內(nèi)皮祖細(xì)胞與腦血管疾病的研究進(jìn)展

內(nèi)皮祖細(xì)胞與腦血管疾病的研究進(jìn)展謝紅娜;趙中【摘要】?jī)?nèi)皮祖細(xì)胞是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞,它在某些情況下可以從骨髓動(dòng)員到外周血參與血管的再生與修復(fù),在腦血管疾病的發(fā)生和預(yù)后中起著重要作用.本文就內(nèi)皮祖細(xì)胞在腦血管疾病中的研究進(jìn)展做一綜述.%Endothelialprogenitorcells(EPCs)areimmatureendothelialcells.Theycanenterperipheralbloodfromimmaturestemcellsinspecificcircumstances,whichparticipantinangiogenesisandrepair,andplayanimportantroleintheoccurrence,developmentandprognosisofcerebrovasculardisease.Inthisreview,wewillsummarizetherecentprogressonEPCsandcerebrovasculardiseases.【期刊名稱】《海南醫(yī)學(xué)》【年(卷),期】2013(024)003【總頁(yè)數(shù)】3頁(yè)(P434-436)【關(guān)鍵詞】?jī)?nèi)皮祖細(xì)胞;腦血管疾病;中風(fēng);血管生成;神經(jīng)再生【作者】謝紅娜;趙中【作者單位】南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江蘇蘇州215001;南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江蘇蘇州215001【正文語(yǔ)種】中文R734內(nèi)皮祖細(xì)胞(Endothelialprogenitorcells，EPCs)是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，亦稱為成血管細(xì)胞(Angioblast)，在生理或病理因素刺激下，可從骨髓動(dòng)員到外周血，是能夠自我更新、增殖分化為內(nèi)皮細(xì)胞的多能祖細(xì)胞。它不僅參與了胚胎血管的生成，還參與了出生后血管的再生和受損后內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)過程。EPCs的數(shù)量變化可反映血管內(nèi)皮受損的程度，是目前唯一可作為活體組織中反映血管內(nèi)皮損傷的直接而特異的標(biāo)志物。1997Asahara[1]CD34+和KDR+血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFREPCsEPCsCD34、CD133KDR/FIk-1EPCsCD133CD34、KDR驟涉及到基質(zhì)金屬蛋白酶-9可刺激內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員。在血管損傷時(shí)，損傷組織釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及單核趨化蛋白-1(MCP-1)[2]、堿性成纖維因子(bFGF)等。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素(EPO)[3]、高密度脂蛋白(DL-L)[4]、年齡[5]、吸氧和運(yùn)動(dòng)對(duì)其也有刺激作用。EPCs[6](IVIG)和阿司匹林(ASP)對(duì)川崎病患兒進(jìn)行IVIGASP其機(jī)制可能與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的濃度降低有關(guān)。目前不僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，在腦血管疾病中也已有大量研究證實(shí)他汀不僅可以提高EPCsEPCs[6-12]。但是EPCsα[9]EPCs[12-14]。其可能的機(jī)制是通過PI3K/Akt信號(hào)途徑增強(qiáng)EPCs增殖和遷移能力[13]。在Minami等[14]通過在冠狀動(dòng)脈疾病中運(yùn)用他汀類，顯示他汀類使EPCs的數(shù)量顯MicroRNA221/222[15]在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)基因MicroRNA-126通過也Ras/ERK/VEGFandPI3K/Akt/eNOS途徑，影響EPCs的動(dòng)員。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物調(diào)控EPCs的粘附和凋亡及促進(jìn)新生血管的形成以及抗氧化應(yīng)激能力[16]。目前臨床上主要用于治療多種缺血性疾病的一些中藥，對(duì)EPCs也有一定作用。如：巴曲酶、人參皂苷Rg-1、葛根素、通心絡(luò)膠囊等活血化瘀藥物.內(nèi)皮祖細(xì)胞在腦缺血及出血性疾病中的研究腦血管疾病已經(jīng)成為導(dǎo)致人類死亡而許多研究也表明動(dòng)脈內(nèi)膜損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素。研究顯示，EPCs平衡；但是一些嚴(yán)重的血管內(nèi)皮損傷是不可逆轉(zhuǎn)的。另一方面，EPCsVEGFBFGF，使其發(fā)生血管再生并抑制內(nèi)膜過度增生。通過分泌神經(jīng)生長(zhǎng)因子及神經(jīng)形成恢復(fù)神經(jīng)的功能[18-20]。血管的生長(zhǎng)主要包括血管新生和血管發(fā)生兩種形式。鑒于EPCs的功能，已有臨床研究[21]顯示在缺血性血管疾病中，內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量明顯增多，并動(dòng)員其到損傷的局部組織，使其建立有效地側(cè)支循環(huán)，明顯改善其血流供應(yīng)。Fan[22]通過被閉塞大腦中動(dòng)脈裸鼠，制造腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ妥C實(shí)，EPCs并與腦梗死體積呈負(fù)相關(guān)，這提示其參與了腦梗死后的神經(jīng)修復(fù)[20]。目前，已經(jīng)EPCs窄。所以對(duì)于腦血管疾病需要植入支架患者，植入EPCs預(yù)防支架血栓形成和再狹窄。公認(rèn)的高血壓、高血糖、高血脂等血管危險(xiǎn)因素，與EPCs[23EPCs目增多，粘附、遷移的功能增強(qiáng)。機(jī)制可能與某些應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體釋放某些因子(如VEGFmRNA蛋白增高)促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員和功能有關(guān)。EPCsEPCsACEI選降壓。另外研制出新的特異性針對(duì)EPCs動(dòng)員的藥物也許確實(shí)是一種受益匪淺的舉措。將這些特異性藥物應(yīng)用于腦血管疾病患者，可明顯改善神經(jīng)功能，減輕后遺癥，降低致殘、致死率。當(dāng)然除了藥物，已經(jīng)有大量臨床動(dòng)物實(shí)驗(yàn)把EPCs直接移植到缺血組織中，如用臍血內(nèi)皮祖細(xì)胞治療糖尿病下肢缺血來(lái)改善缺血組織的血管形成，以及減少缺血組織壞死的研究[24]。我們可以利用基因治療使內(nèi)皮祖細(xì)胞高表達(dá)血管新生誘導(dǎo)因子，從而充分發(fā)揮EPCs的治療作用。有研究[25]利用大鼠制造膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型，證實(shí)了EPCs作為基因治療的載體應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的基因。故也許用EPCs轉(zhuǎn)染促進(jìn)血管形成的誘導(dǎo)因子會(huì)是治療腦血管疾病中值得期待的嘗試。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤與內(nèi)皮祖細(xì)胞顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是由于局部血管異常而產(chǎn)生的腦血管瘤樣[269(MM-9)被認(rèn)為可降解內(nèi)彈力層及動(dòng)脈內(nèi)膜，從而直接導(dǎo)MM-9[27]選用大鼠動(dòng)物模型，誘導(dǎo)頸內(nèi)動(dòng)脈瘤，通過測(cè)量各組血壓及動(dòng)脈瘤的大小，以及PT-PCR檢測(cè)WillisMM-9EPCsEPCs動(dòng)脈瘤[28EPCsTakecchiShimizu(MoyamoyadiseaseWillis煙時(shí)噴出的煙霧，故稱其為“煙霧病”。1969EPCs[29]。Mao等[30EPCsVEGF、MCP-1[2]，而上述幾種因子與健康兒童的研究[5EPCsEPCsEPCsEPCs總之，EPCs數(shù)量的變化在腦缺血及出血性疾病的發(fā)生和預(yù)后中起著重要作用，EPC可作為一種潛在的治療策略被應(yīng)用于腦血管病。但仍存在很多問題：①對(duì)EPCs的表型篩選仍有分歧，如何以及怎樣確認(rèn)有待進(jìn)步研究。②對(duì)EPCs移植的最佳時(shí)機(jī)仍是一個(gè)復(fù)雜的問題，它可以直接影響到細(xì)胞的存活。③有研究顯示EPCs也有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用，因此在移植中如何抑制其向腫瘤分化仍是一個(gè)難題。或許對(duì)移植前EPCs進(jìn)行基因修飾是一個(gè)潛在的戰(zhàn)略。【相關(guān)文獻(xiàn)】AsaharAT,MuroharaT,SullivanA,eta1.Isolationofputatieprogenitorenthelialcellsforangiogencsis[J].Science,1997,275(5302):964-967.KangHS,KimJH,PhiJH,ela1.Plasmamatrixmetalloproteinases,cytokinesandangiogenicfactorsinmoyamoyadisease[J].JournalofNeurology,Neurosurgery＆Psychiatry,2009,81(6):673-678.XuY,TianY,WeiHJ,ChenJ,etal.Erythropoietinincreasescirculatingendothelialprogenitorcellsandreducestheformationandprogressionofcerebralaneurysminrats[J].Neuroscience,2011,181:292-299.PellegattaF,BragheriM,GrigoreL,etal.Invitroisolatinofcirculatingendothelialprogenitorcellsisrelatedtothehighdensitylipoproteinplasmalevels[J].IntJMolMed,2006,17(2):203-208.KimJH,JungJH,PhiJH,etal.DecreasedlevelandDefectivFunctionofCircuatingEndothelialProgenitorCellsinchildrenwithMoyamoyadisease[J].JNeurosciDes,2010,88(3):510-518.響[J]2011,2(13):966-969.SobrinoT,BlancoM,Pérez-MatoM,elat.Increasedlevelsofcirculatingendothelialprogenitorcellsinpatientswithischaemicstroketreatedwithstatinsduringacutephase[J].EurJNeurol,2012,19(12):1539-1546.HuangB,ChengY,XieQ,etal.Effectof40mgversus10mgofatorvastatinonoxidizedlow-dens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