藥物化學(xué)抗組胺藥

布克立嗪拮抗H1受體作用比苯海拉明強(qiáng)而持久。臨床用于蕁麻疹、枯草熱及過敏性皮炎，妊娠嘔吐及暈動(dòng)病。第1頁/共24頁第一頁，共25頁。2.氨基烷基醚類鹽酸苯海拉明：本品能競爭性阻斷組胺H1受體而產(chǎn)生抗組胺作用。本品具有嗜睡和中樞抑制的副作用。純品第2頁/共24頁第二頁，共25頁。3.丙胺類苯那敏、氯苯那敏和溴苯那敏。撲爾敏：本品對組胺H1受體的競爭性阻斷作用較強(qiáng)，且作用持久。由于易致中樞興奮，可誘發(fā)癲癇，故癲癇病人禁用。第3頁/共24頁第三頁，共25頁。4.三環(huán)類典型的是吩噻嗪類。⑴鹽酸異丙嗪：化學(xué)名：10-(2-二甲氨基丙基)吩噻嗪鹽酸鹽，又名非那根第4頁/共24頁第四頁，共25頁。第5頁/共24頁第五頁，共25頁。⑵鹽酸賽庚啶:本品對H1受體的拮抗作用強(qiáng)，可治療蕁麻疹、濕疹、過敏性和接觸性皮炎、皮膚瘙癢、過敏性鼻炎、支氣管哮喘等。亦可用于治療偏頭痛、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥及肢端肥大癥等。主要代謝物:季銨葡萄糖醛酸苷，芳環(huán)羥化和N-去甲基化產(chǎn)物。第6頁/共24頁第六頁，共25頁。⑶富馬酸酮替芬和阿扎他定富馬酸酮替芬既是H1受體拮抗劑，又是過敏介質(zhì)釋放抑制劑，能抑制支氣管黏膜下肥大細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)，還能抑制嗜堿性細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放組胺及慢反應(yīng)物質(zhì)，抗過敏作用強(qiáng)，對哮喘、過敏性鼻炎、皮炎、結(jié)膜炎及蕁麻疹等均有效。但有較強(qiáng)的中樞抑制、嗜睡副作用。阿扎他定的H1受體拮抗作用為馬來酸氯苯那敏的3.4倍。富馬酸酮替芬阿扎他定第7頁/共24頁第七頁，共25頁。二、非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑經(jīng)典的H1受體拮抗劑均含有脂溶性較強(qiáng)的基團(tuán)，易于透過血-腦屏障而進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜作用，它們在結(jié)構(gòu)上與局部麻醉藥、安定藥、抗M受體藥相近，故H1受體的專一性不強(qiáng)，常呈現(xiàn)不同程度的局部麻醉、抗腎上腺素能、擬交感、鎮(zhèn)痛和抗5-羥色胺等作用，有的還由于抗膽堿作用出現(xiàn)胃腸道不適或口干等副作用。第二代抗組胺藥物具有H1受體選擇性高、無鎮(zhèn)靜作用、與組胺作用分離等特點(diǎn)，稱為非鎮(zhèn)靜抗過敏藥。第8頁/共24頁第八頁，共25頁。1.鹽酸西替利嗪：本品可選擇性拮抗H1受體，屬第二代抗組胺藥。對中樞無鎮(zhèn)靜作用，適用于過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、蕁麻疹等。以原藥排出。第9頁/共24頁第九頁，共25頁。2.氯雷他定：強(qiáng)效、長效、選擇性對抗外周H1受體，第二代抗組胺藥。臨床用于治療過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹及其他過敏性皮膚病。主要代謝物為去乙氧羰基氯雷他定，對H1受體選擇性更好，藥效更強(qiáng)，是新型第三代抗組胺藥。

氯雷他定地氯雷他定第10頁/共24頁第十頁，共25頁。3.其它類型⑴地氯雷他定：氯雷他定在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物，對H1受體的選擇性更好，藥效更強(qiáng)，是新型第三代抗組胺藥。⑵富馬酸依美斯?。狠^強(qiáng)的選擇性H1受體拮抗作用。⑶咪唑斯汀：高度專一H1受體拮抗作用。心血管不良反應(yīng)較少。⑷左卡巴斯?。褐委焺┝繕O低，作用快而持久，用于變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎和鼻炎。⑸替美斯?。哼x擇性強(qiáng)，幾乎無中樞神經(jīng)作用。富馬酸依美斯汀咪唑斯汀左卡巴斯汀替美斯汀第11頁/共24頁第十一頁，共25頁。三、組胺H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1.經(jīng)典的H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)可用通式表示如下：芳環(huán)連接段叔胺⑴Ar1為苯環(huán)、雜環(huán)或取代雜環(huán)，Ar2為另一個(gè)芳環(huán)或芳甲基，Ar1和Ar2可橋連成三環(huán)類化合物。⑵叔胺部分的取代基可以是烷基，也可以是雜環(huán)。⑶X是sp2或sp3雜化的碳原子、氮原子或連氧的sp3碳原子。⑷連接段碳鏈n=2～3，通常n=2。2.藥效基團(tuán)⑴藥效基團(tuán)單元為叔胺及兩個(gè)芳環(huán)。⑵兩個(gè)芳環(huán)的空間位置，決定了藥物與受體疏水區(qū)和靜電吸引區(qū)相互作用時(shí)質(zhì)子化氮原子與受體形成氫鍵的方向，從而影響氫鍵鍵合能力，表現(xiàn)出拮抗活性的差異。第12頁/共24頁第十二頁，共25頁。四、過敏介質(zhì)與抗過敏藥1.過敏介質(zhì)：抗原抗體反應(yīng)使靶細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)，如白三烯、緩激肽、血小板活化因子等，并引發(fā)各種過敏反應(yīng)。2.過敏介質(zhì)釋放抑制劑：色甘酸鈉阻止過敏介質(zhì)釋放。用于過敏性哮喘、過敏性鼻炎和季節(jié)性枯草熱（季節(jié)性花粉癥）等。

色甘酸鈉曲尼斯特

3.過敏介質(zhì)拮抗劑：白三烯、緩激肽、血小板活化因子等過敏介質(zhì)的拮抗劑也能作為抗過敏藥。4.鈣通道阻斷劑：肥大細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加可導(dǎo)致過敏介質(zhì)釋放，Ca2+進(jìn)入胞漿也可導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮，因此鈣通道阻斷劑可抑制Ca2+內(nèi)流，可作為潛在的治療過敏性疾病藥物。第13頁/共24頁第十三頁，共25頁。第二節(jié)組胺H2受體拮抗劑和抗?jié)兯幬锝M胺H2受體拮抗劑，能阻斷組胺H2受體，抑制由組胺引起的胃酸分泌，可用于治療消化道潰瘍。H2受體中咪唑結(jié)合位點(diǎn)與產(chǎn)生激動(dòng)作用的結(jié)合位點(diǎn)相距較近，約間隔2個(gè)原子，而與產(chǎn)生拮抗作用的結(jié)合位點(diǎn)相距較遠(yuǎn)，約間隔4個(gè)原子。側(cè)鏈長度的改變將引起激動(dòng)和拮抗活性的改變。Nα-脒基組胺SK＆F91851SK＆F91863布立馬胺硫代布立馬胺甲硫米特西咪替丁第14頁/共24頁第十四頁，共25頁。二、H2受體拮抗劑抗?jié)兯幬锝Y(jié)構(gòu)類型1.含柔性連接鏈類柔性鏈環(huán)芳環(huán)

G氫鍵鍵合極性基團(tuán)⑴西咪替?。阂种莆杆岱置?，對夜間胃酸分泌也有強(qiáng)力的抑制作用。抑制雄激素；可引起精神紊亂等副作用。第15頁/共24頁第十五頁，共25頁。⑵鹽酸雷尼替?。哼秽怘2受體拮抗藥的代表藥，為競爭性H2受體拮抗藥，對H1受體和膽堿受體均無拮抗作用，無抗雄性激素作用，對內(nèi)分泌的影響小，也未見西咪替丁的中樞副作用。

魯匹替丁尼扎替丁第16頁/共24頁第十六頁，共25頁。噻唑類H2受體拮抗劑的代表藥法莫替丁，是目前選擇性最高和作用最強(qiáng)的首選H2受體拮抗劑，幾乎不影響其他藥物經(jīng)該系統(tǒng)的代謝，并能增加胃黏膜的血流，加強(qiáng)防御系統(tǒng)，提高止血效果；乙溴替丁是具有胃黏膜保護(hù)作用的新一代H2受體拮抗劑，可提高上皮細(xì)胞增生活性，保護(hù)胃黏膜，并具有抗幽門螺旋桿菌的活性。法莫替丁乙溴替丁2.二元芳環(huán)或芳雜環(huán)類柔性鏈用剛性芳環(huán)取代，或?qū)⒎辑h(huán)和氫鍵鍵合極性基團(tuán)直接連接。唑替丁咪芬替丁比芬替丁第17頁/共24頁第十七頁，共25頁。三、組胺H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系H2受體拮抗劑都具有兩個(gè)藥效部位：具堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)、平面的極性基團(tuán)。1.氫鍵鍵合的極性基團(tuán)氫鍵鍵合的極性基團(tuán)都有相似幾何形狀的平面π電子系統(tǒng)。特點(diǎn)：⑴不易旋轉(zhuǎn)，成平面狀排列；⑵弱兩性結(jié)構(gòu)；⑶具有偶極和親水性質(zhì)。定量構(gòu)效關(guān)系研究表明對H2受體的拮抗活性主要與基團(tuán)脂水分配系數(shù)P和偶極定向參數(shù)θ相關(guān)。一定的偶極定向，有利于提高與受體官能團(tuán)進(jìn)行氫鍵鍵合的匹配能力，是影響藥效學(xué)的重要因素。提高藥物脂溶性，可改善其藥代動(dòng)力學(xué)。2.藥效基團(tuán)的連接含連接鏈的H2受體拮抗劑，其側(cè)鏈長度以4個(gè)原子為宜。第18頁/共24頁第十八頁，共25頁。四、質(zhì)子泵抑制劑H+/K+-ATP酶是一種存在于胃壁深入到分泌細(xì)管膜的微絨毛內(nèi)的跨膜蛋白，由α和β二個(gè)亞單位組成，α亞單位作為觸媒，使ATP水解，產(chǎn)生能量輸出H+，故H+/K+-ATP酶又稱為質(zhì)子泵。質(zhì)子泵抑制劑是抑制胃酸分泌的最后一個(gè)環(huán)節(jié)，能夠抑制各種因素引起的胃酸分泌，效果明顯優(yōu)于H2受體拮抗劑。根據(jù)質(zhì)子泵抑制劑與質(zhì)子泵作用的不同方式，分為可逆型和不可逆型兩大類。1.不可逆型質(zhì)子泵抑制劑不可逆型質(zhì)子泵抑制劑為弱堿性化合物，容易通過細(xì)胞壁。到達(dá)胃壁細(xì)胞后，在酸性環(huán)境下被H+激活，在體內(nèi)胃中泌酸小管口與質(zhì)子泵發(fā)生共價(jià)結(jié)合，這一結(jié)合為不可逆的?，F(xiàn)在臨床使用的絕大部分不可逆質(zhì)子泵抑制劑的結(jié)構(gòu)類型為苯并咪唑類。如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等。第19頁/共24頁第十九頁，共25頁。⑴代表藥物：奧美拉唑第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑。(A)第20頁/共24頁第二十頁，共25頁。奧美拉唑的不可逆酶抑制作用機(jī)制：注Enz-SH：H+/K+-ATP

RSH：谷胱甘肽或半胱氨酸

[O]：肝臟中氧化第21頁/共24頁第二十一頁，共25頁。2.不可逆型質(zhì)子泵抑制劑的構(gòu)效關(guān)系⑴基本藥效基團(tuán)為取代的芳環(huán)（如吡啶環(huán)）、取代的苯并咪唑環(huán)和硫甲基或亞砜甲基；⑵在苯并咪唑環(huán)的5-位引入供電子基團(tuán)，如甲氧基可提高活性，引入吸電子基團(tuán)導(dǎo)致化合物穩(wěn)定性差，難以成藥；⑶在吡啶環(huán)上引入供電子基團(tuán)，使吡啶N原子的親核性增大，有利于Smiles重排，藥物活性增加。3.可逆型質(zhì)子泵抑制劑⑴多為弱堿性雜環(huán)化合物，質(zhì)子化后能與K+可逆性地競爭H+/K+-ATP酶（質(zhì)子泵）上的K+高親和部位，抑制酶的活性，從而阻斷胃酸分泌，又稱K+拮抗劑。⑵能避免胃酸缺乏癥，減少相應(yīng)的副作用，產(chǎn)生較H2受體拮抗劑更快的愈合作用。⑶為抑制胃酸分泌藥物的重要研究對象。第22頁/共24頁第二十二頁，共25頁。——習(xí)題——1.在抗組胺藥中，H2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特征？2.據(jù)名稱，寫出化學(xué)結(jié)構(gòu)式及合成路線：（1）鹽酸苯海拉明，即：2-二苯甲氧基-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽（2）撲爾敏，即：γ-（4-氯苯基-2-吡啶基）-N