素限制，研究結(jié)果之間有差異。Kahraman等對69例新確診的高級別HL進(jìn)行了回顧性分析。在*****化療4周期后行PET檢查，隨訪了55個(gè)月（中位時(shí)間）。該組PET治療后陰性預(yù)測值（NPV）為98%，PET/CT陽性組和陰性組4年無進(jìn)展生存（PFS）分別為96%和78%，證明了*****化療4個(gè)周期后的PET結(jié)果能夠有效地預(yù)測高級別HL的預(yù)后。Hutchings等對85例HL患者進(jìn)行前瞻性研究，同樣證明了化療2或3療程后的PET檢測對PFS有預(yù)測價(jià)值，研究結(jié)果提示早期PET檢查是獨(dú)立的預(yù)后因子。Haioun等也得到同樣的結(jié)論。中期PET或PET/CT對HL的預(yù)測價(jià)值基本為大家所認(rèn)同，但是對于侵襲性NHL，如中國人高發(fā)的DLBCL，中期PET或PET/CT的預(yù)測價(jià)值尚未達(dá)成共識(shí)，特別是早期PET或PET/CT,而后者需要達(dá)到足夠的高靈敏性和對無效治療的陽性預(yù)測值，才能指導(dǎo)治療決策的調(diào)整。否則，會(huì)導(dǎo)致相當(dāng)一部分的患者過度治療。Deok-Hwan等前瞻性研究了161例新確診的彌漫大B淋巴瘤，3或4個(gè)周期化療后行FDGPET/CT檢查，中位隨訪時(shí)間為30.8個(gè)月。他們發(fā)現(xiàn)，PET/CT結(jié)果陽性組的3年的OS和PFS分別是53.3%和52.5%,陰性組為93.8%和88.3%（PV0.01）。證明了3?4個(gè)周期治療后的PET/CT結(jié)果能夠有效地預(yù)測PFS和總生存期（OS）。Mikhaeel等對121例高度NHL患者2?3個(gè)療程化療后行FDG-PET與PFS、OS相關(guān)性研究，得到相同的結(jié)果：FDG-PET顯像的結(jié)果與PFS和OS呈高度相關(guān)。這提示早期階段的FDG-PET檢查是PFS和OS獨(dú)立的、正確的預(yù)后指標(biāo)，可早期評估化療反應(yīng)，預(yù)示轉(zhuǎn)歸，為選擇適合危險(xiǎn)度和惡性度的有效治療方案提供?？梢院唵卫斫鉃椋瑦盒粤馨土龌颊呓?jīng)1或2個(gè)療程化療PET轉(zhuǎn)陰提示預(yù)后良好，持續(xù)FDG攝取則宜改變或加強(qiáng)治療。而Terasawa等則有相反的觀點(diǎn)，他們做了一項(xiàng)針對DLCL用中期PET進(jìn)行療效評價(jià)的薈萃分析，分析了13篇研究的311例患者，他們的臨床狀況不同，IPI、治療方案、掃描方法（PET、PET+CT、PET/CT等）等都有差異，結(jié)果顯示DLCL的中期PET預(yù)后預(yù)測價(jià)值的靈敏性是0.78,特異性是0.87。PET陰性的預(yù)后預(yù)測值較高，而陽性預(yù)測值則仍有待提高。PET的預(yù)測價(jià)值還不足以決定治療決策的調(diào)整，PET陽性者還應(yīng)進(jìn)行穿刺活檢。另外，Moskowitz等對97例DLBCL接受強(qiáng)化R-CHOP誘導(dǎo)治療4療程后行FDG-PET掃描，研究結(jié)果同樣提示強(qiáng)化化療的中期FDG-PET評價(jià)不能預(yù)測化療結(jié)果，建議在PET陽性患者更改治療前行活檢確診。PET/CT分析腫瘤療效反應(yīng)的方法有定性（眼觀），定量或半定量（SUV或SUV%），Itti等認(rèn)為化療2療程后用定量分析預(yù)測價(jià)值較好，SUV%分析最佳；而4療程后，定量和定性分析則預(yù)測價(jià)值基本相同。這些不盡相同的結(jié)果可能與加強(qiáng)化療所使用的藥物G-CSF影響骨髓等對FDG攝取有關(guān)，例如利妥昔單抗炎性反應(yīng)可以影響FDG攝取。再者，各個(gè)研究對于FDG攝取增高的標(biāo)準(zhǔn)也沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，比如對比標(biāo)準(zhǔn)可能是背景、縱膈血池或肝等，還與腫塊大小有關(guān)；另外，有研究表明，SUV值與血液中乳酸脫氫酶（LDH）呈正相關(guān)；再者，分析的方法、評判的標(biāo)準(zhǔn)以及PET或PET/CT時(shí)期也都可能影響研究結(jié)果。因此，有待多中心、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和方案的PET/CT隨診淋巴瘤療效的研究?？傊衅谏踔猎缙诘腜ET或PET/CT對于HL的療效預(yù)測具有較高的價(jià)值，尤其是陰性預(yù)測值；而對NHL，如DLBCL，因?yàn)椴∪巳后w、疾病分期、治療方案、掃描時(shí)期、掃描方法、評判標(biāo)準(zhǔn)等不同，中期PET的療效預(yù)測價(jià)值尚未達(dá)成共識(shí)，仍需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)來證實(shí)。PET或PET/CT用于治療后評估療效PET及PET/CT對淋巴瘤化療后殘存腫塊的性質(zhì)判定的較高敏感性和特異性，是其能夠作為淋巴瘤療效評價(jià)方法的重要原因之一?；煰熜Р睿R床為腫瘤殘存或復(fù)發(fā)的患者SUV值異常升高；反之化療療效好，臨床療效為完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的患者SUV值降低或升高不明顯。Jerusalem等報(bào)道54例惡性淋巴瘤（HD19例，NHL35例）在治前和初治后1?3個(gè)月進(jìn)行CT和FDG-PET檢查作判定療效的比較，F(xiàn)DG-PET判斷殘留病變優(yōu)于CT和MRI,并具有預(yù)測早期復(fù)發(fā)的作用。張紅宇等回顧分析了43例淋巴瘤患者治療中期FDGPET/CT得到類似結(jié)果。許多研究表明HL和侵襲性NHL化療結(jié)束后進(jìn)行PET或PET/CT對PFS和OS都有較高的預(yù)測價(jià)值［25-26］：治療結(jié)束后PET或PET/CT殘余陽性高度提示PFS短。雖然侵襲性NHL的治療后PET敏感性只有72%,但是其陽性預(yù)測值很高，淋巴瘤病灶持續(xù)高攝取FDG則幾乎100%復(fù)發(fā)。Friedberg等指出化療時(shí)或化療后PET持續(xù)陽性預(yù)示以后復(fù)發(fā)的高敏感性，需嚴(yán)密隨訪觀察或其他診斷措施，因?yàn)橛行┗颊呖稍谙喈?dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)保持緩解。而治療末PET陰性是很有利的預(yù)后。但是FDG-PET無助于排除微小殘留病變，而這可能導(dǎo)致后期疾病的復(fù)發(fā)。PET或PET/CT用于探查淋巴瘤復(fù)發(fā)因?yàn)檩^高的假陽性率和費(fèi)用，PET或PET/CT用于化療后完全緩解(CR)的淋巴瘤患者隨訪還是有爭議的。目前大部分研究［29-30］表明，HL患者不適用于影像隨診，而主要是依據(jù)臨床癥狀。El-Galaly等對52例18歲以上完全緩解的侵襲性NHL患者進(jìn)行PET/CT隨訪，發(fā)現(xiàn)其敏感性為100%,特異性為89%,陽性預(yù)測價(jià)值21%,陰性預(yù)測價(jià)值為100%。而Rhodes等對41例18歲以下的完全緩解淋巴瘤患者用PET/CT進(jìn)行隨訪，也得到類似的結(jié)論。作者認(rèn)為在CR患者的隨訪中，PET/CT陰性的患者可以認(rèn)為幾乎不存在復(fù)發(fā)，而PET/CT陽性的患者則應(yīng)提高警惕。但是，也有文獻(xiàn)報(bào)道PET/CT監(jiān)測提高了淋巴瘤復(fù)發(fā)的發(fā)現(xiàn)率，但是患者復(fù)發(fā)的生存率沒有改變。Goldschmidt等對125例HL和侵襲性NHL患者的回顧性分析，均在第一次化療結(jié)束后完全緩解并在至少1個(gè)月后復(fù)發(fā)，他們發(fā)現(xiàn)侵襲性NHL和結(jié)外淋巴瘤的復(fù)發(fā)主要還是臨床檢查發(fā)現(xiàn)，而自2001年來對HL復(fù)發(fā)的發(fā)現(xiàn)PET/CT起到了很大作用，盡管如此，還是沒有發(fā)現(xiàn)PET/CT監(jiān)測帶來生存率上的提高，而其他影響生存的參數(shù)如年齡或骨髓移植對于復(fù)發(fā)的生存都有一定影響。這也是造成PET/CT作為隨訪手段受到限制的原因之一。另外，F(xiàn)DG-PET或PET/CT對自體干細(xì)胞移植的評價(jià)和預(yù)后預(yù)測價(jià)值也是現(xiàn)在的熱點(diǎn)問題之一，有研究認(rèn)為PET能預(yù)示復(fù)發(fā)的淋巴瘤自體干細(xì)胞移植（ASCT）后的轉(zhuǎn)歸，因而越來越被臨床所重視。結(jié)論總之，F(xiàn)DGPET和PET/CT全身功能性顯像在惡性淋巴瘤的化療過程中較傳統(tǒng)影像學(xué)檢查方法具有更高