早產(chǎn)兒低血糖性腦損傷

早產(chǎn)兒低血糖性腦損傷早產(chǎn)兒低血糖早產(chǎn)兒低血糖是早產(chǎn)兒管理中的常見問題,其嚴(yán)重后果可以導(dǎo)致腦損傷。早產(chǎn)兒特別是出生時窒息、低出生體重、SGA或LGA的早產(chǎn)兒風(fēng)險更大。新生兒低血糖的發(fā)生率總體的發(fā)生率=1-5/1000活產(chǎn)嬰。正常足月新生兒出生后延遲喂3-6小時10%發(fā)生低血糖。高危人群的發(fā)生率30%LGA—8%早產(chǎn)兒—15%SGA—15%糖尿病母親兒—20%胎兒時期的糖代謝胎兒時期葡萄糖以糖原的形式儲存在肝臟、心臟、肺組織和骨骼肌中。大部分肝糖原的儲備是在母孕期最后3個月。胎兒時期糖原轉(zhuǎn)化成葡萄糖的能力有限，主要依靠胎盤運送葡萄糖來滿足能量需求。新生兒出生時，斷臍后能量來源中斷。早產(chǎn)兒糖代謝的特點由宮內(nèi)寄生狀態(tài)至獨立生存能量分布改變。能量代謝的需求增加，能量供給的來源從胎盤供給轉(zhuǎn)變?yōu)槭澄锕┙o。早產(chǎn)兒提前出生糖原儲備更少。肝臟功能未成熟，出生早期參與糖異生和糖原分解的葡萄糖-6-磷酸酶活性差。對各種升血糖的激素不敏感。易發(fā)生病因有:SGA,出生時窒息,低體溫,感染等，使能量需求增加。出生后低血糖的主要影響因素糖原儲備不足葡萄糖的利用增加葡萄糖異生和糖元分解機制未成熟胰島素水平增加糖原儲備不足

糖原快速的儲備是在孕期最后3個月。早產(chǎn)兒的出生發(fā)生在快速儲備之前。很少的糖原儲備，出生后快速的消耗和供給的不足。SGA對于生長和生存有更高的代謝需求。葡萄糖的利用增加早產(chǎn)兒的出生，面臨著未成熟帶來的嚴(yán)重的問題（RDS，低體溫，喂養(yǎng)困難，感染等）。危重早產(chǎn)兒能量代謝的需求增加。糖原耗竭的速度加快。糖異生和糖原分解維持成熟糖異生、生酮作用和肝糖原分解機制不成熟;出生早期參與糖異生和糖原分解的葡萄糖-6-磷酸酶活性較差。對各種升高血糖的激素不敏感。生后12h生酮作用的2種限速酶:肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶Ⅰ和β2羥基2β甲基戊二酰輔酶A合酶的基因才開始轉(zhuǎn)錄血糖濃度下降引起機體內(nèi)分泌和代謝功能的一種適應(yīng)性反應(yīng),腎上腺素、生長激素、甲狀腺素、皮質(zhì)醇和胰高血糖素水平升高,使血糖濃度升高,當(dāng)這種反應(yīng)發(fā)生故障或被某種病理因素限制時,常不能逆轉(zhuǎn)低血糖。胰島素水平增加早產(chǎn)兒的胰島素抵抗胰島素水平較高。早產(chǎn)兒低血糖的特點低血糖腦損傷與缺血缺氧性腦病的發(fā)病機理相似。在代謝特點、腦組織影像學(xué)、腦電圖和組織病理學(xué)上有其特點。由于早產(chǎn)兒低血糖經(jīng)常與圍產(chǎn)期其他導(dǎo)致腦損傷的因素同時發(fā)生,如出生時重度窒息時,更關(guān)注缺氧缺血造成的腦損害而忽略了低血糖性的腦損傷。早產(chǎn)兒低血糖的定義20世紀(jì)70年代初期,曾經(jīng)認(rèn)為早產(chǎn)兒未成熟的腦組織比成熟的腦組織對低血糖有較好的耐受性,而且低血糖的早產(chǎn)兒一般臨床上表現(xiàn)無癥狀,所以將早產(chǎn)兒低血糖的標(biāo)準(zhǔn)定為20mg/L。但當(dāng)時這種標(biāo)準(zhǔn)的確定缺乏詳細(xì)的臨床檢查和追蹤隨診。新生兒低血糖的定義“Glucosedeliveryoravailabilityisinadequatetomeetglucosedemand”(Karlsen,2006)“葡萄糖的運輸和供給不能滿足對葡萄糖的需求?！毙律鷥赫Ｑ堑臉?biāo)準(zhǔn)50–110mg/dl(Karlsen,2006)>40mg/dl(Verklan&Walden,2004)>30term,>20preterm(Kenner&Lott,2004)>45mg/dl

(Cowett,R.ascitedbyBarnes-Powell,2007)

WHO:血漿血糖2.6mmol/L(47mg/dL)是早產(chǎn)兒及足月兒血糖水平的一個閾值,當(dāng)血漿血糖濃度≤2.6mmol/L時即為低血糖,可伴或不伴臨床癥狀,均需要進行臨床處理。沒有滿意的血糖定義缺乏特異性的臨床癥狀;流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果只是簡單給血糖百分位的分布，但缺乏不同血糖水平低血糖造成的生物學(xué)異常;缺少不同低血糖水平對神經(jīng)系統(tǒng)功能的相關(guān)研究;缺乏強有力的前瞻性RCT研究證實不同水平低血糖與遠(yuǎn)期后遺癥的關(guān)系。早產(chǎn)兒血糖的特點經(jīng)腹臍帶穿刺測定胎兒臍靜脈的血糖水平,顯示健康正常的胎兒臍靜脈的血糖濃度在72～90mg/dl(4～5mmol/L)。妊娠早期母親與胎兒間血糖的梯度較小,妊娠晚期胎兒血糖水平是母體血糖水平的80%。建議理想的早產(chǎn)兒血糖水平應(yīng)維持在72～90mg/dl(4～5mmol/L),這也是我們治療的目標(biāo)。當(dāng)然治療的目標(biāo)不應(yīng)和診斷標(biāo)準(zhǔn)混淆。早產(chǎn)兒低血糖的定義傳統(tǒng)上,希望用一個閾值來定義早產(chǎn)兒的低血糖,一般的定義是在健康人群統(tǒng)計數(shù)值中,小于兩個標(biāo)準(zhǔn)差以下定義為低值。但值得注意的是雖然當(dāng)血糖降低時,可能增加了機能損害的風(fēng)險,但沒有一個閾值能適合所有的早產(chǎn)兒。健康足月新生兒的閾值低于兒童和成年人。早產(chǎn)兒低血糖的定義早產(chǎn)兒低血糖的閾值與胎齡有關(guān),胎齡越大的對低血糖的適應(yīng)能力越好。其他影響因素包括生后日齡,生理狀況(如進食等),母乳或人工喂養(yǎng),技術(shù)因素包括血糖測定是用全血還是血漿,試紙的可靠性等。早產(chǎn)兒低血糖的定義一項研究表明在調(diào)整相同的混雜因素后,早產(chǎn)兒血糖低于216μmol/L(45mg/dl)時,會出現(xiàn)腦干誘發(fā)電位的改變,這組早產(chǎn)兒在生后18個月時增加了神經(jīng)系統(tǒng)損害的風(fēng)險。Perinatol,2000,17(1)15-18.之后,有人使用大樣本量研究聽覺、視覺誘發(fā)電位評估血糖標(biāo)準(zhǔn),均未能確定一個精確的標(biāo)準(zhǔn)來界定足月兒和早產(chǎn)兒低血糖的界限來評估臨床的風(fēng)險和遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)的影響。早產(chǎn)兒低血糖的定義臨床醫(yī)生要根據(jù)每個病人的臨床特點指導(dǎo)治療,而不是單獨依靠血糖測定的一個標(biāo)準(zhǔn)。一般早產(chǎn)兒在宮內(nèi)血糖水平在60mg/dl以上,早產(chǎn)兒，出生后的血糖水平一般不應(yīng)低于60mg/dl。早產(chǎn)兒比足月兒對低血糖性腦損傷更敏感,在出生后的最初幾天里的任何時候都有可能出現(xiàn)低血糖,低血糖性腦損傷取決于低血糖的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間以及是否伴有其他合并癥。有關(guān)早產(chǎn)兒低血糖性腦損傷的血糖量化標(biāo)準(zhǔn)尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。早產(chǎn)兒低血糖的發(fā)生胎兒時期,肝臟、肌肉和心肌中的糖原含量隨著胎齡的增加,到足月時肝糖原的儲備是成人的數(shù)倍。發(fā)生率與胎齡和出生體重相關(guān)。小胎齡兒和低出生體重兒早產(chǎn)兒更容易發(fā)生低血糖。當(dāng)把低血糖定義為<30mg/dl時,出生3～6h尚未喂養(yǎng),早產(chǎn)的SGA低血糖的發(fā)生率最高,達(dá)67%。糖尿病母親的早產(chǎn)兒或早產(chǎn)的LGA低血糖的發(fā)生率為38%。如果把低血糖定義為<20mg/dl時,早產(chǎn)SGA和LGA低血糖的發(fā)生率分別40%和23%。早產(chǎn)兒低血糖的發(fā)生早產(chǎn)兒如果同時存在出生時窒息、缺氧經(jīng)過無氧代謝快速增加了體內(nèi)葡萄糖的消耗,低血糖的發(fā)生率更高。足月新生兒生后1～2h其血糖水平降到最低點,2～4h后又恢復(fù)到相對穩(wěn)定的水平。在出生后12h能將血糖維持在40mg/dl以上。胎齡越小,對低血糖的耐受性越差。血糖對早產(chǎn)兒的影響葡萄糖是早產(chǎn)兒出生后基本的能量來源。腦組織需要穩(wěn)定的能量供給以維持正常的功能。葡萄糖是胎兒時期唯一的碳水化合物的來源。與成人比較，新生兒腦組織/體重比更高，腦組織對能量的需求也更高。腦組織葡萄糖的利用率是新生兒葡萄糖消耗的90%。早產(chǎn)兒低血糖的影響因素血糖下降的最低線以及血糖恢復(fù)的時間與圍產(chǎn)期因素有關(guān),如母親產(chǎn)前用藥和輸液中糖的濃度,母親血糖水平,胎兒宮內(nèi)窘迫,出生時窒息,胎兒宮內(nèi)的營養(yǎng)狀態(tài)等。早產(chǎn)兒由于肝臟糖原儲備不足,糖異生和糖原分解的能力有限。血糖低到最低點后,往往很難自行恢復(fù)。胎齡<30周的早產(chǎn)兒出生后血糖下降重新恢復(fù)的速度較胎齡>30周的慢。加之早產(chǎn)兒宮內(nèi)窘迫、出生時窒息的發(fā)生率較高故低血糖發(fā)生率更高而且持續(xù)時間更長。持續(xù)的嚴(yán)重的低血糖,尤其是與其他潛在的病理因素重疊時更易誘發(fā)腦損傷。早產(chǎn)兒低血糖的影響因素新生兒出生后血糖比較胎兒血糖迅速下降,這是新生兒適應(yīng)宮外生存環(huán)境,啟動體內(nèi)內(nèi)分泌和代謝功能的一種適應(yīng)性的反應(yīng)。當(dāng)這種反應(yīng)發(fā)生故障或被某種病理因素限制時,如早產(chǎn)兒各組織器官功能的未成熟,或病理狀態(tài)使形成葡萄糖的底物減少,消耗增多的情況下,可以造成腦功能障礙甚至神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥。長時間嚴(yán)重的低血糖預(yù)示有可能會造成腦功能的障礙，但不能僅憑血糖水平診斷低血糖性腦損傷。早產(chǎn)兒低血糖性腦損傷的病理生理早產(chǎn)兒低血糖的初始階段腦血流量代償性的增加,以維持腦組織血糖的供給,早產(chǎn)兒這種腦血流的改變對極低出生體重兒容易誘發(fā)腦室內(nèi)出血。由于葡萄糖通過血腦屏障要依靠在血管內(nèi)皮和細(xì)胞膜上葡萄糖載體的活性,葡萄糖載體的減少限制了腦細(xì)胞對葡萄糖的攝取。如果不能維持腦組織葡萄糖的供給,使腦電活動減少,游離脂肪酸和氨基酸代謝障礙,使谷氨酸的水平增加。早產(chǎn)兒低血糖性腦損傷的病理生理早產(chǎn)兒腦組織貯存葡萄糖少,對糖的需求量又大。早產(chǎn)兒腦組織重量占身體總體積>12%,明顯高于成人。兒童每100g腦組織需要葡萄糖4-5mg/min。葡萄糖需通過膜轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT1載體)才能進入細(xì)胞,葡萄糖先通過血腦屏障GLUT1載體進入腦脊液,再通過神經(jīng)細(xì)胞膜上GLUT1載體進入神經(jīng)細(xì)胞。低血糖時GLUT1載體活性下降,腦組織葡萄糖的供給。早產(chǎn)兒低血糖性腦損傷的病理生理腦組織不能利用氧化脂肪酸,卻能利用酮體,故大腦葡萄糖不足時,酮體可以作為直接替代物,暫時供能。早產(chǎn)兒由于脂肪儲備不足,器官欠成熟,生酮機制不完善,酮體產(chǎn)生少因此葡萄糖是早產(chǎn)兒期腦組織代謝基本和最主要的能源,又是合成許多物質(zhì)(如脂類、蛋白質(zhì)和核苷)的重要因素,對腦的生長發(fā)育至關(guān)重要.早產(chǎn)兒低血糖性腦損傷的病理生理谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)。低血糖時可能使突觸前神經(jīng)細(xì)胞釋放谷氨酸增加,而且神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞依賴ATP攝取谷氨酸減少,突觸間隙的谷氨酸增加。一些親離子受體,如N-甲基天門冬氨酸(NMDA)型的谷氨酸受體,與進出細(xì)胞的鉀、鈉、鈣的通道有關(guān).早產(chǎn)兒低血糖性腦損傷的病理生理通過谷氨酸過度激活NMDA受體,使胞質(zhì)內(nèi)的鈉離子和鈣離子的濃度過度增加,超過神經(jīng)元內(nèi)環(huán)境平衡機制的調(diào)節(jié)范圍,使跨膜離子梯度改變。早產(chǎn)兒低血糖性腦損傷的病理生理低血糖還可增加NMDA受體對谷氨酸激活作用的敏感性,導(dǎo)致了谷氨酸激活濃度的閾值降低。低血糖時,引起的ATP和磷酸肌酸的缺乏使依賴能量的鈉和鈣離子正?？缒舛忍荻然謴?fù)機制不能運作。過度的鈣內(nèi)流激活了細(xì)胞的磷脂酶和蛋白酶,改變了線粒體的新陳代謝,觸發(fā)了自由基的形成,改變了突觸傳遞的模式,最終還可能引起神經(jīng)元壞死。嚴(yán)重的低血糖可以造成選擇性的腦部多個區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的壞死,包括大腦皮層的表面、齒狀回、海馬和尾狀核。早產(chǎn)兒低血糖性腦損傷的病理生理更多證據(jù)表明,線粒體功能的特殊改變在早期引起的低血糖腦病中起重要作用。通過三羧酸循環(huán)減少酶底物的流量,致使線粒體中分子氧降低量減少,同時氧自由基增加,使線粒體膜和線粒體DNA的損傷。線粒體DNA的斷裂干擾了電子傳遞鏈酶的合成,例如,被線粒體基因編碼的細(xì)胞色素氧化酶,還原性輔酶Ⅰ。同時,細(xì)胞恢復(fù)ATP水平的能力受損。局部高能磷酸的耗盡也可以改變線粒體膜內(nèi)外鈣離子水平而引發(fā)細(xì)胞凋亡直接使神經(jīng)元壞死。缺氧時的低血糖腦損傷低血糖時,由于腦缺氧高能磷酸鹽耗空,細(xì)胞外谷氨酸濃度增加,谷氨酸受體變構(gòu)的激活,細(xì)胞內(nèi)鈉離子和鈣離子濃度的增加。另外,缺氧時無氧酵解也加速了腦組織內(nèi)葡萄糖的消耗。雖然成人缺血時,低血糖可以保護神經(jīng)元,但未成熟的動物實驗研究表明,低血糖可能是通過加速高能磷酸鹽的消耗而加劇缺氧腦組織的損傷。低血糖也能抑制低氧時的腦血管擴張,從而損傷了在腦缺氧時通過其他途徑改善供氧的代償機制。這項研究表明,早產(chǎn)兒存在呼吸窘迫或腦缺氧時維持正常血糖的重要性。早產(chǎn)兒低血糖的臨床表現(xiàn)胎兒早期,葡萄糖作為腦代謝的主要能源。酮體也可以作為替代的原料,腦細(xì)胞對酮體的消耗可以解釋早產(chǎn)兒對低血糖的耐受,而表現(xiàn)出無癥狀性低血糖。無癥狀是由癥狀的10-20倍。非特異性的癥狀：顫抖，疲倦少動,低體溫，喂養(yǎng)困難,肌張力減低或激惹,呼吸暫停或呼吸急促,甚至發(fā)生驚厥。心動過緩甚至停跳。早產(chǎn)兒低血糖的臨床表現(xiàn)這些臨床表現(xiàn)同樣可以用其他的病理情況解釋,也可以出現(xiàn)在出生時窒息,缺氧,嚴(yán)重感染,戒斷綜合征等。如果早產(chǎn)兒同時存在上述情況,低血糖的表現(xiàn)就容易被忽略。癥狀和低血糖的水平與神經(jīng)系統(tǒng)的損傷往往是不一致的。低血糖性腦損傷三方面:①有典型低血糖的臨床表現(xiàn),②用精確的方法測量出低血糖,③血糖正常后臨床表現(xiàn)消失,除非神經(jīng)系統(tǒng)損害已經(jīng)形成。低血糖腦損傷的影像學(xué)特點低血糖性腦損傷和缺氧缺血性腦損傷是有區(qū)別的。在鼠類和靈長類以及少量的新生兒尸檢的對照研究證實:缺氧缺血性腦損傷具有梗塞、界限清楚及累及皮層深部的特點;低血糖性腦損傷更容易影響皮層的表面,枕后皮層區(qū)域較前額的皮層更易受累,腦干和齒狀核也可以有影響,顳葉受影響最小。因低血糖性腦損傷常見部位在枕后和腦干，超聲不易探及。低血糖腦損傷的影像學(xué)特點CT和MRI的發(fā)展有助于區(qū)分不同的原因的腦損傷以及潛在的低血糖導(dǎo)致的腦損傷。腦損傷的影像學(xué)特點,嚴(yán)重低血糖最一致的表現(xiàn)是枕后皮層急性期的水腫和慢性期的萎縮。但必須強調(diào)這些主要是嚴(yán)重的長時間低血糖腦病的病例。目前還沒有短期輕度低血糖腦損傷的影像學(xué)的證據(jù)。早產(chǎn)兒低血糖的預(yù)后不論是有癥狀或無癥狀性早產(chǎn)兒低血糖都可能導(dǎo)致腦損傷,主要包括視覺障礙、聽力損害、認(rèn)知異常及枕葉癲等。新生兒低血糖的鑒別診斷血糖<50尿酮體0-微量少量-大量尿有機酸血胰島素不能診斷可診斷糖原儲積癥Ketitic低血糖生長激素缺乏皮質(zhì)醇缺乏有機酸血癥低高脂肪酸氧化缺陷嬰兒持續(xù)高胰島素血癥高胰島素血癥早產(chǎn)兒低血糖性腦損傷的預(yù)防和干預(yù)早產(chǎn)兒低血糖更容易導(dǎo)致腦損傷,治療重點在于監(jiān)測和預(yù)防。預(yù)防早產(chǎn)兒低血糖性腦損傷需要從出生后開始嚴(yán)密的監(jiān)測,以及適當(dāng)?shù)母深A(yù)。早產(chǎn)兒低血糖性腦損傷往往不是低血糖單一因素造成的,低血糖的癥狀常與其他合并癥的臨床表現(xiàn)和腦損傷的病因有關(guān)。治療的閾值應(yīng)該采用臨床評估而不是僅僅依據(jù)血糖水平。如果患兒已經(jīng)存在神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn),應(yīng)該適當(dāng)提高血糖水平而不是按照常規(guī)的低血糖標(biāo)準(zhǔn)進行干預(yù)。早產(chǎn)兒低血糖性腦損傷的預(yù)防和干預(yù)為了預(yù)防早產(chǎn)兒低血糖,出生時應(yīng)立即輸注5%～10%的葡萄糖4～6mg/(kg·min)[相當(dāng)于10%的葡萄糖60～80ml/(kg·d)]必須監(jiān)測血糖。無癥狀的低血糖給予6mg/(kg·min),每30～60min監(jiān)測一次血糖直到血糖平穩(wěn),并根據(jù)血糖水平調(diào)整輸注葡萄糖的速度。有癥狀的低血糖可先給10%葡萄糖2ml/kg,以1ml/min的速度輸入,然后以6～8mg/(kg·min)的速度維持,開始時每30min監(jiān)測1次血糖,以后酌情逐漸延長至60min監(jiān)測1次直至血糖平穩(wěn)。血糖測定≥50mg/dl<50mg/dl2h后復(fù)查≥50mg/dl在喂養(yǎng)q3h之前，必須重復(fù)2次血糖≥50