質(zhì)量管理體系介紹拜耳質(zhì)控質(zhì)檢部王麗麗

質(zhì)量管理體系介紹

拜耳醫(yī)藥保健有限公司/質(zhì)控質(zhì)檢部，王麗麗自我介紹王麗麗¤學歷：1985年獲清華大學化學學士學位¤工作經(jīng)驗：13年葛蘭素制藥（重慶），4年，QA經(jīng)理武田制藥（天津），1年，

QA經(jīng)理1998年至今,拜耳醫(yī)藥保健有限公司，QA&QC高級經(jīng)理

2拜耳醫(yī)藥保健有限公司質(zhì)量保證系統(tǒng)原則

質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥品一貫地符合其質(zhì)量要求為目標的一系列活動的總和。

建立全面有效的質(zhì)量保證系統(tǒng)，以避免生產(chǎn)及服務(wù)上的失誤及員工工作中的風險。它有效保護了消費者、公司和員工免受經(jīng)濟損失及法律責任?；A(chǔ)中華人民共和國《藥品管理法》中華人民共和國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《中華人民共和國藥典》BHCAG生命科學GMP手冊、方針、指南《歐洲藥典》當產(chǎn)品涉及出口時，相關(guān)國家的規(guī)定，如日本GMP及澳大利亞TGAGMP3質(zhì)量保證管理職責工廠廠長質(zhì)量控制部經(jīng)理生產(chǎn)部經(jīng)理工程部經(jīng)理物流部經(jīng)理采購部經(jīng)理行政、后勤部負責人GMP部經(jīng)理生產(chǎn)、包裝藥品及對藥品進行理化、微生物的控制，對生產(chǎn)及試驗設(shè)備包括計算機系統(tǒng)進行設(shè)計、安裝維護及對藥品質(zhì)量有影響的因素進行管理是拜耳管理人員的主要任務(wù)。

根據(jù)個人經(jīng)歷、經(jīng)驗及相關(guān)的法律要求，制定出每個管理人員的職責！變更管理部項目管理部4拜耳醫(yī)藥保健有限公司GMP體系中國GMP規(guī)定

拜耳全球GMP手冊、政策及指南

國際通用藥典的有關(guān)要求

日本GMP

澳大利亞TGAGMP5第一章:通則

第二章:人員

第三章:廠房

第四章:設(shè)備

第五章:清潔與衛(wèi)生

第六章:原料、輔料和包裝材料

第七章:生產(chǎn)管理

第八章:包裝和標簽

第九章:文件管理

第十章:質(zhì)量管理

第十一章:自檢

第十二章:銷售記錄第十三章:投訴和藥物不良反應(yīng)報告標準操作規(guī)程

(SOP)結(jié)構(gòu)-441SOPsSOP系統(tǒng)章節(jié)的組織以中國的GMP為準(1992版)6GMP文件結(jié)構(gòu)標準操作規(guī)程一般文件：與產(chǎn)品無關(guān)驗證總計劃及設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、程序及房間驗證文件工廠基本介紹專用文件：

與產(chǎn)品有關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)標準及批生產(chǎn)記錄母件產(chǎn)品、物料質(zhì)量標準和分析方法政府注冊文件產(chǎn)品工藝驗證文件及清潔驗證文件7GMP記錄驗證記錄批生產(chǎn)記錄批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗記錄員工培訓(xùn)記錄設(shè)備記錄簿，包括使用、清潔、維護和保養(yǎng)、校準變更申請、批準記錄環(huán)境監(jiān)測記錄及年度總結(jié)穩(wěn)定性考察試驗記錄統(tǒng)計及總結(jié)產(chǎn)品年度質(zhì)量總結(jié)顧客投訴記錄清潔記錄留樣記錄生產(chǎn)商考察及審查記錄8產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧目的確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢必要時采取措施可作為生產(chǎn)工藝的回顧性驗證

12個月生產(chǎn)的所有批次的清單IPC數(shù)據(jù)的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍浴等）偏差報告（原因/解釋、技術(shù)評估、措施、決定）

變更拒收和返工（原因、措施和決定）檢驗數(shù)據(jù)的總結(jié)及評估

超標結(jié)果的調(diào)查（OoS）穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評估（FUS,AS,LongTerm)技術(shù)投訴質(zhì)量標準和檢驗程序的正確性結(jié)論，如工藝是否處于驗證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及預(yù)防性措施（CAPA)內(nèi)容生產(chǎn)部質(zhì)量部9目的

對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是GMP質(zhì)量管理制度的一個重要方面，應(yīng)對此差異進行徹底調(diào)查，并對結(jié)論和改進措施進行記錄和跟蹤。

偏差管理10責任生產(chǎn)主主管負負責報報告與與生產(chǎn)產(chǎn)相關(guān)關(guān)的偏偏差；；當監(jiān)測結(jié)結(jié)果超出出限定范范圍時，，實驗室室負責人人負責提提出差異異報告；；如如純純化水或或塵埃粒粒子數(shù)當計量儀儀器校準準不合格格或維護護超出時時間限制制時，工工程部主主管負責責提出差異報報告；由由工程、、生產(chǎn)、、QA經(jīng)理共同同進行風風險評估估，以確確定對所所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量的影影響。生產(chǎn)部經(jīng)經(jīng)理負責責確認是是否涉及及注冊內(nèi)內(nèi)容，是是否同意意生產(chǎn)主主管已采采取的措施及及需要追追加的措措施；QA部經(jīng)理負負責給出出評估，，負責給給出是否否需要采采取更進進一步措措施；當偏差與與其他部部門有關(guān)關(guān)時，相相應(yīng)部門門負責人人應(yīng)提出出處理意意見。11當與下列列規(guī)定發(fā)發(fā)生差異異時，必必須立即即報告并并作相應(yīng)應(yīng)記錄（1）批記錄中中規(guī)定的的生產(chǎn)指指令（特特別是IPC試驗失敗?。?）SOP的相關(guān)規(guī)規(guī)定，及及在生產(chǎn)產(chǎn)過程中中，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)設(shè)備異常常、IPC設(shè)備異常?；蚴褂糜玫纳a(chǎn)產(chǎn)物料出出現(xiàn)異常常（3）重大事件件（4）監(jiān)測報告告在批產(chǎn)品品放行之之前，差差異報告告必須得得到審批批。所有有關(guān)關(guān)差異報報告的文文件，必必須成為為批記錄錄的一部部分。12當發(fā)生下下列事件件或結(jié)果果時，必必須填寫寫差異報報告1）IPC試驗失敗敗10）純純化水供供水系統(tǒng)統(tǒng)2）IPC設(shè)備異常常11）監(jiān)監(jiān)測結(jié)果果超出規(guī)規(guī)定限度度3）生生產(chǎn)設(shè)設(shè)備或設(shè)設(shè)施異常常12）在在生產(chǎn)/包裝區(qū)區(qū)域發(fā)現(xiàn)現(xiàn)昆蟲4）功功能測測試失敗敗13）計量量儀器的的校準不不合格5）物物料衡衡算和/或產(chǎn)率率結(jié)果超超標14））超出時時限的維維護6）配配方錯錯誤15）一批批內(nèi)設(shè)備備連續(xù)停停止超過過3小時時7）操操作失失誤16）一批批內(nèi)設(shè)備備同一故故障停止止超過3次8）生生產(chǎn)環(huán)環(huán)境異常常17）其其他重大大事件和和結(jié)果9）缺缺少生生產(chǎn)文件件13每一份差差異報告告中，相相關(guān)責任任人必須須給出下下列信息息1）產(chǎn)品物料料號和產(chǎn)產(chǎn)品名稱稱8））發(fā)生差差異/失失敗的可可能原因因或解釋釋2）批號9））差異在在藥物的的風險性性中的分分類3）偏差差發(fā)現(xiàn)者者10）陳陳述是否否影響其其他的批批次4）發(fā)發(fā)現(xiàn)了了什么么偏差差11））生產(chǎn)產(chǎn)主管管通知知的人人員5）偏偏差發(fā)發(fā)現(xiàn)的的時間間和日日期12））通知知的時時間和和日期期6）向向主管管報告告偏差差的時時間和和日期期13））生產(chǎn)產(chǎn)是否否停止止7）差差異/失敗敗的詳詳細描描述14）最最初采采取的的措施施14*差差異是是否影影響注注冊內(nèi)內(nèi)容*是是否否同意意已采采取的的措施施*如需要要，其他追追加措措施生產(chǎn)部部經(jīng)理理必須須給出出下列列信息息：QA部經(jīng)理必須給出一份綜述，包括：

*差異是否影響產(chǎn)品質(zhì)量*對本批產(chǎn)品需要采取的追加措施*防止這類差異今后再次發(fā)生的措施當涉及到工程部、采購部或物流管理部等部門時：

*各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見和相應(yīng)的措施

15每個差差異報報告““完完成日日期””的的規(guī)定定正常情情況下下，即即跟蹤蹤行動動在我我們的的控制制能力力內(nèi)，，“完完成日日期””為15個個日歷日日。特殊情情況下下，如如需要要投資資或設(shè)設(shè)備的的零配配件需需要訂訂購時時，““完成成日期期”可以根根據(jù)不不同情情況而而制定定，但但不應(yīng)超超過4個月月。每個偏偏差報報告的的“完成成日期期”應(yīng)在偏偏差報報告數(shù)數(shù)據(jù)庫庫中記記錄。。QA經(jīng)理須須在完完成的的差異異報告告上簽字確確認，表示示確認認相應(yīng)應(yīng)措施施已經(jīng)經(jīng)落實。。16為防止止再次次發(fā)生生同樣樣的差差異QA相關(guān)員員工每每周對對措施施的落落實情情況進進行追追蹤生產(chǎn)、、工程程、QA/QC及工廠廠廠長長在每每兩個個月的的質(zhì)量量會議議上商商討對對懸而而未未決及及未按按期落落實的的措施施。17環(huán)境監(jiān)監(jiān)測符合以以下規(guī)規(guī)定:中國GMP(1998)及其附附錄拜耳總總部GMP政策文文件拜耳總總部GMP指導(dǎo)文文件工廠內(nèi)內(nèi)部的的SOPs監(jiān)測18為什么么對環(huán)環(huán)境進進行監(jiān)監(jiān)測?（1）確定環(huán)環(huán)境達達到指指定的的標準準檢測出出環(huán)境境的變變化情情況當環(huán)境境有不不良變變化傾傾向時時,確確保保及時時采取取適當當措施施以阻阻止或或改變變監(jiān)測結(jié)結(jié)果超超標時時，對對期間間生產(chǎn)產(chǎn)的產(chǎn)產(chǎn)品批批次進進行追追蹤及及風險險評估估。19為什么么對環(huán)環(huán)境進進行監(jiān)監(jiān)測?（2）中國GMP(1998)第3章,第第15款款和附附錄:潔凈室室(區(qū)區(qū))內(nèi)內(nèi)空氣氣的微微生物物和塵塵粒數(shù)數(shù)應(yīng)定期監(jiān)監(jiān)測，監(jiān)測測結(jié)果果應(yīng)記記錄存存檔。。中國GMP(1998)第3章,第第26款款:倉儲區(qū)區(qū)要保保持清清潔和和干燥燥。照照明、、通風風等設(shè)設(shè)施及及溫度度、濕濕度的的控制制應(yīng)符符合儲儲存要要求并并定期監(jiān)監(jiān)測。GMP要求:20為什么么對環(huán)環(huán)境進進行監(jiān)監(jiān)測?（3）中國GMP1998第3章章:廠房與與設(shè)施施廠房:環(huán)環(huán)境境整潔潔、布布局合合理，，不互互相妨妨礙(貯存區(qū)區(qū)和生生產(chǎn)區(qū)區(qū)有足足夠的的空間間)設(shè)施:設(shè)設(shè)計計和安安裝防防止昆昆蟲和和其他他動物物進入入的設(shè)設(shè)施充足的的照明明空氣凈凈化壓差溫度和和濕度度水池和和地漏漏人員及及物料料出入入防塵和和捕塵塵設(shè)施施與產(chǎn)品品直接接接觸觸的空空氣倉儲區(qū)區(qū)保持持清潔潔和干干燥稱量室室和配配料室室檢驗室室和留留樣室室儀器專專用室室特殊要要求潔凈區(qū)區(qū)的要要求一般要要求21在BHC藥廠監(jiān)監(jiān)測什什么?生產(chǎn)區(qū)區(qū)(CCD,E,F)庫房微生物物實驗驗室取樣間試劑庫純化水系統(tǒng)統(tǒng)自來水壓縮空氣系系統(tǒng)人員壓差溫度相對濕度塵埃粒子數(shù)微生物(空氣,表面,壓縮空氣,水池&地漏)物理化學檢測層流裝置–風速體檢(SOP2-003,TU.60)22微生物監(jiān)測測的行動限限度(ActionLimit)定義:微生物超過過一定數(shù)量量（法定、、內(nèi)部限度度取嚴者））必須采取糾糾正措施取樣點及周周圍環(huán)境的的直觀檢查查清潔取樣點點及周圍環(huán)環(huán)境特定的改正正措施當檢測結(jié)果果超出行動動限度時:立即報告廠長，，生產(chǎn)部經(jīng)經(jīng)理，工程部經(jīng)理理和QA經(jīng)理，并填填寫差異報報告“即時改正正措施”2個工作日日內(nèi)重新取取樣連續(xù)3個工工作日內(nèi)取取樣3次調(diào)查所有可可能受影響響的批次后續(xù)措施23微生物監(jiān)測測的報警限限度（AlertLimit）（（1）定義:低于行動限限度表明系統(tǒng)與與通常情況況有潛在的的偏差低于報警限限度：不必必采取其它它措施高于報警限限度：重復(fù)復(fù)取樣連續(xù)3次高高于：按超超出行動限限度處理當檢測結(jié)果果超出報警警限度時:立即報告相關(guān)部部門經(jīng)理5個工作日日內(nèi)重新取取樣24微生物監(jiān)測測的報警限限度（AlertLimit）（2）根據(jù)歷史數(shù)數(shù)據(jù)計算報報警限度為新系統(tǒng)或或沒有歷史史數(shù)據(jù)的系系統(tǒng)定義報報警限度ActionlevelAlertlevel(5%results≥)100BActionlevelAlertlevel(50%actionlevel)A1025微生物監(jiān)測測的報警限限度（AlertLimit）（3）計算算方方法法:CCE空氣氣檢檢測測:6個采采樣樣點點,檢檢測測頻頻率率：：每每季季度度兩年年檢檢測測數(shù)數(shù)據(jù)據(jù):48個個48*5%=2.4趨大大取取整整3第3高高的的檢檢測測結(jié)結(jié)果果序號1234…4445464748結(jié)果(菌落數(shù)/皿)25241918…1010500報警警限限度度26避免免為為較較差差的的系系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)設(shè)置置過過寬寬的的報報警警限限度度防止止不不能能起起到到報報警警應(yīng)應(yīng)有有的的作作用用避免免為為良良好好的的系系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)設(shè)置置過過嚴嚴的的報報警警限限度度防止止不不必必要要的的過過早早報報警警微生生物物監(jiān)監(jiān)測測的的報報警警限限度度（（AlertLimit））（4））限制制條條件件:不得得低低于于行行動動限限度度的的10%不得得高高于于行行動動限限度度的的50%不包包括括以以下下情情況況:超標標準準數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)、、不不可可計計數(shù)數(shù)數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)、、驗驗證證初初級級階階段段的的數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)27如果果檢檢測測方方法法改改變變每兩兩年年，，根根據(jù)據(jù)兩兩年年的的歷歷史史數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)更更新新必要要時時，，根根據(jù)據(jù)最最近近一一年年的的數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)更更新新及時時報報告告相相關(guān)關(guān)部部門門并并記記錄錄微生生物物監(jiān)監(jiān)測測的的報報警警限限度度（（AlertLimit））（5））文件件記記錄錄:檢測測結(jié)結(jié)果果超超出出報報警警限限度度時時以下下情情況況下下，，調(diào)調(diào)整整報報警警限限度度繼續(xù)續(xù)28微生生物物監(jiān)監(jiān)測測的的不不良良趨趨勢勢定義義：：系統(tǒng)統(tǒng)或或區(qū)區(qū)域域失失控控一系系列列行行動動限限度度的的超超出出有影影響響產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量的的可可能能當發(fā)發(fā)生生不不良良趨趨勢勢時時:記錄錄監(jiān)監(jiān)測測結(jié)結(jié)果果填寫寫偏偏差差報報告告立即即報報告告廠廠長長、、生生產(chǎn)產(chǎn)部部經(jīng)經(jīng)理理、、工工程程部部經(jīng)經(jīng)理理和和QA經(jīng)理理保持持可可能能受受影影響響的的批批次次處處于于待待驗驗狀狀態(tài)態(tài)29人員員健康康檢檢查查30監(jiān)測測數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)回回顧顧“在每每一一年年的的開開始始,進進行行對對上上一一年年度度的的所所有有監(jiān)監(jiān)測測數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)的的回回顧顧.年度回顧報告告需要QA經(jīng)理批準，并并分發(fā)給工工廠管理組成成員.”-SOP年度監(jiān)測回顧顧31監(jiān)測結(jié)果年度度回顧之圖例例32產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊標準

應(yīng)滿足所有的法規(guī)

針對藥品相關(guān)正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產(chǎn)廠都應(yīng)執(zhí)行與藥品制造過程有關(guān)的變更管理系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品產(chǎn)生的各個環(huán)節(jié)，所有產(chǎn)品的相關(guān)變更被及時運行，批準，回顧和記錄,以確保：并且，變更管理系統(tǒng)應(yīng)確保產(chǎn)品的性質(zhì)保持不變。變更管理目的33上市新產(chǎn)品新的包裝規(guī)格格新規(guī)格（含量量）撤銷產(chǎn)品特定的包裝規(guī)規(guī)格特定的規(guī)格（（含量）其它……變更所涉及到的范圍34其它產(chǎn)品外觀產(chǎn)品的成份組成/質(zhì)量標準/有效期產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程取樣、分析檢測方法/放行程序初級包裝材料成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產(chǎn)商的變更包裝材料設(shè)計樣稿和內(nèi)容的變更其它在政府注冊、備案的技術(shù)文件的變更技術(shù)變更35變更管理協(xié)調(diào)員變更后續(xù)行動的執(zhí)行行動列表上變更行動的執(zhí)行人變更行動的執(zhí)行人申請者變更的發(fā)起變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動的跟蹤變更行動的反饋變更可能涉及到的部門公司中各個部門變更執(zhí)行過程中各部門的職責36提交變更申請給出變更申請編號發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門相關(guān)部門給出各部門的反饋信息變更申請是否批準準備變更行動列表行動的落實變更的完成變更全過程的批準變更全過程完成的反饋變更執(zhí)行情況的跟蹤變更程序的流程37將變更申請表表提交給變更更管理協(xié)調(diào)員員申請者發(fā)放變更申請請編號變更管理協(xié)調(diào)調(diào)員發(fā)放變更申請請表給相關(guān)部部門變更管理協(xié)調(diào)調(diào)員將信息反饋給給變更管理協(xié)協(xié)調(diào)員與變更有關(guān)的的部門給出是否同意意的答復(fù)+列出相關(guān)關(guān)行動與變更有關(guān)的的部門提出變更申請請申請者發(fā)放：獲得批批準的變更申申請+行動動列表變更管理協(xié)調(diào)調(diào)員基本信息+批準+行動列表變更管理協(xié)調(diào)調(diào)員執(zhí)行變更相關(guān)部門根據(jù)行動列表表跟蹤變更執(zhí)執(zhí)行情況變更管理協(xié)調(diào)調(diào)員變更行動完成成通知相關(guān)部門門行動已經(jīng)完完成變更管理協(xié)調(diào)調(diào)員最終批準QA經(jīng)理變更生效的反反饋相關(guān)部門批準是不批準否變更程序管理流程圖38實現(xiàn)變更所需需考慮的相關(guān)關(guān)行動：驗證穩(wěn)定性研究修改SOP或相關(guān)文件員工培訓(xùn)等舉例：對于初級包裝裝材料生產(chǎn)商商的變更，應(yīng)應(yīng)考慮的相關(guān)關(guān)變更行動有有：1.包裝工藝藝驗證2.跟蹤穩(wěn)定性性試驗3.修改相關(guān)文文件等變更批準前的行動39

職責：

范圍：機器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變

變更的發(fā)起工程部及機器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的使用部門

變更執(zhí)行工程部

變更可能涉及到的部門使用部門，工程部，質(zhì)量部和其它相關(guān)部門

任務(wù)或措施：

再確認

再驗證

校準

風險評估技術(shù)變更40變更管理實例例變更尼膜同素素片的IPC硬度——從70~120N變更至90~140N（變更號：（（04））028）對拜新同30mg進口成品的公公司辦公室搬搬遷的變更（（變更號：（（05））001）變更散力痛10片/盒的的注冊證———從上海羅氏氏變更至拜耳耳（變更號：：（05））010）多吉美在中國國的上市（變變更號：（06）005）變更有效期的的計算方法（（變更號：（（06））012）根據(jù)24號令令變更拜唐蘋蘋包裝材料的的設(shè)計（變更更號：（06）023）按照總部CCDS15的要求更改拜拜新同片（當當?shù)胤盅b）的的說明書（變變更號：（06）120）

41穩(wěn)定性研究的的類型穩(wěn)定性研究42長期穩(wěn)定性研研究批的選擇在中國注冊的的新產(chǎn)品－前前3個試驗驗批（小批量量），僅用于于注冊目的變更要求貯存條件由于中國被定定義為氣候區(qū)區(qū)II，因此貯存條件件為25oC2oC,60%RH5%RH如果產(chǎn)品在其其它國家上市市銷售，那么么應(yīng)按照那個個國家的氣候候區(qū)制定標準準貯存條件。試驗間隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60個月43長期穩(wěn)定性確確認研究批的選擇新產(chǎn)品在市場場的投放－大大批量生產(chǎn)產(chǎn)的前3批，，可在獲得產(chǎn)產(chǎn)品批準文號號前開始，也也可在其后開開始。貯存條條件由于中中國被被定義義為氣氣候區(qū)區(qū)II，，因此貯貯存條條件為為25ooC2oC,60%RH5%RH如果產(chǎn)產(chǎn)品在在其它它國家家上市市銷售售，那那么應(yīng)應(yīng)按照照那個個國家家的氣氣候區(qū)區(qū)制定定標準準貯存存條件件。試驗間間隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60個月44加速穩(wěn)穩(wěn)定性性研究究(AS)貯存條條件在中國國常規(guī)規(guī)貯存存條件件為:40ooC2oC,75%RH5%RH當6個個月的的穩(wěn)定定性試試驗結(jié)結(jié)果超超過有有效期期質(zhì)量量標準準的規(guī)規(guī)定，，則應(yīng)應(yīng)在中中間條條件下下進一一步做做加速速穩(wěn)定性性試驗驗（中中間試試驗））:30ooC2oC,65%RH5%RH試驗間間隔至少4個時間間點：：0,1，2，3月，，用于于批準準變更更時內(nèi)內(nèi)部決決定的的依據(jù)據(jù)。0,1,2,3,6月，，用于于官方方注冊冊。批的選選擇當產(chǎn)品品批準準文號號為試試生產(chǎn)產(chǎn)，則則大批批量生生產(chǎn)的的前3批必必須做做加速速穩(wěn)定定性試試驗。。用于在在中國國SFDA注冊的的，試試生產(chǎn)產(chǎn)的前前3批批（小小批量量）必必須做做加速速穩(wěn)定定性試試驗。。變更要要求45跟蹤穩(wěn)穩(wěn)定性性研究究(FUS)批的選選擇單一規(guī)規(guī)格產(chǎn)產(chǎn)品-每年一一批；如果批批次≥≥100，，則每每年兩兩批-發(fā)生變變更或或差異異時多規(guī)格，且且貯存條件件相同的產(chǎn)產(chǎn)品-每個規(guī)格至至少一批-如果已有穩(wěn)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)據(jù)的支持（（沒有顯著著變更），，那么可每每年輪換一一個規(guī)格來來做。貯存條件由于中國被被定義為氣氣候區(qū)II，因此貯存條條件為:25oC2oC,60%RH5%RH如果產(chǎn)品在在其它國家家上市銷售售，那么應(yīng)應(yīng)按照那個個國家的氣氣候區(qū)制定定標準貯存存條件。試驗間隔至少每年應(yīng)應(yīng)進行該試試驗：如0,12,24,36,60月或有效效期結(jié)束時時。要保證證最少做4個點。如果產(chǎn)品處處方中活性性成分不穩(wěn)穩(wěn)定，那么么需要增加加0至24個月間的的取樣點。。如：0,6,12,18,24月。。46發(fā)生變更時時的穩(wěn)定性性研究（（1）編號變更研究類型編號加速試驗長期試驗1生產(chǎn)地點的變更－相同設(shè)備（相同設(shè)計及操作規(guī)則）無跟蹤穩(wěn)定性試驗－不同設(shè)備（不同設(shè)計及操作規(guī)則）122生產(chǎn)工藝的變更－規(guī)模（因子>2）12－規(guī)模（因子≤2）無跟蹤穩(wěn)定性試驗－工藝（如制粒、混合順序）12－不同來源的藥物原料1跟蹤穩(wěn)定性試驗－不同來源的非活性成分（對溶出和崩解有影響）12－原料的合成路線變更研究類型根據(jù)藥物本身可行性研究－藥物原料的物理參數(shù)變更（如粒徑）3再加工的變更124包裝工藝的變更無跟蹤穩(wěn)定性試驗47發(fā)生變更時時的穩(wěn)定性性研究（（2）5成份的變更－相同成份新增規(guī)格，形狀或大小變化12*

相同活性成份，不同比例12－增加或去除次要非活性成份（如色素）1（+光穩(wěn)定性）跟蹤穩(wěn)定性試驗（生產(chǎn)的最初2批）－防腐劑的變更1（+防腐劑挑戰(zhàn)試驗）3－不同成份（如對體外的溶出有影響）136初級包裝的變更6.1固體口服制劑－相同材料、包裝規(guī)格的增減無跟蹤穩(wěn)定性試驗*－新包裝材料，透濕性至少與現(xiàn)有的材料相同1跟蹤穩(wěn)定性試驗（生產(chǎn)的最初2批）－新包裝材料，透濕性高于現(xiàn)有材料12－包材組成的變更（如更換塑料類型）126.2非口服制劑－相同材料，包裝規(guī)格的增減1跟蹤穩(wěn)定性試驗*－變更橡膠塞12－變更組成（玻璃瓶或塑料瓶類型）12－材料的變更（如從玻璃瓶到塑料瓶）12*同類或相關(guān)關(guān)的批次可可以使用。48發(fā)生變更時時的穩(wěn)定性性研究（（3）變更后的穩(wěn)穩(wěn)定性研究究類型類型編號存儲條件批數(shù)測試時間需提交的最少數(shù)據(jù)備注140℃

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75％1+原始類型0,1,2,3月3月比較加速試驗（至少是試生產(chǎn)的批量）225℃

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60％30℃

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80％40℃

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75％3*0,6,12,24,36,48,60,月0,6,12,24,36,48,60,月0,3,6月6月進行中穩(wěn)定性研究（盡可能是生產(chǎn)規(guī)模的批量，如不是，至少是試生產(chǎn)的批量）325℃

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60％30℃

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80％40℃

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75％3*0,6,12,24,36,48,60,月0,6,12,24,36,48,60,月0,3,6月12月

6月

425℃

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60％30,12,24,36,60,月進行中生產(chǎn)批次*如已存在批批準的已知知藥物的穩(wěn)穩(wěn)定性資料料，2批即即可。49試驗項目試驗參數(shù)試驗應(yīng)包含含那些在貯貯存條件變變化時可能能影響質(zhì)量量的敏感參參數(shù)。試驗驗參數(shù)范圍圍應(yīng)包含適適當?shù)奈锢?、、化學、生生物學和微微生物學的的穩(wěn)定性和和其它相關(guān)關(guān)的質(zhì)量參參數(shù)。-物理—化學學特性外觀（所有有產(chǎn)品）顯微鏡圖片片（均勻性性，粒徑及及粒徑分布布）（膏劑劑）pH值（凝膠劑劑、膏劑））折射率（液液體制劑））崩解（片劑劑）溶出或釋放放度（片劑劑，膠囊劑劑）相對濕度或或水分（片片劑）分層（膏劑劑）-含量（所有有產(chǎn)品）-降解產(chǎn)物（（所有產(chǎn)品品）-防腐劑（如如果有）-微生物限度度：研究的的開始和末末尾（所有有產(chǎn)品）50穩(wěn)定性考察察舉例：達喜前三批批（批號：：103191、131192、131193）的長期期確認穩(wěn)定定性試驗(On-goingStability)（穩(wěn)定性試驗驗號：114、115、116）變更輔料干干燥玉米淀淀粉的生產(chǎn)產(chǎn)商從Cerestar至Roquette，，涉及到成品品拜唐蘋50mg的跟蹤穩(wěn)定定性(FUS)（（穩(wěn)定性試驗驗號：1000165）出口日本產(chǎn)產(chǎn)品美克軟軟膏的日本本鋁管改為為本地供應(yīng)應(yīng)商，涉及及的加速試試驗（AS）及跟蹤穩(wěn)定定性考察（（穩(wěn)定性試試驗號：1000174（對對比）、1000175）力度伸管帽帽中干燥劑劑的更換，，涉及的加加速試驗（（AS）（穩(wěn)定性試驗驗號：1000184（對比比）、1000185）及跟跟蹤穩(wěn)定性性考察51生產(chǎn)商管理理相關(guān)法規(guī)規(guī)生產(chǎn)商資質(zhì)質(zhì)認定程序序生產(chǎn)商審核核程序從合格的的生產(chǎn)商商報告書書進行數(shù)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移移生產(chǎn)商的的變更管管理要求求生產(chǎn)商管管理52<<藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范>>(1998年修修訂)(局令第第9號)第五章物物料料第三十八八條藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)所用物物料的購入、儲存、、發(fā)放、、使用等等應(yīng)制定定管理制制度。第三十九九條藥藥品生生產(chǎn)所用用的物料料，應(yīng)符符合藥品品標準、、包裝材材料標準準、生物物制品規(guī)規(guī)程或其其它有有關(guān)關(guān)標準，，不得對對藥品的的質(zhì)量產(chǎn)產(chǎn)生不良良影響。。第四十一一條藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)所用物物料應(yīng)從從符合規(guī)定定的單位位購進，并按規(guī)規(guī)定入庫庫。相關(guān)法規(guī)（1）53《藥品GMP飛行檢查查暫行規(guī)規(guī)定》(國食藥藥監(jiān)安[2006]165號號)《全國藥品品生產(chǎn)專專項檢查查實施方方案》(國食藥藥監(jiān)安[2006]299號號)《整頓和規(guī)規(guī)范藥品品研制、、生產(chǎn)、、流通秩秩序工作作方案》》(國食食藥監(jiān)辦辦[2006]465號)《整頓和規(guī)規(guī)范“三三品一械械”市場場秩序?qū)ｍ椥袆觿臃桨浮贰肪┧幈O(jiān)監(jiān)辦〔2006〕28號加強藥品品生產(chǎn)企企業(yè)動態(tài)態(tài)監(jiān)督檢檢查。各各省（區(qū)區(qū)、市））藥品監(jiān)監(jiān)管部門門對轄區(qū)區(qū)內(nèi)所有有藥品生生產(chǎn)企業(yè)業(yè)實施藥藥品GMP情況進行行全面檢檢查。通通過跟蹤蹤檢查、、監(jiān)督抽抽查和飛飛行檢查查等方式式，重點點檢查藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)的的以下環(huán)環(huán)節(jié)和內(nèi)內(nèi)容：其其中（4）物物料生產(chǎn)產(chǎn)商：選選擇生產(chǎn)產(chǎn)商原則則、審計計內(nèi)容、、認可標標準、審審計人員員的組成成及資格格、實地地考核確確定原則則、考核核周期及及執(zhí)行情情況；批批準及變變更生產(chǎn)產(chǎn)商的審審批程序序及其執(zhí)執(zhí)行情況況；按規(guī)規(guī)定與物物料生產(chǎn)產(chǎn)商簽訂訂合同；；生產(chǎn)商商資質(zhì)證證明資料料具有生生產(chǎn)商印印章；每每種物料料生產(chǎn)商商的檔案案應(yīng)齊全全、完整整。相關(guān)法規(guī)規(guī)（2））54BAGGMP方針第20號生生產(chǎn)商商管理要求生產(chǎn)商評評估生產(chǎn)商的的批準生產(chǎn)商的的控制生產(chǎn)商審審核拜耳集團規(guī)定55拜耳公司司建立了了以下5個與生生產(chǎn)商管管理相關(guān)關(guān)SOPs10-010變更管理理10-020藥品原料料和成品品變化和和更改后后的穩(wěn)定定性測試試10-069可選擇的的生產(chǎn)商商的管理理10-070生產(chǎn)商管管理10-075外部分析析報告書書上結(jié)果果轉(zhuǎn)移11-002生產(chǎn)商審審核拜耳公司規(guī)定56新生產(chǎn)商商變更申請請?zhí)峁悠菲稡HC進行檢測測結(jié)果BAG進行檢測測調(diào)查表初審審核報告告審核報告告給生產(chǎn)產(chǎn)商生產(chǎn)商給給出反饋饋第2/3次審核核樣品進行行穩(wěn)定性性測試試機改進批準OKNotOKNotOKOKNotOKOKOKNotOKNotOKNotOKOKNotOKOKNotOK停止Stop停止停止如果過程中有有否定項，整個過程可以以在任何進程停止。生產(chǎn)商資質(zhì)認定程序流程圖

57出現(xiàn)以下變更更須通知拜耳耳公司許可證更新關(guān)鍵物料生產(chǎn)工藝生產(chǎn)車間生產(chǎn)設(shè)備檢驗方法包裝方式其他可能影響響產(chǎn)品質(zhì)量因因素只有得到拜耳耳公司書面批批準才能實施施變更！生產(chǎn)商的變更更管理要求58生產(chǎn)商信息概概況生產(chǎn)信息人員和衛(wèi)生質(zhì)量保證和控控制投訴的處理生產(chǎn)商問卷調(diào)查表

包材生產(chǎn)商信息概概況質(zhì)量保證系統(tǒng)統(tǒng)人員和衛(wèi)生廠房和設(shè)施生產(chǎn)和分析設(shè)設(shè)備來料控制生產(chǎn)和中間過過程控制包裝，標識,儲存和發(fā)發(fā)貨成分的質(zhì)量控控制缺陷物料投訴訴的管理文件原輔材料調(diào)查表附件:公司營業(yè)執(zhí)照照和產(chǎn)品注冊冊證組織結(jié)構(gòu)圖工廠平面布局局圖生產(chǎn)工藝流程程圖主要生產(chǎn)設(shè)備備和QC檢驗設(shè)備清單單該廠所生產(chǎn)的的產(chǎn)品明細成品檢驗報告告樣本與標準方法有有差異的分析析方法的明細細59生產(chǎn)商審核程序流程圖

60國際生產(chǎn)商數(shù)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前前提條件:*批準的合格生生產(chǎn)商*六批可比性數(shù)數(shù)據(jù)*確認數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移移報告已批準準*更新檢驗規(guī)程程從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移本土生產(chǎn)商數(shù)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前前提條件*批準為合格生生產(chǎn)商已5年年*2年無1批拒拒收發(fā)生*2年無嚴重投投訴*6批數(shù)據(jù)可比性性*確認數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移移報告已批準準*更新檢驗規(guī)程程其他要求*拜耳公司注冊冊檢測方法與與生產(chǎn)商采納納的歐洲/美美國/英國/日本藥典相相同*每年至少1批批進行理化微微生物全檢*如果發(fā)現(xiàn)檢測測結(jié)果和質(zhì)量量標準存在偏偏差,需對數(shù)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移進行行再次評估*可進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)商商應(yīng)每2年進進行回顧61協(xié)議通則協(xié)議內(nèi)容變更管理原輔料及包裝裝材料制造，制造程程序及批生產(chǎn)產(chǎn)記錄質(zhì)量控制及報報告質(zhì)量協(xié)議及采購標準（1）活性成分、混混合粉、半成成品及成品需需與生產(chǎn)商簽簽訂質(zhì)量協(xié)議議，該協(xié)議包包括文件、差異及及留樣貯存及運輸條條件委托第三方加加工藥物安全、投投訴、藥物副副反應(yīng)及執(zhí)行行政府規(guī)章罰則協(xié)議附錄聯(lián)系人及責任任人協(xié)議中的產(chǎn)品品目錄雙方質(zhì)量責任任委托第三方加加工62雙方批準人日日期物料質(zhì)量標準準生產(chǎn)商名稱及及廠址檢驗報告書包裝材料及包包裝規(guī)格物料的標簽運輸?shù)耐斜P要要求最少剩余有效效期變更管理質(zhì)量協(xié)議及采購標準（2）輔料、包裝材材料63QC的管理系統(tǒng)人員的管理儀器設(shè)備的管管理文件的管理試劑的管理檢測的管理64人員的管理人員的資質(zhì)工作職責的描描述人員的培訓(xùn)人員的安全管管理65儀器設(shè)備的管管理儀器設(shè)備的采采購以滿足檢測要要求為前提儀器日志的建建立（logbook）儀器的安裝驗驗證及功能測測試方案報告儀器的操作方方法及人員培培訓(xùn)操作方法SOP儀器校驗或性性能測試的SOP人員的培訓(xùn)及及記錄儀器的維護護及記錄儀器的周期期性驗證及及再驗證66文件的管理理文件的種類類SOP，標準操作規(guī)規(guī)程技術(shù)注冊文文件（質(zhì)量量標準，檢檢驗規(guī)程））原始記錄及及報告文件的培訓(xùn)訓(xùn)及記錄原始數(shù)據(jù)的的管理實時填寫檢查復(fù)核批批準存檔超標結(jié)果調(diào)調(diào)查67超標結(jié)果（（OoS）的定義適用于被測測產(chǎn)品超出出檢驗標準準時的以下下所有情況況：放行實實驗、穩(wěn)定定性試驗包包括常溫穩(wěn)穩(wěn)定性實驗驗適用于對下下列物料的的定性、定定量分析：：醫(yī)藥產(chǎn)品（（包括生物物制劑和醫(yī)醫(yī)療器械））原料和賦形形劑中間體藥物活性組組分(APIs)初級和次級級包裝材料料不包括：與與質(zhì)量評估估無直接關(guān)關(guān)系的檢查查有法定方法法時，應(yīng)遵遵循法定方方法的相關(guān)關(guān)規(guī)定68超標結(jié)果（（OoS）的相關(guān)定定義實驗值：指指單個檢驗驗值，經(jīng)過過計算(如平均)可得到到報告值報告值:（（等同于實實驗結(jié)果））是指可以以與檢測標標準比較的的用于最終終報告的分分析結(jié)果。。超標結(jié)果：：是指超過過檢驗標準準的有效的的報告值。?？梢允嵌ǘ康幕蚨ǘㄐ缘慕Y(jié)果果。69超標結(jié)果（（OoS）調(diào)查的啟啟動發(fā)現(xiàn)實驗結(jié)結(jié)果超標時時，實驗人人員應(yīng)該立立即停止實實驗，保留留樣品，溶溶液和實驗驗儀器的狀狀態(tài)不受改改變。一旦發(fā)現(xiàn)實實驗結(jié)果超超標，應(yīng)立立即向?qū)嶒烌炇抑鞴軋髨蟾?由實實驗室主管管或其指定定代理人決決定下一步步所采取的的措施開始OoS調(diào)查……70超標結(jié)果（（OoS）調(diào)查之取取樣錯誤調(diào)調(diào)查71超標結(jié)果（（OoS）調(diào)查之生生產(chǎn)過程調(diào)調(diào)查72超標結(jié)果（OoS）調(diào)查之實實驗室調(diào)查查結(jié)論73超標結(jié)果調(diào)調(diào)查之重復(fù)復(fù)實驗設(shè)計計74超標結(jié)果調(diào)調(diào)查之質(zhì)量量控制最終終報告75超標結(jié)果調(diào)調(diào)查之年度度回顧76試劑和對照照品的管理理分類儲存（物料安全全數(shù)據(jù)單MSDS））固體試劑液體試劑易燃易爆、、強氧化性性、還原性性，強酸、、強堿及不不能混放的的劇毒試劑及及易制毒試試劑單獨管管理室溫、低溫溫普通、干燥燥器有效期管理理配制試劑應(yīng)應(yīng)有配制方方法及記錄錄77測試的管理理LabelingLabeling貼簽Samplingrequest請驗單Sampling取樣ChemicalTest&Microbialtest化學和微生生物檢測Release放行Production生產(chǎn)使用Complaints投訴Deviation&Oos偏差和超標標調(diào)查Documents&Procedures文件和規(guī)程程Check雙人復(fù)核及及數(shù)據(jù)批準準Reject拒收Destroy銷毀78設(shè)備接受功功能測試技術(shù)接收DQ/IQ/OQ設(shè)計確認/安裝確認認/運行確認Validation驗證設(shè)備清潔程程序驗證技術(shù)變更工藝驗證Changecontrol變更控制驗證總計劃劃驗證政策變更管理計算機程序序驗證分析方法驗驗證驗證79驗證總計劃劃目的組織和責任任定義和名詞詞解釋技術(shù)接收關(guān)鍵參數(shù)校準GMP確認工藝驗證清潔驗證驗證/確認認方案驗證/確認認報告最壞條件計算機程序序驗證方案和報告告驗證/確認認方案驗證/確認認報告驗證/確認認清單的更更新變更控制驗證總計劃劃的變更驗證/確認認方案的變變更工藝的變更更工廠信息概況主要設(shè)計原原則建筑控制文件清清單SOP清單BAG方針和指南南清單技術(shù)安裝及及其確認清清單工藝和過程程必要性清清單分析方法和和確認必要要性清單清潔驗證測測試方法的的驗證清單單計算機/IT系統(tǒng)的清單單產(chǎn)品信息清清單附錄80安裝確認/運行確認校準校準儀器及及標準清單單及周期送外校準儀儀器清單及及周期內(nèi)部校準儀儀器清單及及周期SOPs設(shè)備清潔設(shè)備操作設(shè)備維修保保養(yǎng)儀器及設(shè)備備校準SOPs安裝裝確確認認/運行行確確認認公用用工工程程設(shè)設(shè)施施校準準設(shè)設(shè)備備分析析儀儀器器廠房生產(chǎn)設(shè)備備驗證計劃劃報告書校準方法法風險分析析新設(shè)備的的基本清清潔報告告人員培訓(xùn)訓(xùn)量器具表表微生物測測試報告告設(shè)備及儀儀器校準準點清單單及周期期81產(chǎn)品驗證證產(chǎn)品的驗驗證3批連續(xù)性性生產(chǎn)批批次正常生產(chǎn)產(chǎn)批量驗證文件件驗證步驟清單驗證計劃設(shè)備清單

變更記錄相關(guān)文件清單

主要工藝參數(shù)取樣計劃驗證報告前瞻性驗驗證同步驗證證回顧性驗驗證再驗證驗證方案案驗證報告告82清潔驗證證

同一產(chǎn)品不同批次之間活性成分的殘留不同產(chǎn)品之間檢測接受范圍驗證計劃取樣點計劃(化學和衛(wèi)生學)目檢點清單關(guān)注點取樣計劃驗證報告文件范圍清潔劑的殘留

衛(wèi)生學，包括指定菌83清潔驗證證通則清潔驗證證是一貫地生產(chǎn)高質(zhì)質(zhì)量產(chǎn)品品的一個個基本要要素，清清潔的目目的是確確保藥品品生產(chǎn)開開始前設(shè)備表表面的清清潔度符符合要求求。對已驗證證的清潔潔程序的的變更要要進行控控制。如如果設(shè)備備或工藝藝發(fā)生變變更，應(yīng)應(yīng)考慮做做再驗證。在如下情情況下需需要驗證證與產(chǎn)品品直接接接觸的表表面的清清潔程序序，而驗驗證范圍圍也可能能不同：：產(chǎn)品變更更處方變更更劑量變更更在如下情情況下清清潔程序序需要被被評估：：在同一產(chǎn)產(chǎn)品不同同批次之之間在安裝、、維護和和修理設(shè)設(shè)備前、、后84清潔及清清潔程序序的一般般要求通常，設(shè)設(shè)備用完完后應(yīng)馬馬上清潔潔；如果用水水清潔，，清潔后后系統(tǒng)中中應(yīng)無殘殘留的水水；無論在哪哪，設(shè)備備在儲存存前應(yīng)干干燥；直接接觸觸產(chǎn)品的的表面的的清潔必必須認真真按照已已建立的的并經(jīng)過過驗證的的操作方方法進行行清潔；；操作者應(yīng)應(yīng)接受必必要的培培訓(xùn)以確確保清潔潔過程差差異最小?。磺鍧嵆绦蛐蚋鶕?jù)如如下情況況而有所所不同變更產(chǎn)品品（不同同的藥品品）配方變更更（活性性成分不不變，輔輔料不同同）強度變更更（活性性成分和和非活性性成分不不變，但但劑量不不同）同一產(chǎn)品品不同批批號間的的清潔設(shè)備安裝裝，維護護和維修修前、后后的清潔潔容器和其其他設(shè)備備搬離和和移入指指定生產(chǎn)產(chǎn)區(qū)域的的清潔由于清潔潔能力可可能發(fā)生生變更，，為了避避免交叉叉污染，，應(yīng)規(guī)定定設(shè)備最最后一次次使用后后與清潔潔之前的的最大間間隔時間。。由于微生生物的因因素，為為了防止止再次污污染，應(yīng)應(yīng)規(guī)定設(shè)設(shè)備清潔潔后及下下次使用用前的最最大間隔隔時間。。85參考產(chǎn)品品的定義義從經(jīng)驗知知，在所所有需采采用同樣樣清潔程程序的產(chǎn)產(chǎn)品中最最難以清清潔的產(chǎn)產(chǎn)品將被被指定為為參參考產(chǎn)品品。一般般來說，，這種產(chǎn)產(chǎn)品是在在清潔介介質(zhì)中最最難以溶溶解的。。每一設(shè)備備類型或或設(shè)備組組應(yīng)指定定一種參參考產(chǎn)品品。如果設(shè)備備/設(shè)備備組是通通過在線線清潔，，那么對對每個不不同的清清潔程序序應(yīng)指定定特定定的參考考產(chǎn)品。。86驗證循環(huán)環(huán)數(shù)活性成分分的化學學分析參考產(chǎn)品品：3個循環(huán)環(huán)每一個附附加的活活性成分分1個循循環(huán)清潔劑的的化學分分析在在參考產(chǎn)產(chǎn)品的清清潔驗證證期間，，對每一設(shè)備備組執(zhí)行3個個循環(huán)驗驗證（與與產(chǎn)品無無關(guān)）微生物分分析共共進行3個循環(huán)環(huán)，其中中兩個循循環(huán)在清清潔后應(yīng)應(yīng)立即進進行，另另一個循循環(huán)在清清潔后閑閑置置72小小時后進進行（與與產(chǎn)品無無關(guān)）87接受標準準（1）肉眼檢查查沒有產(chǎn)品品殘留，，某些材材料（如如特氟龍龍）的顏顏色變化化是可以以接受的的。清清潔后設(shè)設(shè)備各部部件肉眼眼觀察應(yīng)應(yīng)是清潔干燥活性成分分存在于下下一產(chǎn)品品最大日日劑量中中的活性性成分不不應(yīng)多于于其最小小單劑量量的千分分之一。。最大污污染染將將不超過過10ppm（（百萬分之之一）清潔劑下一產(chǎn)品品中清潔潔劑的最最大污染染一定不不能超過過100ppm。。88接受標準準（2）微生物污污染培養(yǎng)皿或或擦拭試試驗與產(chǎn)品接接觸的表表面的污污染總數(shù)數(shù)不超過過下一產(chǎn)產(chǎn)品可接接受微生生物量的的十分之之一。此此外外，下面面的限度度決不能能超過細菌總數(shù)數(shù)：50cfu/25cm2(D級潔凈區(qū)區(qū)）（cfu=菌落形成成單位））100cfu/25cm2(E級潔凈區(qū)區(qū)）酵母菌和和霉菌10cfu/25cm2金黃色葡葡萄球菌菌，銅綠綠色假單單胞菌，，大腸桿桿菌，沙沙門氏菌菌不不能檢出出/25cm2沖洗取取樣清潔后后最后后的沖沖洗水水或閑閑置后后第一一次的的沖洗洗水必必須符符合純純化水水的要要求。。細菌總總數(shù)：：100cfu/ml金黃色色葡萄萄球菌菌，銅銅綠色色假單單胞菌菌，大大腸桿桿菌，，沙門門氏菌菌不不能能檢出出/100ml89清潔驗驗證－－回回收收因子子（RF)通過應(yīng)應(yīng)用特特定取取樣（（包括括取樣樣方法法和取取樣材材料））和分分析方方法的的回收收量，，及