中醫(yī)藥促排卵治療多囊卵巢綜合征所致不孕患者的研究,中醫(yī)婦科論文

中醫(yī)藥促排卵治療多囊卵巢綜合征所致不孕患者的研究,中醫(yī)婦科論文復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrentspontaneousabortion，RSA)是指與同一性伴侶連續(xù)遭受2次或以上在妊娠20周以前的胎兒(體重500g)丟失者，亦稱習(xí)慣性流產(chǎn)，其發(fā)病率占育齡婦女的5%左右。本病屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)滑胎、數(shù)墮胎范疇，臨床辨證以脾腎兩虛型為多，治療以補(bǔ)腎健脾安胎為主?，F(xiàn)將近10年來(lái)運(yùn)用補(bǔ)腎健脾安胎法治療RSA的作用機(jī)理研究進(jìn)展綜述如下。1、補(bǔ)腎健脾法與卵巢內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的關(guān)系內(nèi)分泌因素引起的RSA，常因甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、高泌乳素血癥以及多囊卵巢綜合征等疾病造成卵巢黃體功能缺乏所致。臨床及實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎健脾法的安胎機(jī)理與卵巢內(nèi)分泌調(diào)節(jié)相關(guān)，尤其與卵巢的黃體功能低下關(guān)系密切。張劍鋒采用保胎I沖劑(參、炒白術(shù)、白芍、黃芩、菟絲子、蘇梗、杜仲、續(xù)斷、桑寄生)補(bǔ)腎健脾、益氣清熱，治療RSA患者34例，觀察治療前后患者孕早期血清泌乳素(prolactin，PRL)和孕酮(progesterone，P)水平的變化，結(jié)果:保胎成功30例(88.2%)，保胎成功者，患者血清PRL和P水平隨孕齡而顯著升高。盧［3］對(duì)保胎I沖劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，建立改進(jìn)溴隱亭致大鼠流產(chǎn)模型，觀察該方對(duì)大鼠卵巢黃體功能的影響，發(fā)現(xiàn)保胎I沖劑能明顯提高大鼠血清P及PRL水平，降低流產(chǎn)率、增加胚胎數(shù)、減輕妊娠黃體的病理變化。李昆明進(jìn)一步從基因轉(zhuǎn)錄方面進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)保胎I沖劑可明顯提高大鼠蛻膜PRL受體與P受體的mRNA表示出。以上研究均提示保胎I沖劑可促進(jìn)妊娠黃體和胎盤(pán)絨毛的發(fā)育，分泌足夠的P及PRL以維持妊娠。劉芳使用補(bǔ)腎健脾的助孕3號(hào)方(菟絲子、桑寄生、川斷、黃芪、參等8味中藥)治療RSA患者30例，與20例正常妊娠婦女對(duì)照，治療組予助孕3號(hào)方治療4周，以觀察臨床療效及治療前后血清P、－人絨毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin，HCG)水平變化，結(jié)果:治療組有效26例，無(wú)效4例，有效率達(dá)86.67%，治療后血清P、-HCG水平顯著上升，并到達(dá)對(duì)照組正常妊娠婦女的激素水平(P＞0.05)。講明助孕3號(hào)方能加強(qiáng)卵巢的黃體功能，促進(jìn)P，-HCG的分泌，發(fā)揮抗流產(chǎn)效應(yīng)。羅頌平采用腎虛加黃體抑制與脾虛加黃體抑制的病證結(jié)合模型，對(duì)助孕3號(hào)方及其拆方(分為補(bǔ)腎方和健脾方)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾的助孕3號(hào)方和補(bǔ)腎方均可加強(qiáng)黃體功能，提高P水平，增加蛻膜P受體陽(yáng)性率，而單純健脾方無(wú)此作用，提出補(bǔ)腎法在增進(jìn)黃體功能方面起主導(dǎo)作用。2、補(bǔ)腎健脾法與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，約50%～60%RSA的病因與免疫因素有關(guān)，免疫因素主要分本身免疫和同種免疫兩種。臨床運(yùn)用補(bǔ)腎健脾法治療RSA，對(duì)妊娠期的免疫功能亦有顯著的調(diào)節(jié)作用。2.1對(duì)本身免疫的調(diào)節(jié)本身免疫性RSA占免疫性RSA的1/3，表現(xiàn)為本身抗體陽(yáng)性，包括抗磷脂抗體、抗核抗體、抗甲狀腺抗體等，華而不實(shí)以抗心磷脂抗體(anticardiolipinantibody，ACA)陽(yáng)性最為多見(jiàn)。臨床很多學(xué)者以補(bǔ)腎健脾、活血安胎法治療ACA陽(yáng)性導(dǎo)致的RSA，獲得顯著的臨床療效。王昕自擬補(bǔ)腎安胎湯(菟絲子、寄生、川斷、阿膠、白芍、炙甘草、參、黃芪、當(dāng)歸、川芎、丹參、益母草)，補(bǔ)腎健脾、活血養(yǎng)血，治療ACA陽(yáng)性RSA患者43例，結(jié)果:痊愈(ACA轉(zhuǎn)陰，足月妊娠)24例，占55.8%;有效(ACA陽(yáng)性，足月妊娠)13例，占30.2%;總有效率86%。陸啟濱提出脾腎兩虛、血熱夾瘀為ACA陽(yáng)性致前兆流產(chǎn)的病因病機(jī)，對(duì)191例ACA陽(yáng)性前兆流產(chǎn)患者(華而不實(shí)115例RSA患者)用安子合劑(續(xù)斷、杜仲、太子參、苧麻根、丹參等)進(jìn)行治療，療效顯著，總有效率達(dá)85%以上，ACA陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰率達(dá)90%以上。實(shí)驗(yàn)研究表示清楚，安子合劑的作用機(jī)理可能是通過(guò)增加CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞的比例來(lái)調(diào)節(jié)異常的免疫功能，降低ACA滴度，促進(jìn)胎鼠生殖器官的發(fā)育，改善胞宮內(nèi)環(huán)境，進(jìn)而阻止了妊娠丟失的發(fā)生。2.2對(duì)同種免疫的調(diào)節(jié)同種免疫性RSA是不明原因RSA的主要類型。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎健脾法的安胎機(jī)理與糾正封閉抗體缺乏、調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞(nat-uralkillercell，NK)和輔助性T細(xì)胞(HelperTcells，Th)平衡等有關(guān)。2.2.1封閉抗體缺乏田蔥等將64例封閉抗體缺乏RSA患者，隨機(jī)分為中藥組33例和免疫組31例。中藥組采用安胎種子丸(參、當(dāng)歸、白芍、炒白術(shù)、續(xù)斷、杜仲、菟絲子、黃芩)治療，補(bǔ)腎益氣、健脾養(yǎng)血清熱;免疫組采用主動(dòng)免疫治療。治療后兩組保胎成功率分別為75.76%和74.19%，封閉抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)率分別為51.52%和54.84%，中西藥療效相當(dāng)(P＞0.05)，提示安胎種子丸能提高保衛(wèi)性抗體，調(diào)節(jié)母胎免疫。葛榮躍等將72例封閉抗體缺乏的RSA患者，隨機(jī)分為中藥組30例和免疫組42例。中藥組孕前服用補(bǔ)中益氣湯，孕后服用補(bǔ)中益氣湯加壽胎丸，脾腎雙補(bǔ)、氣血同治;免疫組采用主動(dòng)免疫法治療。治療后，兩組封閉效率、封閉抗體抗獨(dú)特型抗體均明顯上升(P＜0.05)，兩組比擬療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。班艷紅等采用補(bǔ)腎健脾之抗殞安胎飲(續(xù)斷、寄生、菟絲子、椿皮、杜仲、丹參、茯苓、太子參、黃芪、蒼術(shù)、穿山龍)，治療孕早期RSA患者36例。結(jié)果:痊愈23例，好轉(zhuǎn)5例，有效率為77.78%;治療后封閉抗體封閉效率明顯升高(P＜0.05)，講明抗隕安胎飲對(duì)生殖免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用。2.2.2NK細(xì)胞失衡李瑪建等使用養(yǎng)血安胎沖劑(當(dāng)歸、白芍、益母草、蓮子、菟絲子等)補(bǔ)腎健脾、養(yǎng)血活血安胎，治療RSA患者62例，與60例正常早孕婦女相對(duì)照，中藥組(62例RSA患者)連服養(yǎng)血安胎沖劑3個(gè)月為1個(gè)療程。結(jié)果:治愈59例(足月分娩)，占95.16%。治療前中藥組NK細(xì)胞活性比對(duì)照組顯著增高(P＜0.01)，中藥治療1個(gè)療程后NK細(xì)胞活性顯著下降，與對(duì)照組比擬作用相近(P＞0.05)。曹立幸等建立大鼠腎虛流產(chǎn)模型，研究固腎安胎膏(為黃芪、阿膠、續(xù)斷、桑寄生、菟絲子、苧麻根)的作用機(jī)理，發(fā)現(xiàn)固腎安胎膏可顯著降低大鼠子宮胎盤(pán)組織的NK細(xì)胞活性(P＜0.01)，提示補(bǔ)腎健脾中藥可能通過(guò)降低NK細(xì)胞活性而起到保衛(wèi)妊娠的作用。曹蕾等以羥基脲建立腎虛－子宮內(nèi)膜容受性不良的大鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠內(nèi)膜CD56+CD16-NK細(xì)胞含量較正常組明顯減少(P＜0.05);而經(jīng)補(bǔ)腎健脾中藥治療后，大鼠內(nèi)膜CD56+CD16-NK細(xì)胞含量與正常組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。講明補(bǔ)腎健脾中藥復(fù)方能夠通過(guò)調(diào)節(jié)NK細(xì)胞亞群，改善模型大鼠免疫功能，利于妊娠。陸方賢建立溴隱亭致SD大鼠流產(chǎn)模型，運(yùn)用流式細(xì)胞分析技術(shù)，發(fā)現(xiàn)保胎I沖劑可增加大鼠蛻膜NK細(xì)胞外表CD94的表示出、抑制CD69的表示出，進(jìn)而進(jìn)一步抑制NK細(xì)胞的活性，起到保胎作用。2.2.3Th細(xì)胞平衡失調(diào)根據(jù)細(xì)胞因子功能不同，可分為T(mén)h1、Th2、Th3、Th17型細(xì)胞因子。近年研究表示清楚，Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡是維持正常妊娠的關(guān)鍵。崔英等采用自擬方桑芪湯(續(xù)斷、桑寄生、杜仲、黃芪、白術(shù)、淮山藥、女貞子、肉蓯蓉、知母、砂仁)，補(bǔ)腎健脾益氣，治療同種免疫型RSA患者30例，對(duì)照組為30例健康妊娠的孕婦。結(jié)果:治愈25例，治愈率83.3%。治療前治療組腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)-、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-2較對(duì)照組高，IL-10較對(duì)照組低;治療后TNF-、IL-2顯著降低，IL-10顯著升高(P＜0.05)。提示桑芪湯可通過(guò)加強(qiáng)Th2型細(xì)胞因子的分泌能力，減少Th1型細(xì)胞因子的分泌，誘導(dǎo)母胎界面免疫耐受，進(jìn)而起到保胎的作用。王革新治療原因不明RSA患者30例，臨床予加味安奠二天湯(參、白術(shù)、扁豆、山藥、熟地、山茱萸、杜仲、枸杞子、甘草)口服，補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血、調(diào)理沖任，對(duì)照組為15例正常妊娠的孕婦。結(jié)果:治療前，與對(duì)照組相比，治療組患者外周血中Th1型細(xì)胞因子IL-12顯著增加，IL-4呈偏低趨勢(shì)，使得Th1、Th2細(xì)胞因子平衡向Th1方向偏移。而經(jīng)加味安奠二天湯治療4周后，治愈23例，占76.66%。外周血中IL-12濃度降低，IL-4濃度升高，IL-12/IL-4值明顯下降(P＜0.05)。加味安奠二天湯的安胎機(jī)理可能是糾正Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡的病理偏移。胡曉華等將120例RSA患者隨機(jī)分為兩組，治療組60例使用補(bǔ)腎健脾之育胎靈煎劑(菟絲子、桑寄生、參、黃芪、白術(shù)、山藥、杜仲、黃芩、砂仁、蘇梗、旱蓮草、仙鶴草)，對(duì)照組60例予服孕康口服液，服藥至超過(guò)以往妊娠流產(chǎn)時(shí)間1周停藥。結(jié)果:治療組總有效率(90.0%)顯著高于對(duì)照組(56.7%)，且治療后，治療組婦女外周血單個(gè)核細(xì)胞IL-4mRNA的相對(duì)含量顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)，單個(gè)核細(xì)胞IL-12mRNA的相對(duì)含量顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，提示育胎靈煎劑治療本病機(jī)理可能為通過(guò)調(diào)節(jié)習(xí)慣性流產(chǎn)患者體內(nèi)IL-4、IL-12的表示出，促使Th1/Th2型細(xì)胞因子的平衡向Th2轉(zhuǎn)換，使妊娠成功。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-(transforminggrowthfactorbeta，TGF-)為T(mén)h3型細(xì)胞因子，其作用與Th2型細(xì)胞因子類似，抑制Th1型細(xì)胞因子介導(dǎo)激活NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的應(yīng)答，防止對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞和胎兒的繼發(fā)性損傷。趙紅艷等發(fā)現(xiàn)助孕3號(hào)方能上調(diào)腎虛黃體抑制流產(chǎn)大鼠外周血清TGF-1的含量，提示助孕3號(hào)方的安胎機(jī)理亦與促進(jìn)Th3型反響有關(guān)。Th17細(xì)胞是新近發(fā)現(xiàn)的一類以分泌IL-17為特征的CD4+T細(xì)胞亞群，研究發(fā)現(xiàn)，RSA的發(fā)生與Th17表示出增加相關(guān)。王海燕臨床對(duì)30例RSA患者使用保胎I沖劑治療2周，檢測(cè)服藥前后外周血Th1、Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatoryTcell，Treg)的細(xì)胞數(shù)量，結(jié)果:Th1和Th17細(xì)胞數(shù)量明顯低于治療前(P＜0.05)，Treg數(shù)量明顯高于服藥前(P＜0.05)。講明保胎I沖劑可能通過(guò)調(diào)節(jié)母體內(nèi)Treg/Th1/Th17水平表示出，改變其細(xì)胞因子分泌形式，誘導(dǎo)母體抗炎微環(huán)境，抑制母體免疫細(xì)胞對(duì)胚胎的攻擊，維持妊娠免疫耐受。3結(jié)束語(yǔ)上述臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，分析了補(bǔ)腎健脾法治療RSA的可能作用機(jī)制包括內(nèi)分泌干涉和免疫調(diào)節(jié)等，為臨床RSA的防治提供了借鑒和思路。但當(dāng)前關(guān)于補(bǔ)腎健脾中藥發(fā)揮多效性安胎作用的藥效學(xué)機(jī)理尚不明確，如復(fù)方中的有效部位或單體成分的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)等。所以臨床正確選擇既符合中醫(yī)辨證用藥規(guī)律，又符合當(dāng)代藥理作用的藥物，以進(jìn)一步提高臨床療效，是今后補(bǔ)腎健脾中藥安胎研究的發(fā)展方向。以下為參考文獻(xiàn)：［1］ReyE,KahnSR,DavidM,etal.Thrombophilicdisor-dersandfetalloss:ameta-analysis［J］.Lancet,2003,361(9361):901－908.［2］張劍峰,歸綏琪.中藥治療對(duì)反復(fù)自然流產(chǎn)患者抗CD抗原封閉效率和血清泌乳素及孕酮的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2004,24(4):303－305