喹諾酮類抗菌藥課件

喹諾酮類抗菌藥QuinoloneAntimicrobialAgents喹諾酮類抗菌藥1發(fā)現(xiàn)1962年氯喹結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)化合物A具有抗菌活性A發(fā)現(xiàn)1962年氯喹結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)化合物A具有抗菌活性A2第一代喹諾酮類抗菌藥萘啶酸吡咯酸第一代喹諾酮類抗菌藥萘啶酸吡咯酸3抗菌譜窄抗革蘭氏陰性菌藥物對革蘭氏陽性菌幾乎無作用限于尿路感染和腸道感染體內(nèi)易被代謝，組織濃度低，中樞毒性較大現(xiàn)已少用抗菌譜窄4第二代喹諾酮類抗菌藥西洛沙星吡哌酸第二代喹諾酮類抗菌藥西洛沙星吡哌酸5引入堿性的哌嗪基堿性和水溶性增加，抗菌活性增加哌嗪基與DNA促旋酶B亞基作用，增加藥物對DNA促旋酶的親和力吡哌酸引入堿性的哌嗪基吡哌酸6第二代喹諾酮類抗菌藥比較穩(wěn)定，不易被代謝抗菌譜窄目前應(yīng)用不多，已逐漸被第三代取代第二代喹諾酮類抗菌藥比較穩(wěn)定，不易被代謝7第三代喹諾酮類抗菌藥氟喹諾酮類6位引入氟原子，7位引入哌嗪基諾氟沙星第三代喹諾酮類抗菌藥氟喹諾酮類諾氟沙星8抗菌譜廣對革蘭陰性菌和陽性菌均有較強(qiáng)的作用良好的組織滲透性，應(yīng)用擴(kuò)大到人體各部位不易代謝最常用的合成抗菌藥抗菌譜廣最常用的合成抗菌藥9常見的氟喹諾酮類藥物常見的氟喹諾酮類藥物10喹諾酮類結(jié)構(gòu)通式A、B環(huán)稠合而成A環(huán)：芳香雜環(huán)，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或雜原子N1：有取代基B環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)（含取代基）喹諾酮類結(jié)構(gòu)通式A、B環(huán)稠合而成11結(jié)構(gòu)類型喹啉羧酸萘啶羧酸：依諾沙星吡啶并嘧啶羧酸：吡哌酸噌啉羧酸：西諾沙星結(jié)構(gòu)類型喹啉羧酸萘啶羧酸：依諾沙星吡啶并嘧啶羧酸：噌啉羧酸：12作用機(jī)理選擇性抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶IV和DNA旋轉(zhuǎn)酶1、拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解鏈酶在細(xì)菌DNA復(fù)制時，將纏繞的子代染色體釋放作用機(jī)理選擇性抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶IV和DNA旋轉(zhuǎn)酶13拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的作用拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解環(huán)連喹諾酮類抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的解環(huán)連活性→阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制→細(xì)菌死亡。喹諾酮類拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的作用拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解環(huán)連喹諾酮類抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶142、DNA旋轉(zhuǎn)酶2、DNA旋轉(zhuǎn)酶15喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復(fù)制哺乳動物真核細(xì)胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機(jī)制上相似的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對細(xì)菌的選擇性高，而對人體的不良反應(yīng)少?喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復(fù)制哺乳動物真核細(xì)胞中不含DN16重點(diǎn)藥物：諾氟沙星1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸氟哌酸重點(diǎn)藥物：諾氟沙星1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代17諾氟沙星結(jié)構(gòu)特點(diǎn)氟原子哌嗪基二氫吡啶酮的藥效基本結(jié)構(gòu)諾氟沙星結(jié)構(gòu)特點(diǎn)氟原子哌嗪基二氫吡啶酮的18理化性質(zhì)酸堿性穩(wěn)定性離子絡(luò)合反應(yīng)理化性質(zhì)酸堿性19穩(wěn)定性在室溫下相對穩(wěn)定光照分解（光毒性）使用前后應(yīng)避光脫羧在2mol/L鹽酸中回流50小時，可生成69％脫羧物穩(wěn)定性在室溫下相對穩(wěn)定20光照分解產(chǎn)物光照分解產(chǎn)物21離子絡(luò)合反應(yīng)極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物3,4-位羧基和羰基離子絡(luò)合反應(yīng)極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物22臨床應(yīng)用治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病臨床應(yīng)用治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病23重點(diǎn)藥物環(huán)丙沙星

1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸重點(diǎn)藥物環(huán)丙沙星1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧24代謝主要：3位羧基的葡萄糖醛酸結(jié)合哌嗪環(huán)易被代謝，代謝物活性減少N-去甲基N旁碳原子的羥化，進(jìn)一步氧化為酮氮氧化及哌嗪開環(huán)代謝主要：3位羧基的葡萄糖醛酸結(jié)合25喹諾酮類抗菌藥課件26喹諾酮類抗菌藥課件27沙星類似物沙星類似物28喹諾酮類抗菌藥課件29是藥效必不可少的基團(tuán)，被其它取代基替換時活性消失基本母核，必須與芳環(huán)或雜環(huán)駢合。引入取代基活性消失或減弱

1位取代基對抗菌活性貢獻(xiàn)較大，其中以乙基、環(huán)丙基、氟乙基或帶吸電子的芳基較好。

6位取代基對活性影響很重要，F(xiàn)>Cl>CN>=NH2>=H，F(xiàn)可比H的類似物大30倍。引入取代基可明顯增強(qiáng)活性，其順序位：哌嗪>二甲氨基>甲基>鹵素>氫，以哌嗪基為最佳。有取代基時，以氨基為最好，其它取代基對活性均有影響構(gòu)效關(guān)系是藥效必不可少的基團(tuán)，被其它取代基替換時活性消失基本母核，必30小結(jié)重點(diǎn)藥物諾氟沙星、環(huán)丙沙星喹諾酮藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮藥物的結(jié)構(gòu)與毒性小結(jié)重點(diǎn)藥物31復(fù)習(xí)題喹諾酮抗菌藥物的作用機(jī)理為其抑制細(xì)菌DNA的ABA.旋轉(zhuǎn)酶 B.拓?fù)洚悩?gòu)酶IVC.P-450 D.二氫葉酸合成酶E.二氫葉酸還原酶復(fù)習(xí)題喹諾酮抗菌藥物的作用機(jī)理為其抑制細(xì)菌DNA的32下列有關(guān)喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系的那些描述是不正確的BA.N-1位若為脂肪烴基取代時，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。B.2位上引入取代基后活性增加

下列有關(guān)喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系的那些描述是不正確的B33C.3位羧基和4位酮基時此類藥物與DNA回旋酶結(jié)合產(chǎn)生藥效必不可缺少的部分D.在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基團(tuán)活性均減少E.在7位上引入各種取代基均使活性增加，特別是哌嗪基可使喹諾酮類抗菌譜擴(kuò)大C.3位羧基和4位酮基時此類藥物與DNA回旋酶結(jié)合產(chǎn)生藥效34從化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，喹諾酮類藥物可以分為DA.萘啶酸類 B.噌啉羧酸類C.吡啶并嘧啶羧酸 D.喹啉羧酸類E.苯并咪唑類從化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，喹諾酮類藥物可以分為D35思考題喹諾酮類藥物是否可以干擾骨骼的生長？思考題喹諾酮類藥物是否可以干擾骨骼的生長？36第三節(jié)抗結(jié)核藥Tuberculostatics第三節(jié)抗結(jié)核藥37結(jié)核病結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性疾病，病菌進(jìn)入體內(nèi)繁殖較慢，產(chǎn)生的病理變化復(fù)雜、病程長、病變差異大結(jié)核病結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性疾病，病菌進(jìn)入體內(nèi)繁殖38由于結(jié)核桿菌的細(xì)胞上富有類脂對酸，堿和某些消毒劑有高度的穩(wěn)定性對環(huán)境有很強(qiáng)的適應(yīng)性易產(chǎn)生耐藥性由于結(jié)核桿菌的細(xì)胞上富有類脂39抗結(jié)核藥分類合成類抗生素類異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸鏈霉素、利福平、利福噴丁代表藥抗結(jié)核藥分類合成類異煙肼、乙胺丁醇401、重點(diǎn)藥物：異煙肼（雷米封）4-吡啶甲酰肼4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide1、重點(diǎn)藥物：異煙肼（雷米封）41發(fā)現(xiàn)藥物合成的中間體中意外發(fā)現(xiàn)縮氨基硫脲的衍生物具有抗結(jié)核作用氨苯硫脲，作用強(qiáng)，有肝毒性異煙醛縮氨硫脲發(fā)現(xiàn)藥物合成的中間體中意外發(fā)現(xiàn)氨苯硫脲，作用強(qiáng)，有肝毒性異煙42合成的中間體Isoniazid對結(jié)核桿菌顯示出強(qiáng)大的抑制和殺滅作用Isoniazid成為抗結(jié)核的首選藥物合成的中間體Isoniazid對結(jié)核桿菌顯示出強(qiáng)大的抑制和殺43作用機(jī)理－1干擾NAD+正常的氧化還原反應(yīng)作用機(jī)理－1干擾NAD+正常的氧化還原反應(yīng)44作用機(jī)理－2抑制酶菌酸的合成酶菌酸：分枝桿菌的專有成分，結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的主要成分Isoniazid對結(jié)核桿菌的細(xì)胞壁作用的選擇性作用機(jī)理－2抑制酶菌酸的合成45類似物腙類衍生物－異煙腙異煙肼與香草醛合成抗結(jié)核作用與異煙肼相似，毒性低，不損害肝功能類似物腙類衍生物－異煙腙46Isoniazid腙類衍生物葡煙腙丙酮酸異煙腙鈣Isoniazid腙類衍生物葡煙腙丙酮酸異煙腙鈣47異煙肼的理化性質(zhì)與金屬離子絡(luò)合穩(wěn)定性堿性液中分解還原性異煙肼的理化性質(zhì)與金屬離子絡(luò)合48與金屬離子絡(luò)合與銅離子酸性條件成一分子螯合物，呈紅色pH7.5時，成兩分子螯合物與金屬離子絡(luò)合與銅離子49微量金屬離子的存在可使Isoniazid溶液變色配制時，應(yīng)避免與金屬器皿接觸微量金屬離子的存在可使Isoniazid溶液變色50水解性酰肼結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易水解光、金屬離子、溫度、pH等都影響水解速度水解性酰肼結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易水解51堿性液中分解異煙酸鹽異煙酰胺二異煙酰雙肼堿性液中分解異煙酸鹽異煙酰胺二異煙酰52還原性氧化生成異煙酸，放出氮?dú)怃宓怃逅徕浵跛徙y等還原性氧化生成異煙酸，放出氮?dú)?3溴氧化溴水褪色溴氧化溴水褪色54硝酸銀氧化與硝酸銀反應(yīng)，管壁有銀鏡生成，可用于鑒別硝酸銀氧化與硝酸銀反應(yīng)，管壁有銀鏡生成，可用于鑒別55吸收口服迅速被吸收應(yīng)空腹使用食物和各種耐酸藥物可以干擾或延誤吸收特別是含有鋁的耐酸藥物，例如氫氧化鋁凝膠吸收口服迅速被吸收56代謝肝毒性代謝肝毒性57代謝特點(diǎn)主要代謝物為N-乙酰異煙肼，由尿排除N-乙酰異煙肼的活性僅1％乙?；俣鹊牟町悓σ阴；俣容^快的病人需要調(diào)節(jié)使用劑量注意人種差異代謝特點(diǎn)主要代謝物為N-乙酰異煙肼，由尿排除58代謝-肝毒性乙酰肼具肝毒性乙酰異煙肼水解的產(chǎn)物乙酰肼被認(rèn)為是微粒體P-450的底物可導(dǎo)致引起肝壞死的乙酰肝蛋白形成代謝-肝毒性乙酰肼具肝毒性59異煙肼的合成異煙肼的合成60

2、對氨基水楊酸發(fā)現(xiàn)1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核菌呼吸抗代謝原理，1946年找到了對氨基水楊酸鈉2、對氨基水楊酸發(fā)現(xiàn)61作用機(jī)制與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶使二氫葉酸合成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌不能生長和繁殖作用機(jī)制與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶62代謝氨基的乙酰化羧基與葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合代謝氨基的乙?；?3應(yīng)用與異煙肼合用－帕司煙肼減少異煙肼的乙酰化，即作為乙酰化底物，增加異煙肼的血漿中的水平主要用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療應(yīng)用與異煙肼合用－帕司煙肼643、乙胺丁醇發(fā)現(xiàn)隨機(jī)篩選對1,2-亞乙胺衍生物隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)鹽酸乙胺丁醇對結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的作用3、乙胺丁醇發(fā)現(xiàn)隨機(jī)篩選65結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個手性碳，有三個旋光異構(gòu)體藥用為右旋體是內(nèi)消旋體12倍是左旋體的200~500倍結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個手性碳，有三個旋光異構(gòu)體66二、抗結(jié)核抗生素氨基糖苷類鏈霉素、卡那霉素利福霉素*環(huán)絲氨酸紫霉素卷曲霉素二、抗結(jié)核抗生素氨基糖苷類67利福霉素鏈絲菌發(fā)酵液中分離得到

A,B,C,D,E堿性物質(zhì)，化學(xué)性質(zhì)較不穩(wěn)定僅利福霉素B分離得到純品利福霉素鏈絲菌發(fā)酵液中分離得到68利福霉素B結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：27個碳原子大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素：1、立體脂肪鏈2、平面芳香核部分－萘核抗菌作用較弱利福霉素B結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：抗菌作用較弱69利福霉素結(jié)構(gòu)改造利福霉素B經(jīng)氧化、還原、水解得SV

對革蘭陰性菌和結(jié)核桿菌的作用較利福霉素B強(qiáng)，但口服吸收較差利福霉素結(jié)構(gòu)改造利福霉素B經(jīng)氧化、還原、水解得SV對革蘭陰70利福霉素結(jié)構(gòu)改造利福霉素B的羧基成酯、酰胺和酰肼等利福米特吸收不好，只能注射利福米特利福霉素結(jié)構(gòu)改造利福霉素B的羧基利福米特71利福平3-甲?；Ｃ顾豐V與1-甲基-4-氨基哌嗪形成的腙利福平3-甲?；Ｃ顾豐V與1-甲基-4-氨基哌嗪形成的腙72利福平抗菌活性比利福霉素SV高32倍缺點(diǎn)：細(xì)菌的耐藥性出現(xiàn)較快利福平抗菌活性比利福霉素SV高32倍73利福定和利福噴丁利福定和利福噴丁74重點(diǎn)藥物：利福平3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨基]甲基]利福霉素甲哌利福霉素重點(diǎn)藥物：利福平3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨基]甲基75理化性質(zhì)還原性酸分解理化性質(zhì)還原性76還原性1,4-萘二酚結(jié)構(gòu)遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價堿性條件下易氧化成醌型化合物還原性1,4-萘二酚結(jié)構(gòu)77酸性分解醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解酸度應(yīng)在pH4~6.5范圍內(nèi)酸性分解醛縮氨基哌嗪78酸分解產(chǎn)物酸分解產(chǎn)物79作用機(jī)理抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA聚合酶（DDRP）形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制酶的活性阻斷RNA合成中的鏈起始，導(dǎo)致RNA合成的抑制DNA依賴的RNA聚合酶(DDRP)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)芳香氨基酸含兩個Zn原子作用機(jī)理抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA聚合酶（DDRP）80與酶的結(jié)合萘核π-π鍵合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上C1和C8上氧原子與鋅原子螯合C21和C23上的氧和DDRP形成較強(qiáng)的氫鍵結(jié)合與酶的結(jié)合萘核π-π鍵合到DDRP的芳香氨81構(gòu)效關(guān)系1，8，21和23位應(yīng)存在自由羥基基團(tuán)在一個平面上對與DDRP結(jié)合有十分重要的作用C-21和C-23乙酰物無活性構(gòu)效關(guān)系1，8，21和23位應(yīng)存在自由羥基82大環(huán)的雙鍵被還原后，活性降低將大環(huán)打開失去抗菌活性在C3上引進(jìn)不同取代基往往使抗菌活性增加亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高大環(huán)的雙鍵被還原后，活性降低83代謝產(chǎn)物去乙?；Ｆ紺-25的酯鍵水解抗菌活性為利福平的1/8~1/10水解物3-醛基利福霉素SV代謝產(chǎn)物去乙?；Ｆ?4小結(jié)重點(diǎn)藥物異煙肼利福平小結(jié)重點(diǎn)藥物85思考從抗結(jié)核藥物中總結(jié)藥物發(fā)現(xiàn)的途徑與方法異煙肼藥物中間體發(fā)現(xiàn)的乙胺丁醇隨機(jī)篩選對氨基水楊酸思考從抗結(jié)核藥物中總結(jié)藥物發(fā)現(xiàn)的途徑與方法86復(fù)習(xí)題1、抗結(jié)核藥物異煙肼是采用何種方式發(fā)現(xiàn)的CA.隨機(jī)篩選 B.組合化學(xué)C.藥物合成中間體 D.對天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造E.基于生物化學(xué)過程復(fù)習(xí)題1、抗結(jié)核藥物異煙肼是采用何種方式發(fā)現(xiàn)的C872、下列有關(guān)利福霉素構(gòu)效關(guān)系的那些描述是不正確的BA.在利福平的1，8，21和23位應(yīng)存在自由羥基B.利福平的C-21和C-23乙酰物活性增加C.在大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低D.將大環(huán)打開也將失去其抗菌活性。E.在C-3上引進(jìn)不同取代基往往使抗菌活性增加2、下列有關(guān)利福霉素構(gòu)效關(guān)系的那些描述是不正確的88抗結(jié)核藥物的分類、作用機(jī)制抗結(jié)核藥物的分類、作用機(jī)制89復(fù)習(xí)題下列藥物中，哪一個屬于抗結(jié)核抗生素BＡ異煙肼Ｂ利福平Ｃ對氨基水楊酸Ｄ乙胺丁醇復(fù)習(xí)題下列藥物中，哪一個屬于抗結(jié)核抗生素90復(fù)習(xí)題關(guān)于異煙肼正確的是ABCDEＡ化學(xué)名是４－吡啶甲酰肼Ｂ在體內(nèi)乙?；磻?yīng)有個體差異Ｃ具有還原性Ｄ與銅離子絡(luò)合顯紅色Ｅ含酰肼，在酸或堿的存在下，水解生成異煙酸和肼復(fù)習(xí)題關(guān)于異煙肼正確的是ABCDE91復(fù)習(xí)題為什么異煙肼在用藥時要根據(jù)不同患者調(diào)整劑量？復(fù)習(xí)題為什么異煙肼在用藥時要根據(jù)不同患者調(diào)整劑量？92在異煙肼分子內(nèi)含有一個A.吡啶環(huán)A

B.吡喃環(huán)C.呋喃環(huán)D.噻吩環(huán)E.嘧啶環(huán)在異煙肼分子內(nèi)含有一個93喹諾酮類抗菌藥QuinoloneAntimicrobialAgents喹諾酮類抗菌藥94發(fā)現(xiàn)1962年氯喹結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)化合物A具有抗菌活性A發(fā)現(xiàn)1962年氯喹結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)化合物A具有抗菌活性A95第一代喹諾酮類抗菌藥萘啶酸吡咯酸第一代喹諾酮類抗菌藥萘啶酸吡咯酸96抗菌譜窄抗革蘭氏陰性菌藥物對革蘭氏陽性菌幾乎無作用限于尿路感染和腸道感染體內(nèi)易被代謝，組織濃度低，中樞毒性較大現(xiàn)已少用抗菌譜窄97第二代喹諾酮類抗菌藥西洛沙星吡哌酸第二代喹諾酮類抗菌藥西洛沙星吡哌酸98引入堿性的哌嗪基堿性和水溶性增加，抗菌活性增加哌嗪基與DNA促旋酶B亞基作用，增加藥物對DNA促旋酶的親和力吡哌酸引入堿性的哌嗪基吡哌酸99第二代喹諾酮類抗菌藥比較穩(wěn)定，不易被代謝抗菌譜窄目前應(yīng)用不多，已逐漸被第三代取代第二代喹諾酮類抗菌藥比較穩(wěn)定，不易被代謝100第三代喹諾酮類抗菌藥氟喹諾酮類6位引入氟原子，7位引入哌嗪基諾氟沙星第三代喹諾酮類抗菌藥氟喹諾酮類諾氟沙星101抗菌譜廣對革蘭陰性菌和陽性菌均有較強(qiáng)的作用良好的組織滲透性，應(yīng)用擴(kuò)大到人體各部位不易代謝最常用的合成抗菌藥抗菌譜廣最常用的合成抗菌藥102常見的氟喹諾酮類藥物常見的氟喹諾酮類藥物103喹諾酮類結(jié)構(gòu)通式A、B環(huán)稠合而成A環(huán)：芳香雜環(huán)，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或雜原子N1：有取代基B環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)（含取代基）喹諾酮類結(jié)構(gòu)通式A、B環(huán)稠合而成104結(jié)構(gòu)類型喹啉羧酸萘啶羧酸：依諾沙星吡啶并嘧啶羧酸：吡哌酸噌啉羧酸：西諾沙星結(jié)構(gòu)類型喹啉羧酸萘啶羧酸：依諾沙星吡啶并嘧啶羧酸：噌啉羧酸：105作用機(jī)理選擇性抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶IV和DNA旋轉(zhuǎn)酶1、拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解鏈酶在細(xì)菌DNA復(fù)制時，將纏繞的子代染色體釋放作用機(jī)理選擇性抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶IV和DNA旋轉(zhuǎn)酶106拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的作用拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解環(huán)連喹諾酮類抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的解環(huán)連活性→阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制→細(xì)菌死亡。喹諾酮類拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的作用拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解環(huán)連喹諾酮類抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶1072、DNA旋轉(zhuǎn)酶2、DNA旋轉(zhuǎn)酶108喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復(fù)制哺乳動物真核細(xì)胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機(jī)制上相似的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對細(xì)菌的選擇性高，而對人體的不良反應(yīng)少?喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復(fù)制哺乳動物真核細(xì)胞中不含DN109重點(diǎn)藥物：諾氟沙星1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸氟哌酸重點(diǎn)藥物：諾氟沙星1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代110諾氟沙星結(jié)構(gòu)特點(diǎn)氟原子哌嗪基二氫吡啶酮的藥效基本結(jié)構(gòu)諾氟沙星結(jié)構(gòu)特點(diǎn)氟原子哌嗪基二氫吡啶酮的111理化性質(zhì)酸堿性穩(wěn)定性離子絡(luò)合反應(yīng)理化性質(zhì)酸堿性112穩(wěn)定性在室溫下相對穩(wěn)定光照分解（光毒性）使用前后應(yīng)避光脫羧在2mol/L鹽酸中回流50小時，可生成69％脫羧物穩(wěn)定性在室溫下相對穩(wěn)定113光照分解產(chǎn)物光照分解產(chǎn)物114離子絡(luò)合反應(yīng)極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物3,4-位羧基和羰基離子絡(luò)合反應(yīng)極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物115臨床應(yīng)用治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病臨床應(yīng)用治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病116重點(diǎn)藥物環(huán)丙沙星

1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸重點(diǎn)藥物環(huán)丙沙星1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧117代謝主要：3位羧基的葡萄糖醛酸結(jié)合哌嗪環(huán)易被代謝，代謝物活性減少N-去甲基N旁碳原子的羥化，進(jìn)一步氧化為酮氮氧化及哌嗪開環(huán)代謝主要：3位羧基的葡萄糖醛酸結(jié)合118喹諾酮類抗菌藥課件119喹諾酮類抗菌藥課件120沙星類似物沙星類似物121喹諾酮類抗菌藥課件122是藥效必不可少的基團(tuán)，被其它取代基替換時活性消失基本母核，必須與芳環(huán)或雜環(huán)駢合。引入取代基活性消失或減弱

1位取代基對抗菌活性貢獻(xiàn)較大，其中以乙基、環(huán)丙基、氟乙基或帶吸電子的芳基較好。

6位取代基對活性影響很重要，F(xiàn)>Cl>CN>=NH2>=H，F(xiàn)可比H的類似物大30倍。引入取代基可明顯增強(qiáng)活性，其順序位：哌嗪>二甲氨基>甲基>鹵素>氫，以哌嗪基為最佳。有取代基時，以氨基為最好，其它取代基對活性均有影響構(gòu)效關(guān)系是藥效必不可少的基團(tuán)，被其它取代基替換時活性消失基本母核，必123小結(jié)重點(diǎn)藥物諾氟沙星、環(huán)丙沙星喹諾酮藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮藥物的結(jié)構(gòu)與毒性小結(jié)重點(diǎn)藥物124復(fù)習(xí)題喹諾酮抗菌藥物的作用機(jī)理為其抑制細(xì)菌DNA的ABA.旋轉(zhuǎn)酶 B.拓?fù)洚悩?gòu)酶IVC.P-450 D.二氫葉酸合成酶E.二氫葉酸還原酶復(fù)習(xí)題喹諾酮抗菌藥物的作用機(jī)理為其抑制細(xì)菌DNA的125下列有關(guān)喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系的那些描述是不正確的BA.N-1位若為脂肪烴基取代時，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。B.2位上引入取代基后活性增加

下列有關(guān)喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系的那些描述是不正確的B126C.3位羧基和4位酮基時此類藥物與DNA回旋酶結(jié)合產(chǎn)生藥效必不可缺少的部分D.在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基團(tuán)活性均減少E.在7位上引入各種取代基均使活性增加，特別是哌嗪基可使喹諾酮類抗菌譜擴(kuò)大C.3位羧基和4位酮基時此類藥物與DNA回旋酶結(jié)合產(chǎn)生藥效127從化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，喹諾酮類藥物可以分為DA.萘啶酸類 B.噌啉羧酸類C.吡啶并嘧啶羧酸 D.喹啉羧酸類E.苯并咪唑類從化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，喹諾酮類藥物可以分為D128思考題喹諾酮類藥物是否可以干擾骨骼的生長？思考題喹諾酮類藥物是否可以干擾骨骼的生長？129第三節(jié)抗結(jié)核藥Tuberculostatics第三節(jié)抗結(jié)核藥130結(jié)核病結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性疾病，病菌進(jìn)入體內(nèi)繁殖較慢，產(chǎn)生的病理變化復(fù)雜、病程長、病變差異大結(jié)核病結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性疾病，病菌進(jìn)入體內(nèi)繁殖131由于結(jié)核桿菌的細(xì)胞上富有類脂對酸，堿和某些消毒劑有高度的穩(wěn)定性對環(huán)境有很強(qiáng)的適應(yīng)性易產(chǎn)生耐藥性由于結(jié)核桿菌的細(xì)胞上富有類脂132抗結(jié)核藥分類合成類抗生素類異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸鏈霉素、利福平、利福噴丁代表藥抗結(jié)核藥分類合成類異煙肼、乙胺丁醇1331、重點(diǎn)藥物：異煙肼（雷米封）4-吡啶甲酰肼4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide1、重點(diǎn)藥物：異煙肼（雷米封）134發(fā)現(xiàn)藥物合成的中間體中意外發(fā)現(xiàn)縮氨基硫脲的衍生物具有抗結(jié)核作用氨苯硫脲，作用強(qiáng)，有肝毒性異煙醛縮氨硫脲發(fā)現(xiàn)藥物合成的中間體中意外發(fā)現(xiàn)氨苯硫脲，作用強(qiáng)，有肝毒性異煙135合成的中間體Isoniazid對結(jié)核桿菌顯示出強(qiáng)大的抑制和殺滅作用Isoniazid成為抗結(jié)核的首選藥物合成的中間體Isoniazid對結(jié)核桿菌顯示出強(qiáng)大的抑制和殺136作用機(jī)理－1干擾NAD+正常的氧化還原反應(yīng)作用機(jī)理－1干擾NAD+正常的氧化還原反應(yīng)137作用機(jī)理－2抑制酶菌酸的合成酶菌酸：分枝桿菌的專有成分，結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的主要成分Isoniazid對結(jié)核桿菌的細(xì)胞壁作用的選擇性作用機(jī)理－2抑制酶菌酸的合成138類似物腙類衍生物－異煙腙異煙肼與香草醛合成抗結(jié)核作用與異煙肼相似，毒性低，不損害肝功能類似物腙類衍生物－異煙腙139Isoniazid腙類衍生物葡煙腙丙酮酸異煙腙鈣Isoniazid腙類衍生物葡煙腙丙酮酸異煙腙鈣140異煙肼的理化性質(zhì)與金屬離子絡(luò)合穩(wěn)定性堿性液中分解還原性異煙肼的理化性質(zhì)與金屬離子絡(luò)合141與金屬離子絡(luò)合與銅離子酸性條件成一分子螯合物，呈紅色pH7.5時，成兩分子螯合物與金屬離子絡(luò)合與銅離子142微量金屬離子的存在可使Isoniazid溶液變色配制時，應(yīng)避免與金屬器皿接觸微量金屬離子的存在可使Isoniazid溶液變色143水解性酰肼結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易水解光、金屬離子、溫度、pH等都影響水解速度水解性酰肼結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易水解144堿性液中分解異煙酸鹽異煙酰胺二異煙酰雙肼堿性液中分解異煙酸鹽異煙酰胺二異煙酰145還原性氧化生成異煙酸，放出氮?dú)怃宓怃逅徕浵跛徙y等還原性氧化生成異煙酸，放出氮?dú)?46溴氧化溴水褪色溴氧化溴水褪色147硝酸銀氧化與硝酸銀反應(yīng)，管壁有銀鏡生成，可用于鑒別硝酸銀氧化與硝酸銀反應(yīng)，管壁有銀鏡生成，可用于鑒別148吸收口服迅速被吸收應(yīng)空腹使用食物和各種耐酸藥物可以干擾或延誤吸收特別是含有鋁的耐酸藥物，例如氫氧化鋁凝膠吸收口服迅速被吸收149代謝肝毒性代謝肝毒性150代謝特點(diǎn)主要代謝物為N-乙酰異煙肼，由尿排除N-乙酰異煙肼的活性僅1％乙?；俣鹊牟町悓σ阴；俣容^快的病人需要調(diào)節(jié)使用劑量注意人種差異代謝特點(diǎn)主要代謝物為N-乙酰異煙肼，由尿排除151代謝-肝毒性乙酰肼具肝毒性乙酰異煙肼水解的產(chǎn)物乙酰肼被認(rèn)為是微粒體P-450的底物可導(dǎo)致引起肝壞死的乙酰肝蛋白形成代謝-肝毒性乙酰肼具肝毒性152異煙肼的合成異煙肼的合成153

2、對氨基水楊酸發(fā)現(xiàn)1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核菌呼吸抗代謝原理，1946年找到了對氨基水楊酸鈉2、對氨基水楊酸發(fā)現(xiàn)154作用機(jī)制與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶使二氫葉酸合成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌不能生長和繁殖作用機(jī)制與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶155代謝氨基的乙?；然c葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合代謝氨基的乙酰化156應(yīng)用與異煙肼合用－帕司煙肼減少異煙肼的乙?；?，即作為乙酰化底物，增加異煙肼的血漿中的水平主要用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療應(yīng)用與異煙肼合用－帕司煙肼1573、乙胺丁醇發(fā)現(xiàn)隨機(jī)篩選對1,2-亞乙胺衍生物隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)鹽酸乙胺丁醇對結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的作用3、乙胺丁醇發(fā)現(xiàn)隨機(jī)篩選158結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個手性碳，有三個旋光異構(gòu)體藥用為右旋體是內(nèi)消旋體12倍是左旋體的200~500倍結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個手性碳，有三個旋光異構(gòu)體159二、抗結(jié)核抗生素氨基糖苷類鏈霉素、卡那霉素利福霉素*環(huán)絲氨酸紫霉素卷曲霉素二、抗結(jié)核抗生素氨基糖苷類160利福霉素鏈絲菌發(fā)酵液中分離得到

A,B,C,D,E堿性物質(zhì)，化學(xué)性質(zhì)較不穩(wěn)定僅利福霉素B分離得到純品利福霉素鏈絲菌發(fā)酵液中分離得到161利福霉素B結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：27個碳原子大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素：1、立體脂肪鏈2、平面芳香核部分－萘核抗菌作用較弱利福霉素B結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：抗菌作用較弱162利福霉素結(jié)構(gòu)改造利福霉素B經(jīng)氧化、還原、水解得SV

對革蘭陰性菌和結(jié)核桿菌的作用較利福霉素B強(qiáng)，但口服吸收較差利福霉素結(jié)構(gòu)改造利福霉素B經(jīng)氧化、還原、水解得SV對革蘭陰163利福霉素結(jié)構(gòu)改造利福霉素B的羧基成酯、酰胺和酰肼等利福米特吸收不好，只能注射利福米特利福霉素結(jié)構(gòu)改造利福霉素B的羧基利福米特164利福平3-甲?；Ｃ顾豐V與1-甲基-4-氨基哌嗪形成的腙利福平3-甲?；Ｃ顾豐V與1-甲基-4-氨基哌嗪形成的腙165利福平抗菌活性比利福霉素SV高32倍缺點(diǎn)：細(xì)菌的耐藥性出現(xiàn)較快利福平抗菌活性比利福霉素SV高32倍166利福定和利福噴丁利福定和利福噴丁167重點(diǎn)藥物：利福平3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨基]甲基]利福霉素甲哌利福霉素重點(diǎn)藥物：利福平3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨基]甲基168理化性質(zhì)還原性酸分解理化性質(zhì)還原性169還原性1,4-萘二酚結(jié)構(gòu)遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價堿性條件下易氧化成醌型化合物還原性1,4-萘二酚結(jié)構(gòu)170酸性分解醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解酸度應(yīng)在pH4~6.5范圍內(nèi)酸性分解醛縮氨基哌嗪171酸分解產(chǎn)物酸分解產(chǎn)物172作用機(jī)理抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA聚合酶（D