ARB在慢性腎臟病中課件

ARB在慢性腎臟病中ARB在慢性腎臟病中ARB在慢性腎臟病中ARB在慢性腎臟病中的應(yīng)用

CKD(慢性腎衰竭)的定義CKD的主要特點(diǎn)RAS抑制劑治療CKD的機(jī)理ARB與腎臟保護(hù)的循證證據(jù)ARB在CKD的應(yīng)用指征2ARB在慢性腎臟病中ARB在慢性腎臟病中ARB在慢性腎臟病中ARB在慢性腎臟病中的應(yīng)用

CKD(慢性腎衰竭)的定義CKD的主要特點(diǎn)RAS抑制劑治療CKD的機(jī)理ARB與腎臟保護(hù)的循證證據(jù)ARB在CKD的應(yīng)用指征2ARB在慢性腎臟病中的應(yīng)用

CKD(慢性腎衰竭)的定義2CKD的定義

CKD（ChronicKidneyDisease）腎損害≥3個(gè)月，伴/不伴GFR的降低，表現(xiàn)為下列之一有病理異?；蛴心I損害的指標(biāo)，包括血、尿檢查異常，或影像學(xué)檢查異常GFR(腎小球?yàn)V過率)<60ml/min/1.73m2≥3個(gè)月，有或無腎損害K/DOQI（Kidney

Disease

Outcome

Quality

Initiative）

：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002

3CKD的定義CKD（ChronicKidneyCKD的主要特點(diǎn)4CKD的主要特點(diǎn)4CKD的主要特點(diǎn)蛋白尿是影響CKD預(yù)后的重要因素CKD常伴有高血壓，甚至是嚴(yán)重的高血壓上述因素是加重腎功能損害最主要因素保護(hù)腎功能，延緩腎衰竭進(jìn)展是治療的最終目標(biāo)5CKD的主要特點(diǎn)蛋白尿是影響CKD預(yù)后的重要因素52007ESH/ESC高血壓指南

明確將心血管疾病和腎臟疾病定義為極高危險(xiǎn)因素體現(xiàn)對(duì)伴隨的腎臟疾病的重視性增強(qiáng)62007ESH/ESC高血壓指南

明確將心血管疾病和腎臟影響慢性腎臟病進(jìn)展的因素血液動(dòng)力學(xué)因素系統(tǒng)高血壓腎小球內(nèi)壓血液成份不正常 高血糖 高血脂 高尿酸細(xì)胞成份固有細(xì)胞浸潤細(xì)胞細(xì)胞生長(zhǎng)因子 TGF CTGF血管活性物質(zhì) RAS ET蛋白尿遺傳易感性7影響慢性腎臟病進(jìn)展的因素血液動(dòng)力學(xué)因素血液成份不正常細(xì)胞成份AⅡ誘導(dǎo)腎損害機(jī)制

增高系統(tǒng)血壓增加出球小動(dòng)脈收縮腎小球內(nèi)壓↑增加腎小球?yàn)V過膜通透性刺激腎臟局部細(xì)胞產(chǎn)生有關(guān)因子血管活性物質(zhì)(AII、ET、激肽、前列腺素)細(xì)胞/生長(zhǎng)因子(TGF、CTGF、PDGF)趨化/粘附因子(OPN、MCP-1、ICAM)核轉(zhuǎn)錄因子(NF-b)凝血/纖溶因子(PAI-1、tPA)增加尿蛋白腎小球硬化腎間質(zhì)纖維化增加腎小管NH3產(chǎn)生↑增加醛固酮、Na重吸收增加腎臟細(xì)胞凋亡產(chǎn)生超氧陰離子、氧化LDL、NO內(nèi)皮細(xì)胞超氧化物歧化酶↑內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷8AⅡ誘導(dǎo)腎損害機(jī)制增高系統(tǒng)血壓腎小球內(nèi)壓↑增加腎小球?yàn)V過膜蛋白尿是腎功能惡化的重要危險(xiǎn)因素

慢性腎小球疾病時(shí)蛋白尿越嚴(yán)重，GFR進(jìn)行性減退的危險(xiǎn)越大（蛋白尿呈高度選擇性的微小病變例外）9蛋白尿是腎功能惡化的重要危險(xiǎn)因素慢性腎小球?qū)IPRI實(shí)驗(yàn)資料的再次分析

基礎(chǔ)蛋白尿每升高1g/d，達(dá)到初級(jí)終點(diǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)性增加39%隨訪時(shí)的蛋白尿每升高1g/d，達(dá)到初級(jí)終點(diǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)性增加35%LocatelliFetal.JASN2002，13（s3）：s19610對(duì)AIPRI實(shí)驗(yàn)資料的再次分析

基礎(chǔ)蛋白尿每升高1g/d，腎小球?qū)Υ蠓肿拥臐B透性近端腎小管對(duì)蛋白的過度重吸收

蛋白降解產(chǎn)物胞內(nèi)蓄積基因激活化學(xué)因子和細(xì)胞因子成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)增生

發(fā)生纖維化和腎萎縮Remuzzietal.KidneyInt1997;51:2–15蛋白尿與腎病進(jìn)展11腎小球?qū)Υ蠓肿拥臐B透性近端腎小管對(duì)蛋白的過度重吸收蛋白降解腎小球疾病GFR降低與基線蛋白尿的關(guān)系MDRD（n=585）基線GFR：38.6±0.4ml/min基線蛋白尿（g/d）＜1.01~3＞3.0GFR↓(ml/min/1.73m2/y)1.7±0.34.9±0.58.3±0.7AmnInternMed1995;123:75412腎小球疾病GFR降低與基線蛋白尿的關(guān)系MDRD（n=585）RoleofProteinuria:ClinicalData大量臨床研究證明，不管是糖尿病腎病還是非糖尿病腎損害，尿蛋白量與GFR下降呈正相關(guān)一項(xiàng)大型的追蹤20年的觀察發(fā)現(xiàn)，尿蛋白陽性是ESRD和全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素一項(xiàng)為期8年的追蹤觀察發(fā)現(xiàn)，尿蛋白增加與腎臟疾病死亡和心血管疾病死亡密切相關(guān)13RoleofProteinuria:Clinical蛋白尿是CKD重要的臨床表現(xiàn)和預(yù)后指標(biāo)之一>20>200>200>300大量蛋白尿2–2020–20020–20030–300微量蛋白尿<2<20<20<30正常mg/mmol肌酐mg/Lμg/minmg/24hCategory尿常規(guī)微量蛋白尿的定義蛋白尿14蛋白尿是CKD重要的臨床表現(xiàn)和預(yù)后指標(biāo)之一>20>200>2比值比冠心病的比值比微量蛋白尿糖尿病或胰島素抵抗高血壓治療目前或曾經(jīng)吸煙體重指數(shù)(10kg/m2)收縮壓男性年齡(10歲)舒張壓Yudkinetal.Lancet1988;2:530–3微量蛋白尿作為非糖尿病受試者血管疾病的預(yù)測(cè)因子

1 5 10 15 2015比值比冠心病的比值比微量蛋白尿糖尿病或胰島素抵抗高血壓治療目Wachtelletal.JHypertens2002;20:405–12LIFE試驗(yàn),8,029名高血壓受試者

伴L(zhǎng)V肥大,平均年齡66歲蛋白尿和心血管疾病患病率(%)403020100

糖尿病 腦血管疾病 外周血管疾病

冠狀血管疾病正常蛋白尿微量蛋白尿(白蛋白/肌酐>3.5mg/mmol)大量蛋白尿(白蛋白/肌酐>35mg/mmol)16Wachtelletal.JHypertens20

LIFE試驗(yàn)中依不同時(shí)間蛋白尿?yàn)榫C合終點(diǎn)(心血管性原因死亡，非致死性中風(fēng)和心梗)分層Ibsenetal.Hypertension2005;45:198–202到達(dá)終點(diǎn)比率(%)242220181614121086420月份 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66>3mg/mmoL(n=2,435,1,708,1,760)1–3mg/mmoL(n=2,219,1,827,1,946)0.5–1mg/mmoL(n=1,591,1,587,1,814)￡0.5mg/mmoL(n=1,961,3,385,2,458)17LIFE試驗(yàn)中依不同時(shí)間蛋白尿?yàn)榫C合終點(diǎn)(心血管性原減少蛋白尿延緩GFR降低MDRDStudy

治療蛋白尿（降壓和低蛋白飲食）4個(gè)月時(shí)，尿蛋白每減少1.0g/d，隨后GFR的降低減少1.0ml/min/yREINStudyACEI治療3個(gè)月時(shí)，尿蛋白每減少1.0g/d，隨后GFR的降低減少2.0ml/min/y18減少蛋白尿延緩GFR降低MDRDStudy18高血壓是ESRD的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子和獨(dú)立危險(xiǎn)因素MDRD研究中，血壓目標(biāo)值越低，腎功能進(jìn)展越慢:尿蛋白>1g/24h者，MAP92mmHg組較107mmHg組，有更好的腎功能保護(hù)作用REINstudy中163例進(jìn)展性慢性腎臟病患者，收縮壓和清晨血壓是疾病預(yù)后最可靠的預(yù)測(cè)因子19高血壓是ESRD的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子和獨(dú)立危險(xiǎn)因素19慢性腎病進(jìn)展的各種途徑及其作用各種原因的腎病全身高血壓功能性腎單位減少腎切除老年出生時(shí)體重低慢性腎血管擴(kuò)張（入球小動(dòng)脈）糖尿病高蛋白飲食腎小球內(nèi)高壓內(nèi)皮細(xì)胞損傷釋放血管活性物質(zhì)、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子活化凝血和血小板誘生因子PDF系膜細(xì)胞損傷↑大分子物質(zhì)堆積釋放生長(zhǎng)因子清除缺陷收縮缺陷上皮細(xì)胞損傷通透選擇性降低蛋白尿小管細(xì)胞蛋白堆積小管間質(zhì)炎癥反應(yīng)腎小球腎炎微血栓GBM增厚系膜細(xì)胞增殖系膜擴(kuò)張系膜溶解小管間質(zhì)纖維化腎小球硬化SeminNephrol2004,24:14120慢性腎病進(jìn)展的各種途徑及其作用各種原因的腎病全身高血壓功能性基線收縮壓是ESRD的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子血壓ESRD危險(xiǎn)P危險(xiǎn)增加SBP<1301SBP140-1591.370.0538%SBP160-1792.13<0.0012倍DBP<701DBP70-991.140.94DBP>1001.110.5421基線收縮壓是ESRD的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子血壓ESRD危險(xiǎn)P危險(xiǎn)增加SBloodPressureandRenalFunctionBakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.MeanArterialPressure(mmHg)GFRDecline

(mL/min/year)Resultsofstudies33yearsinpatientswithtype2diabeticnephropathy.-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;P<0.05-1022BloodPressureandRenalFunctRAS抑制劑治療CKD的機(jī)理23RAS抑制劑治療CKD的機(jī)理23完整腎單位學(xué)說（Bricker）

因疾病或手術(shù)喪失腎單位后，余下的腎單位發(fā)生適應(yīng)性生理反應(yīng)，以代償喪失的功能，代償反應(yīng)需完整的球管平衡，為此，Bricker提出了完整腎單位學(xué)說。當(dāng)腎單位受到損害或喪失后，腎功能的維持是靠完整腎單位的過度工作，而不是靠功能減退的腎單位共同支撐。24完整腎單位學(xué)說（Bricker）因疾病或手共同途徑理論（Brenner）

不論腎臟的原發(fā)病為何，慢性腎臟病進(jìn)展到一定階段后均通過共同途徑發(fā)展到ESRD。當(dāng)部分腎單位喪失后，存活腎單位產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)，開始時(shí)增加SNGFR，久之導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管萎縮。腎單位進(jìn)一步喪失，形成惡性循環(huán)。其中最重要的中間介質(zhì)是AⅡ、ET和TGF-β25共同途徑理論（Brenner）不論腎臟的原發(fā)血管緊張素原

1234567891011121314

門冬－精－纈－酪－異亮－組－脯－苯丙－組－亮－亮－纈－酪－絲氨基肽酶內(nèi)肽酶轉(zhuǎn)化酶腎素AII（8肽）AI（10肽）血管緊張素的生成和轉(zhuǎn)化26血管緊張素原1234血管緊張素II的生成途徑27血管緊張素II的生成途徑27AT1和AT2受體的作用血管收縮血管增殖醛固酮分泌心肌細(xì)胞增殖交感神經(jīng)活性增加血管舒張抗增殖細(xì)胞凋亡AT1AT2血管緊張素II28AT1和AT2受體的作用血管收縮血管舒張AT1AT2血管緊血管緊張素II在腎臟疾病事件鏈中起到重要作用

AngII高血壓↑腎小球內(nèi)壓壓力依賴性途徑細(xì)胞因子

細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)直接損傷腎臟非壓力依賴性途徑29血管緊張素II在腎臟疾病事件鏈中起到重要作用RAS抑制劑的腎臟保護(hù)機(jī)制血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)改善腎小球內(nèi)“三高”（高壓、高灌注、高濾過）從血管阻力、血容量?jī)煞矫嬗行Ы档拖到y(tǒng)高血壓，系統(tǒng)血壓降低即能間接改善腎小球內(nèi)的“三高”；擴(kuò)張腎小球出、入球小動(dòng)脈，且擴(kuò)出>擴(kuò)入，能直接使腎小球內(nèi)的“三高”降低；非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性及減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)蓄積血管緊張素II能使腎小球?yàn)V過膜上的小孔變大；血管緊張素II能刺激腎小球細(xì)胞增加細(xì)胞外基質(zhì)并減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解；30RAS抑制劑的腎臟保護(hù)機(jī)制血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)30ACEI在血管緊張素II以外的兩條重要途徑RAAS

Ang-(1-7)，Ang-(2-10)KKS

緩激肽（BK）31ACEI在血管緊張素II以外的兩條重要途徑RAAS31Ang-(1-7)的代謝途徑肽鏈內(nèi)切酶ACEAngI(10肽)Ang（1－7）Ang（1－7）Ang（1－5）來源：降解：32Ang-(1-7)的代謝途徑肽鏈內(nèi)切酶ACEAngI(1Ang-(1-7)血管緊張素家族的重要成員RAS系統(tǒng)中重要的七肽生物活性組分通過特異受體介導(dǎo)其作用作用不被AT1和AT2受體拮抗劑抑制特異性受體拮抗劑：D-Ala－Ang-(1-7)特異性受體：AT（1-7）受體33Ang-(1-7)血管緊張素家族的重要成員33Ang-(1-7)對(duì)組織、器官的保護(hù)作用增加一氧化氮的釋放增加前列腺素PGE2和PGI2的釋放生理作用:血管擴(kuò)張，降血壓，抑制血管平滑肌增殖，調(diào)節(jié)水、鈉平衡↓血小板聚集通過Ang(1-7)受體34Ang-(1-7)對(duì)組織、器官的保護(hù)作用通過Ang(激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)

(Kallikrein－KininSystem，KKS)激肽原激肽釋放酶緩激肽(BK)BKB2受體血管舒張一氧化氮前列腺素EDHFtPA無活性肽ACE35激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)

(Kallikrein－KininS

ACEI抑制AngII生成（早期，部分）BK，Ang1-7Ang2-8

ARB完全、充分阻斷AngII對(duì)AT1受體的作用刺激AT2受體耐受性：ARB優(yōu)于ACEI36ACEIARBvsACEIRAAS充分完全的抑制增強(qiáng)AT2亞型的作用安慰劑樣的耐受性

NKHollenberg,PSSeverJoftheRAAS1:5,200037ARBvsACEIRAAS充分完全的抑制37AngIIAngII=AT1

受體=AT2受體ARB的腎臟保護(hù)優(yōu)勢(shì)與ACEI相比：抑制旁路產(chǎn)生的血管緊張素II的有害作用AT1被阻斷后，血管緊張素II將可以更多地與AT2受體結(jié)合發(fā)揮有益的效應(yīng)，舒張血管。因此，ARB不會(huì)導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓力驟然下降，腎小球?yàn)V過壓得以維持。不會(huì)產(chǎn)生ACEI導(dǎo)致的咳嗽致SCr異常增高的不良反應(yīng)輕致血鉀升高的不良反應(yīng)輕保護(hù)心血管系統(tǒng)入球動(dòng)脈出球動(dòng)脈以AT2為主以AT1為主38AngIIAngII=AT1受體=AT2受體ARARB與腎臟保護(hù)的循證證據(jù)39ARB與腎臟保護(hù)的循證證據(jù)39ARB與腎臟保護(hù)的循證證據(jù)糖尿病腎病MARVEL、RENAAL、IDENT、DETAIL研究蛋白尿/微量蛋白尿IRMA-II、DROP、SMART研究IgA腎病HKVIN研究40ARB與腎臟保護(hù)的循證證據(jù)糖尿病腎病40ARBs腎保護(hù)作用:

DETAIL,IRMA2,IDNT,RENAAL試驗(yàn)GFR比較RENAAL*GFR下降(ml/min/1.73m2/year)IDNT?DETAIL?*Median?MeanParvingetal.NEnglJMed2001;345:870–878;Brenneretal.NEnglJMed2001;345:861–869Lewisetal.NEnglJMed2001;345:851–860;Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961IRMA2?3.4年2年2.6年5年41ARBs腎保護(hù)作用:

DETAIL,IRMA2,IDARB：獨(dú)立于降壓的抗蛋白尿作用Vibertietal.Circulation2002;106:672–678.微量白蛋白尿和2型糖尿病患者的白蛋白排泄MARVALp<0.001p=ns42ARB：獨(dú)立于降壓的抗蛋白尿作用Vibertietal.Brenneretal.NEnglJMed2001;345:861–869.Lewisetal.NEnglJMed2001;345:851–860.IDNTp=0.003p<0.001大量蛋白尿患者的血清肌酐ARB阻止腎病的進(jìn)展RENAALp=0.006051015202530氯沙坦安慰劑血清肌酐加倍的患者（%）051015202530厄貝沙坦氨氯地平安慰劑43Brenneretal.NEnglJMed20DETAIL與最佳抗高血壓治療的GFR下降Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.Barnettetal.ActaDiabetol2005;Inpress.*2001年后，建議使用ACEI或ARB

（1983-2001年間無特殊建議）RossingetalGFR下降（ml/min/1.73m2／年）DETAIL-5.2-3.7-6-5-4-3-2-10最佳抗高血壓治療*替米沙坦80mg44DETAIL與最佳抗高血壓治療的GFR下降BarnetteIRMAII：大劑量ARB降低尿白蛋白效果更佳有效劑量300mg（初始降壓劑量的2倍）相對(duì)基線改變%9%-6%-46%3612182420100-10-20-30-40-50N

EnglJMed2001;345:870-8安慰劑伊貝沙坦300mg伊貝沙坦150mg隨訪（月）NSP<0.001BP目標(biāo)值：135/85mmHg45IRMAII：大劑量ARB降低尿白蛋白效果更佳有效劑量30低劑量纈沙坦降低尿白蛋白的作用有效劑量40mg（初始降壓劑量的0.5倍）Suzukik,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice2002;57:179-83UAE(μg/min)P<0.01n=1446低劑量纈沙坦降低尿白蛋白的作用有效劑量40mg（初始降壓劑量纈沙坦治療IgA腎病的香港研究

隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究

HongKongStudyUsingValsartaninIgANephropathy(HKVIN)

隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究；治療104周纈沙坦80mg–160mg安慰劑組允許有額外的降壓治療，8周后血壓依然未達(dá)標(biāo)則由醫(yī)生決定加用β-B,CCB,或噻嗪類利尿劑，直至血壓達(dá)標(biāo)140/90mmHg;纈沙坦顯著降低了IgA腎病患者的蛋白尿水平纈沙坦同時(shí)延緩了病人腎功能的減退（GFR水平與安慰劑組相比P=0.014）47纈沙坦治療IgA腎病的香港研究

隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究

DROP–大劑量纈沙坦顯示了更強(qiáng)的降低蛋白尿的作用160mg(n=130)320mg(n=130)640mg(n=131)所有病人-25%-51%-49%血壓<130/80mmHg-25%-57%-66%尿蛋白排泄率平均變化百分比Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)

48DROP–大劑量纈沙坦顯示了更強(qiáng)的降低蛋白尿的作用160與基線相比，尿蛋白排泄率的變化

完成30周的治療并血壓達(dá)標(biāo)的病人-25*-57*-66*?-70-60-50-40-30-20-10030周時(shí)尿蛋白排泄率變化%纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg和基線相比，尿蛋白排泄率的平均變化百分?jǐn)?shù)(%）1使用病例觀察的研究方法(PEP群體)*P<0.001和基線相比Log轉(zhuǎn)化的協(xié)方差分析結(jié)果?P=0.046(640mgvs160mg)來自分層協(xié)方差分析結(jié)果Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)

49與基線相比，尿蛋白排泄率的變化

完成30周的治療并血壓達(dá)30周時(shí)尿蛋白恢復(fù)正常的病人12.419.2*24.3**051015202530纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg*P=0.166vs.160mg

**P=0.021vs.160mgand0.366vs.320mg尿白蛋白排泄率（UAER）在基線時(shí)>20mcg/min，而30周時(shí)<20mcg/min定義為尿蛋白恢復(fù)正常Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)

5030周時(shí)尿蛋白恢復(fù)正常的病人12.419.2*24.3**0纈沙坦顯著降低微量白蛋白尿時(shí)間(月)0-20-40201623450p<0.001+18%-32%ACR較基線變化率(%)纈沙坦組80-160mg/d

（n=73)氨氯地平組5-10mg/d（n=77）從第1個(gè)月開始纈沙坦即顯著降低蛋白尿水平，而且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，治療效果逐漸加強(qiáng)

SMART研究結(jié)果：SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.51纈沙坦顯著降低微量白蛋白尿時(shí)間(月)0-20-402016纈沙坦降低蛋白尿作用獨(dú)立于血壓的降低1600204060801001201400123456月ACR(mg/gCr)纈沙坦-血壓控制組（n=37）纈沙坦-血壓未控制組（n=36）氨氯地平-血壓控制組（n=37）氨氯地平-血壓未控制組（n=40）注：血壓控制目標(biāo)為收縮壓<130mmHg蛋白尿隨時(shí)間的改變–根據(jù)收縮壓的控制情況

SMART研究結(jié)果：SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.52纈沙坦降低蛋白尿作用獨(dú)立于血壓的降低160020406080ARB在CKD的應(yīng)用指征53ARB在CKD的應(yīng)用指征53ARB在CKD的應(yīng)用指征1伴有蛋白尿（包括輕度蛋白尿和微量白蛋白尿）的CKD患者，尤其是蛋白尿呈非選擇性者推薦應(yīng)用RASI，既使只有輕度蛋白尿（≤0.5g/d）的CKD也應(yīng)降蛋白尿治療：通常會(huì)發(fā)展成大量蛋白尿KI2002，JAMA2003目前檢測(cè)方法低估近端腎小管負(fù)荷約2.0g/dAJKD2002，AmJPathol200154ARB在CKD的應(yīng)用指征1伴有蛋白尿（包括輕度蛋白尿和ARB在CKD的應(yīng)用指征2.可針對(duì)原發(fā)病治療的CKD應(yīng)伍用RASI以加速蛋白尿的緩解，減輕腎損傷RASI對(duì)炎癥性CKD（IgA腎?。┚哂袦p少蛋白尿和腎保護(hù)作用BianchiS，AJKD2003狼瘡性腎炎伍用RASI加速蛋白尿緩解HebertLA，Nephron200355ARB在CKD的應(yīng)用指征2.可針對(duì)原發(fā)病治療的CKD應(yīng)ARB在CKD的應(yīng)用指征3.伴微量蛋白尿的ADPKD（常染色體顯性遺傳多囊腎疾?。┪⒘康鞍啄蚴荘KD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，但尚未證實(shí)減少微量蛋白尿能延緩PKD進(jìn)展JASN2002由于微量蛋白尿是CVD危險(xiǎn)因素，故建議對(duì)PKD使用RASIJASN200356ARB在CKD的應(yīng)用指征3.伴微量蛋白尿的ADPKD（常染ARB在CKD的應(yīng)用指征4.先天性孤立腎或兒童期獲得性孤立腎應(yīng)考慮RASI抗蛋白尿治療（MDRD中有27例孤立腎）AnnInternMed199557ARB在CKD的應(yīng)用指征4.先天性孤立腎或兒童期獲得性孤可以不用ARB的CKD很少發(fā)展為ESRD的CKD1.對(duì)激素敏感的微小病變（選擇性蛋白尿）JASN20032.成人期獲得的正常的孤立腎（如腎移植供者）JASN20033.血壓正常，僅表現(xiàn)為鏡下血尿的成人薄基底膜病HebertLA，KI200158可以不用ARB的CKD很少發(fā)展為ESRD的CKD58新適應(yīng)征腹膜透析患者有利于殘余腎功能保護(hù)腎移植患者可減少慢性排異的發(fā)生59新適應(yīng)征腹膜透析患者有利于殘余腎功能保護(hù)59Drug(TradeName)Usualdosemg/dayUsualDailyFrequencycandesartan(Atacand)8-321eprosartan(Teveten)400-8001-2irbesartan(Avapro)150-3001losartan(Cozaar)25-1001-2olmesartan(Benicar)20-401telmisartan(Micardis)20-801valsartan(Diovan)80-3201-2ARB用量參考—JNC760Drug(TradeName)UsualdoseUs總結(jié)減少蛋白尿、降低血壓是CKD治療的重要組成部分對(duì)CKD關(guān)注心血管保護(hù)，才能提高病人遠(yuǎn)期存活根據(jù)大型RCT研究結(jié)果和權(quán)威指南推薦，ARB是治療蛋白尿、延緩腎功能進(jìn)展最重要的藥物早期、足量、長(zhǎng)期、聯(lián)合用藥可能取得更好的腎臟保護(hù)作用聯(lián)合治療不僅包括ACEI，利尿劑、低蛋白飲食、醛固酮拮抗劑等亦有很好的效果長(zhǎng)期治療的目的在于，不僅著眼于血壓下降，更關(guān)注于多個(gè)靶器官保護(hù)

61總結(jié)減少蛋白尿、降低血壓是CKD治療的重要組成謝謝62謝謝62ThankYou世界觸手可及攜手共進(jìn)，齊創(chuàng)精品工程ThankYou世界觸手可及攜手共進(jìn)，齊創(chuàng)精品工程ARB在慢性腎臟病中ARB在慢性腎臟病中ARB在慢性腎臟病中ARB在慢性腎臟病中的應(yīng)用

CKD(慢性腎衰竭)的定義CKD的主要特點(diǎn)RAS抑制劑治療CKD的機(jī)理ARB與腎臟保護(hù)的循證證據(jù)ARB在CKD的應(yīng)用指征2ARB在慢性腎臟病中ARB在慢性腎臟病中ARB在慢性腎臟病中ARB在慢性腎臟病中的應(yīng)用

CKD(慢性腎衰竭)的定義CKD的主要特點(diǎn)RAS抑制劑治療CKD的機(jī)理ARB與腎臟保護(hù)的循證證據(jù)ARB在CKD的應(yīng)用指征65ARB在慢性腎臟病中的應(yīng)用

CKD(慢性腎衰竭)的定義2CKD的定義

CKD（ChronicKidneyDisease）腎損害≥3個(gè)月，伴/不伴GFR的降低，表現(xiàn)為下列之一有病理異?；蛴心I損害的指標(biāo)，包括血、尿檢查異常，或影像學(xué)檢查異常GFR(腎小球?yàn)V過率)<60ml/min/1.73m2≥3個(gè)月，有或無腎損害K/DOQI（Kidney

Disease

Outcome

Quality

Initiative）

：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002

66CKD的定義CKD（ChronicKidneyCKD的主要特點(diǎn)67CKD的主要特點(diǎn)4CKD的主要特點(diǎn)蛋白尿是影響CKD預(yù)后的重要因素CKD常伴有高血壓，甚至是嚴(yán)重的高血壓上述因素是加重腎功能損害最主要因素保護(hù)腎功能，延緩腎衰竭進(jìn)展是治療的最終目標(biāo)68CKD的主要特點(diǎn)蛋白尿是影響CKD預(yù)后的重要因素52007ESH/ESC高血壓指南

明確將心血管疾病和腎臟疾病定義為極高危險(xiǎn)因素體現(xiàn)對(duì)伴隨的腎臟疾病的重視性增強(qiáng)692007ESH/ESC高血壓指南

明確將心血管疾病和腎臟影響慢性腎臟病進(jìn)展的因素血液動(dòng)力學(xué)因素系統(tǒng)高血壓腎小球內(nèi)壓血液成份不正常 高血糖 高血脂 高尿酸細(xì)胞成份固有細(xì)胞浸潤細(xì)胞細(xì)胞生長(zhǎng)因子 TGF CTGF血管活性物質(zhì) RAS ET蛋白尿遺傳易感性70影響慢性腎臟病進(jìn)展的因素血液動(dòng)力學(xué)因素血液成份不正常細(xì)胞成份AⅡ誘導(dǎo)腎損害機(jī)制

增高系統(tǒng)血壓增加出球小動(dòng)脈收縮腎小球內(nèi)壓↑增加腎小球?yàn)V過膜通透性刺激腎臟局部細(xì)胞產(chǎn)生有關(guān)因子血管活性物質(zhì)(AII、ET、激肽、前列腺素)細(xì)胞/生長(zhǎng)因子(TGF、CTGF、PDGF)趨化/粘附因子(OPN、MCP-1、ICAM)核轉(zhuǎn)錄因子(NF-b)凝血/纖溶因子(PAI-1、tPA)增加尿蛋白腎小球硬化腎間質(zhì)纖維化增加腎小管NH3產(chǎn)生↑增加醛固酮、Na重吸收增加腎臟細(xì)胞凋亡產(chǎn)生超氧陰離子、氧化LDL、NO內(nèi)皮細(xì)胞超氧化物歧化酶↑內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷71AⅡ誘導(dǎo)腎損害機(jī)制增高系統(tǒng)血壓腎小球內(nèi)壓↑增加腎小球?yàn)V過膜蛋白尿是腎功能惡化的重要危險(xiǎn)因素

慢性腎小球疾病時(shí)蛋白尿越嚴(yán)重，GFR進(jìn)行性減退的危險(xiǎn)越大（蛋白尿呈高度選擇性的微小病變例外）72蛋白尿是腎功能惡化的重要危險(xiǎn)因素慢性腎小球?qū)IPRI實(shí)驗(yàn)資料的再次分析

基礎(chǔ)蛋白尿每升高1g/d，達(dá)到初級(jí)終點(diǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)性增加39%隨訪時(shí)的蛋白尿每升高1g/d，達(dá)到初級(jí)終點(diǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)性增加35%LocatelliFetal.JASN2002，13（s3）：s19673對(duì)AIPRI實(shí)驗(yàn)資料的再次分析

基礎(chǔ)蛋白尿每升高1g/d，腎小球?qū)Υ蠓肿拥臐B透性近端腎小管對(duì)蛋白的過度重吸收

蛋白降解產(chǎn)物胞內(nèi)蓄積基因激活化學(xué)因子和細(xì)胞因子成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)增生

發(fā)生纖維化和腎萎縮Remuzzietal.KidneyInt1997;51:2–15蛋白尿與腎病進(jìn)展74腎小球?qū)Υ蠓肿拥臐B透性近端腎小管對(duì)蛋白的過度重吸收蛋白降解腎小球疾病GFR降低與基線蛋白尿的關(guān)系MDRD（n=585）基線GFR：38.6±0.4ml/min基線蛋白尿（g/d）＜1.01~3＞3.0GFR↓(ml/min/1.73m2/y)1.7±0.34.9±0.58.3±0.7AmnInternMed1995;123:75475腎小球疾病GFR降低與基線蛋白尿的關(guān)系MDRD（n=585）RoleofProteinuria:ClinicalData大量臨床研究證明，不管是糖尿病腎病還是非糖尿病腎損害，尿蛋白量與GFR下降呈正相關(guān)一項(xiàng)大型的追蹤20年的觀察發(fā)現(xiàn)，尿蛋白陽性是ESRD和全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素一項(xiàng)為期8年的追蹤觀察發(fā)現(xiàn)，尿蛋白增加與腎臟疾病死亡和心血管疾病死亡密切相關(guān)76RoleofProteinuria:Clinical蛋白尿是CKD重要的臨床表現(xiàn)和預(yù)后指標(biāo)之一>20>200>200>300大量蛋白尿2–2020–20020–20030–300微量蛋白尿<2<20<20<30正常mg/mmol肌酐mg/Lμg/minmg/24hCategory尿常規(guī)微量蛋白尿的定義蛋白尿77蛋白尿是CKD重要的臨床表現(xiàn)和預(yù)后指標(biāo)之一>20>200>2比值比冠心病的比值比微量蛋白尿糖尿病或胰島素抵抗高血壓治療目前或曾經(jīng)吸煙體重指數(shù)(10kg/m2)收縮壓男性年齡(10歲)舒張壓Yudkinetal.Lancet1988;2:530–3微量蛋白尿作為非糖尿病受試者血管疾病的預(yù)測(cè)因子

1 5 10 15 2078比值比冠心病的比值比微量蛋白尿糖尿病或胰島素抵抗高血壓治療目Wachtelletal.JHypertens2002;20:405–12LIFE試驗(yàn),8,029名高血壓受試者

伴L(zhǎng)V肥大,平均年齡66歲蛋白尿和心血管疾病患病率(%)403020100

糖尿病 腦血管疾病 外周血管疾病

冠狀血管疾病正常蛋白尿微量蛋白尿(白蛋白/肌酐>3.5mg/mmol)大量蛋白尿(白蛋白/肌酐>35mg/mmol)79Wachtelletal.JHypertens20

LIFE試驗(yàn)中依不同時(shí)間蛋白尿?yàn)榫C合終點(diǎn)(心血管性原因死亡，非致死性中風(fēng)和心梗)分層Ibsenetal.Hypertension2005;45:198–202到達(dá)終點(diǎn)比率(%)242220181614121086420月份 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66>3mg/mmoL(n=2,435,1,708,1,760)1–3mg/mmoL(n=2,219,1,827,1,946)0.5–1mg/mmoL(n=1,591,1,587,1,814)￡0.5mg/mmoL(n=1,961,3,385,2,458)80LIFE試驗(yàn)中依不同時(shí)間蛋白尿?yàn)榫C合終點(diǎn)(心血管性原減少蛋白尿延緩GFR降低MDRDStudy

治療蛋白尿（降壓和低蛋白飲食）4個(gè)月時(shí)，尿蛋白每減少1.0g/d，隨后GFR的降低減少1.0ml/min/yREINStudyACEI治療3個(gè)月時(shí)，尿蛋白每減少1.0g/d，隨后GFR的降低減少2.0ml/min/y81減少蛋白尿延緩GFR降低MDRDStudy18高血壓是ESRD的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子和獨(dú)立危險(xiǎn)因素MDRD研究中，血壓目標(biāo)值越低，腎功能進(jìn)展越慢:尿蛋白>1g/24h者，MAP92mmHg組較107mmHg組，有更好的腎功能保護(hù)作用REINstudy中163例進(jìn)展性慢性腎臟病患者，收縮壓和清晨血壓是疾病預(yù)后最可靠的預(yù)測(cè)因子82高血壓是ESRD的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子和獨(dú)立危險(xiǎn)因素19慢性腎病進(jìn)展的各種途徑及其作用各種原因的腎病全身高血壓功能性腎單位減少腎切除老年出生時(shí)體重低慢性腎血管擴(kuò)張（入球小動(dòng)脈）糖尿病高蛋白飲食腎小球內(nèi)高壓內(nèi)皮細(xì)胞損傷釋放血管活性物質(zhì)、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子活化凝血和血小板誘生因子PDF系膜細(xì)胞損傷↑大分子物質(zhì)堆積釋放生長(zhǎng)因子清除缺陷收縮缺陷上皮細(xì)胞損傷通透選擇性降低蛋白尿小管細(xì)胞蛋白堆積小管間質(zhì)炎癥反應(yīng)腎小球腎炎微血栓GBM增厚系膜細(xì)胞增殖系膜擴(kuò)張系膜溶解小管間質(zhì)纖維化腎小球硬化SeminNephrol2004,24:14183慢性腎病進(jìn)展的各種途徑及其作用各種原因的腎病全身高血壓功能性基線收縮壓是ESRD的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子血壓ESRD危險(xiǎn)P危險(xiǎn)增加SBP<1301SBP140-1591.370.0538%SBP160-1792.13<0.0012倍DBP<701DBP70-991.140.94DBP>1001.110.5484基線收縮壓是ESRD的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子血壓ESRD危險(xiǎn)P危險(xiǎn)增加SBloodPressureandRenalFunctionBakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.MeanArterialPressure(mmHg)GFRDecline

(mL/min/year)Resultsofstudies33yearsinpatientswithtype2diabeticnephropathy.-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;P<0.05-1085BloodPressureandRenalFunctRAS抑制劑治療CKD的機(jī)理86RAS抑制劑治療CKD的機(jī)理23完整腎單位學(xué)說（Bricker）

因疾病或手術(shù)喪失腎單位后，余下的腎單位發(fā)生適應(yīng)性生理反應(yīng)，以代償喪失的功能，代償反應(yīng)需完整的球管平衡，為此，Bricker提出了完整腎單位學(xué)說。當(dāng)腎單位受到損害或喪失后，腎功能的維持是靠完整腎單位的過度工作，而不是靠功能減退的腎單位共同支撐。87完整腎單位學(xué)說（Bricker）因疾病或手共同途徑理論（Brenner）

不論腎臟的原發(fā)病為何，慢性腎臟病進(jìn)展到一定階段后均通過共同途徑發(fā)展到ESRD。當(dāng)部分腎單位喪失后，存活腎單位產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)，開始時(shí)增加SNGFR，久之導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管萎縮。腎單位進(jìn)一步喪失，形成惡性循環(huán)。其中最重要的中間介質(zhì)是AⅡ、ET和TGF-β88共同途徑理論（Brenner）不論腎臟的原發(fā)血管緊張素原

1234567891011121314

門冬－精－纈－酪－異亮－組－脯－苯丙－組－亮－亮－纈－酪－絲氨基肽酶內(nèi)肽酶轉(zhuǎn)化酶腎素AII（8肽）AI（10肽）血管緊張素的生成和轉(zhuǎn)化89血管緊張素原1234血管緊張素II的生成途徑90血管緊張素II的生成途徑27AT1和AT2受體的作用血管收縮血管增殖醛固酮分泌心肌細(xì)胞增殖交感神經(jīng)活性增加血管舒張抗增殖細(xì)胞凋亡AT1AT2血管緊張素II91AT1和AT2受體的作用血管收縮血管舒張AT1AT2血管緊血管緊張素II在腎臟疾病事件鏈中起到重要作用

AngII高血壓↑腎小球內(nèi)壓壓力依賴性途徑細(xì)胞因子

細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)直接損傷腎臟非壓力依賴性途徑92血管緊張素II在腎臟疾病事件鏈中起到重要作用RAS抑制劑的腎臟保護(hù)機(jī)制血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)改善腎小球內(nèi)“三高”（高壓、高灌注、高濾過）從血管阻力、血容量?jī)煞矫嬗行Ы档拖到y(tǒng)高血壓，系統(tǒng)血壓降低即能間接改善腎小球內(nèi)的“三高”；擴(kuò)張腎小球出、入球小動(dòng)脈，且擴(kuò)出>擴(kuò)入，能直接使腎小球內(nèi)的“三高”降低；非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性及減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)蓄積血管緊張素II能使腎小球?yàn)V過膜上的小孔變大；血管緊張素II能刺激腎小球細(xì)胞增加細(xì)胞外基質(zhì)并減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解；93RAS抑制劑的腎臟保護(hù)機(jī)制血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)30ACEI在血管緊張素II以外的兩條重要途徑RAAS

Ang-(1-7)，Ang-(2-10)KKS

緩激肽（BK）94ACEI在血管緊張素II以外的兩條重要途徑RAAS31Ang-(1-7)的代謝途徑肽鏈內(nèi)切酶ACEAngI(10肽)Ang（1－7）Ang（1－7）Ang（1－5）來源：降解：95Ang-(1-7)的代謝途徑肽鏈內(nèi)切酶ACEAngI(1Ang-(1-7)血管緊張素家族的重要成員RAS系統(tǒng)中重要的七肽生物活性組分通過特異受體介導(dǎo)其作用作用不被AT1和AT2受體拮抗劑抑制特異性受體拮抗劑：D-Ala－Ang-(1-7)特異性受體：AT（1-7）受體96Ang-(1-7)血管緊張素家族的重要成員33Ang-(1-7)對(duì)組織、器官的保護(hù)作用增加一氧化氮的釋放增加前列腺素PGE2和PGI2的釋放生理作用:血管擴(kuò)張，降血壓，抑制血管平滑肌增殖，調(diào)節(jié)水、鈉平衡↓血小板聚集通過Ang(1-7)受體97Ang-(1-7)對(duì)組織、器官的保護(hù)作用通過Ang(激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)

(Kallikrein－KininSystem，KKS)激肽原激肽釋放酶緩激肽(BK)BKB2受體血管舒張一氧化氮前列腺素EDHFtPA無活性肽ACE98激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)

(Kallikrein－KininS

ACEI抑制AngII生成（早期，部分）BK，Ang1-7Ang2-8

ARB完全、充分阻斷AngII對(duì)AT1受體的作用刺激AT2受體耐受性：ARB優(yōu)于ACEI99ACEIARBvsACEIRAAS充分完全的抑制增強(qiáng)AT2亞型的作用安慰劑樣的耐受性

NKHollenberg,PSSeverJoftheRAAS1:5,2000100ARBvsACEIRAAS充分完全的抑制37AngIIAngII=AT1

受體=AT2受體ARB的腎臟保護(hù)優(yōu)勢(shì)與ACEI相比：抑制旁路產(chǎn)生的血管緊張素II的有害作用AT1被阻斷后，血管緊張素II將可以更多地與AT2受體結(jié)合發(fā)揮有益的效應(yīng)，舒張血管。因此，ARB不會(huì)導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓力驟然下降，腎小球?yàn)V過壓得以維持。不會(huì)產(chǎn)生ACEI導(dǎo)致的咳嗽致SCr異常增高的不良反應(yīng)輕致血鉀升高的不良反應(yīng)輕保護(hù)心血管系統(tǒng)入球動(dòng)脈出球動(dòng)脈以AT2為主以AT1為主101AngIIAngII=AT1受體=AT2受體ARARB與腎臟保護(hù)的循證證據(jù)102ARB與腎臟保護(hù)的循證證據(jù)39ARB與腎臟保護(hù)的循證證據(jù)糖尿病腎病MARVEL、RENAAL、IDENT、DETAIL研究蛋白尿/微量蛋白尿IRMA-II、DROP、SMART研究IgA腎病HKVIN研究103ARB與腎臟保護(hù)的循證證據(jù)糖尿病腎病40ARBs腎保護(hù)作用:

DETAIL,IRMA2,IDNT,RENAAL試驗(yàn)GFR比較RENAAL*GFR下降(ml/min/1.73m2/year)IDNT?DETAIL?*Median?MeanParvingetal.NEnglJMed2001;345:870–878;Brenneretal.NEnglJMed2001;345:861–869Lewisetal.NEnglJMed2001;345:851–860;Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961IRMA2?3.4年2年2.6年5年104ARBs腎保護(hù)作用:

DETAIL,IRMA2,IDARB：獨(dú)立于降壓的抗蛋白尿作用Vibertietal.Circulation2002;106:672–678.微量白蛋白尿和2型糖尿病患者的白蛋白排泄MARVALp<0.001p=ns105ARB：獨(dú)立于降壓的抗蛋白尿作用Vibertietal.Brenneretal.NEnglJMed2001;345:861–869.Lewisetal.NEnglJMed2001;345:851–860.IDNTp=0.003p<0.001大量蛋白尿患者的血清肌酐ARB阻止腎病的進(jìn)展RENAALp=0.006051015202530氯沙坦安慰劑血清肌酐加倍的患者（%）051015202530厄貝沙坦氨氯地平安慰劑106Brenneretal.NEnglJMed20DETAIL與最佳抗高血壓治療的GFR下降Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.Barnettetal.ActaDiabetol2005;Inpress.*2001年后，建議使用ACEI或ARB

（1983-2001年間無特殊建議）RossingetalGFR下降（ml/min/1.73m2／年）DETAIL-5.2-3.7-6-5-4-3-2-10最佳抗高血壓治療*替米沙坦80mg107DETAIL與最佳抗高血壓治療的GFR下降BarnetteIRMAII：大劑量ARB降低尿白蛋白效果更佳有效劑量300mg（初始降壓劑量的2倍）相對(duì)基線改變%9%-6%-46%3612182420100-10-20-30-40-50N

EnglJMed2001;345:870-8安慰劑伊貝沙坦300mg伊貝沙坦150mg隨訪（月）NSP<0.001BP目標(biāo)值：135/85mmHg108IRMAII：大劑量ARB降低尿白蛋白效果更佳有效劑量30低劑量纈沙坦降低尿白蛋白的作用有效劑量40mg（初始降壓劑量的0.5倍）Suzukik,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice2002;57:179-83UAE(μg/min)P<0.01n=14109低劑量纈沙坦降低尿白蛋白的作用有效劑量40mg（初始降壓劑量纈沙坦治療IgA腎病的香港研究

隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究

HongKongStudyUsingValsartaninIgANephropathy(HKVIN)

隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究；治療104周纈沙坦80mg–160mg安慰劑組允許有額外的降壓治療，8周后血壓依然未達(dá)標(biāo)則由醫(yī)生決定加用β-B,CCB,或噻嗪類利尿劑，直至血壓達(dá)標(biāo)140/90mmHg;纈沙坦顯著降低了IgA腎病患者的蛋白尿水平纈沙坦同時(shí)延緩了病人腎功能的減退（GFR水平與安慰劑組相比P=0.014）110纈沙坦治療IgA腎病的香港研究

隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究

DROP–大劑量纈沙坦顯示了更強(qiáng)的降低蛋白尿的作用160mg(n=130)320mg(n=130)640mg(n=131)所有病人-25%-51%-49%血壓<130/80mmHg-25%-57%-66%尿蛋白排泄率平均變化百分比Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)

111DROP–大劑量纈沙坦顯示了更強(qiáng)的降低蛋白尿的作用160與基線相比，尿蛋白排泄率的變化

完成30周的治療并血壓達(dá)標(biāo)的病人-25*-57*-66*?-70-60-50-40-30-20-10030周時(shí)尿蛋白排泄率變化%纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg和基線相比，尿蛋白排泄率的平均變化百分?jǐn)?shù)(%）1使用病例觀察的研究方法(PEP群體)*P<0.001和基線相比Log轉(zhuǎn)化的協(xié)方差分析結(jié)果?P=0.046(640mgvs160mg)來自分層協(xié)方差分析結(jié)果Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)

112與基線相比，尿蛋白排泄率的變化

完成30周的治療并血壓達(dá)30周時(shí)尿蛋白恢復(fù)正常的病人12.419.2*24.3**051015202530纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg*P=0.166vs.160mg

**P=0.