藥物的雜質(zhì)檢查

第一節(jié)雜質(zhì)及其限量一、藥物的純度二、雜質(zhì)的來(lái)源三、雜質(zhì)的分類四、雜質(zhì)的限量第1頁(yè)/共112頁(yè)第一頁(yè)，共113頁(yè)。一、藥物的純度1.藥物純度：藥物的純度是指藥物的純凈程度，反映了藥物質(zhì)量的優(yōu)劣。2.雜質(zhì)：藥物中存在的無(wú)治療作用的或影響藥物穩(wěn)定性和療效、甚至對(duì)人體健康有害的物質(zhì)。3.藥物純度的評(píng)價(jià)：應(yīng)把藥物的性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定等作為一個(gè)有聯(lián)系的整體來(lái)評(píng)價(jià)藥物的純度。第2頁(yè)/共112頁(yè)第二頁(yè)，共113頁(yè)。4.藥物的純度與化學(xué)試劑的純度化學(xué)試劑的雜質(zhì)限量是從試劑使用時(shí)雜質(zhì)可能引起的化學(xué)變化對(duì)試劑使用目的的影響加以規(guī)定，一步影響實(shí)際的適用范圍和目的確定；試劑有很多等級(jí)，如基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級(jí)純（GR）、分析純（AR）、化學(xué)純（CP）、色譜純、光譜純。藥物的純度主要從藥物安全、有效角度考慮，雜質(zhì)限量的確定要考慮雜質(zhì)的生理作用核對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，藥品只有兩個(gè)等級(jí)：合格或不合格。第3頁(yè)/共112頁(yè)第三頁(yè)，共113頁(yè)。二、雜質(zhì)的來(lái)源生產(chǎn)過(guò)程:貯存運(yùn)輸過(guò)程：（1）原料、反應(yīng)中間體及副產(chǎn)物（2）試劑、溶劑、催化劑類（3）生產(chǎn)中所用金屬器皿、裝置以及其他不耐酸、堿的金屬工具所帶來(lái)的雜質(zhì)水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶形轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等第4頁(yè)/共112頁(yè)第四頁(yè)，共113頁(yè)。三、雜質(zhì)的分類1.按來(lái)源分為：雜質(zhì)一般雜質(zhì)：自然界廣泛存在，在多數(shù)藥物的生產(chǎn)貯存中易引入的雜質(zhì)，如Cl-、SO4

2-、水份、砷鹽、重金屬、有機(jī)溶劑等。一般雜質(zhì)其檢查方法收載在藥典的附錄中。特殊雜質(zhì)：指在特定藥物的生產(chǎn)和貯存中引入的雜質(zhì)，這類雜質(zhì)隨藥物不同而不同，如阿斯匹林中游離的水楊酸。第5頁(yè)/共112頁(yè)第五頁(yè)，共113頁(yè)。按來(lái)源還可將雜質(zhì)分為：工藝雜質(zhì)降解產(chǎn)物從反應(yīng)物和試劑中帶入的雜質(zhì)第6頁(yè)/共112頁(yè)第六頁(yè)，共113頁(yè)。2.按理化性質(zhì)分：SFDA、ICH、FDA采用這種分類無(wú)機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)溶劑殘留第7頁(yè)/共112頁(yè)第七頁(yè)，共113頁(yè)。無(wú)機(jī)雜質(zhì)：可能來(lái)源于生產(chǎn)過(guò)程，如使用的儀器、原料（如砷、鉛等）、干燥劑和過(guò)濾輔助器等，反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其他殘留的金屬、無(wú)機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等。一般是已知的和確定的。主要影響藥物穩(wěn)定性并能反映工藝本身的情況。有機(jī)雜質(zhì)：可能在生產(chǎn)或貯存中引入，這些雜質(zhì)可能是確定的或不確定的、揮發(fā)性或非揮發(fā)性的，包括起始物、副產(chǎn)物、中間體、降解產(chǎn)物、試劑、配位體、催化劑；由于化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性成分類似或有淵源關(guān)系，又可稱之為有關(guān)物質(zhì)。溶劑殘留：來(lái)源于生產(chǎn)過(guò)程，一般具有已知毒性。第8頁(yè)/共112頁(yè)第八頁(yè)，共113頁(yè)。3.按毒性可分為：信號(hào)雜質(zhì)

—指本身一般無(wú)害,但其含量多少可反映藥物純度水平,指示生產(chǎn)工藝是否合理.

如：氯化物、硫酸鹽等.毒性雜質(zhì)

—對(duì)人體有毒害的雜質(zhì)。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)加控制,以保證用藥安全.

如：重金屬、砷鹽、氰化物等.第9頁(yè)/共112頁(yè)第九頁(yè)，共113頁(yè)。四、雜質(zhì)的限量在不對(duì)人體有害、不影響療效的情況下，允許藥物中存在一定量的雜質(zhì)。1、雜質(zhì)限量：藥物中含雜質(zhì)的最大允許量，用“%”或“ppm”表示。2、雜質(zhì)限量的控制法：藥物中的雜質(zhì)大多不測(cè)含量，只是檢查雜質(zhì)是否超標(biāo)，這種方法叫雜質(zhì)限量檢查法。多采用對(duì)照法，靈敏度法，比較法。第10頁(yè)/共112頁(yè)第十頁(yè)，共113頁(yè)。限量檢查法定量測(cè)量法對(duì)照法靈敏度法比較法即：第11頁(yè)/共112頁(yè)第十一頁(yè)，共113頁(yè)。

（1）對(duì)照法：用已知雜質(zhì)對(duì)照品按最大限量要求配成對(duì)照液，與供試品溶液平行試驗(yàn)，比較結(jié)果，判定是否雜質(zhì)超標(biāo)。

供試液供試液＜對(duì)照液相同條件反應(yīng)反應(yīng)下反應(yīng)比較供試液＞對(duì)照液對(duì)照液反應(yīng)反應(yīng)合格不合格第12頁(yè)/共112頁(yè)第十二頁(yè)，共113頁(yè)。單位：C——g/mlV——mlS——g有關(guān)計(jì)算第13頁(yè)/共112頁(yè)第十三頁(yè)，共113頁(yè)。例1：檢查葡萄糖中的重金屬。取葡萄糖4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml，依法檢查重金屬，含重金屬量不得過(guò)5ppm。問(wèn)應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液多少升（每1ml相當(dāng)于10μg的pb）?因?yàn)樗?，?yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液的毫升數(shù)為：第14頁(yè)/共112頁(yè)第十四頁(yè)，共113頁(yè)。例2:《中國(guó)藥典》規(guī)定檢查砷鹽時(shí)，應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2.0ml(每1ml相當(dāng)于1μg的As)制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑,今依法檢查溴化鈉中的砷鹽,規(guī)定含砷量不得超過(guò)0.0004%。問(wèn)應(yīng)取供試品多少克？解：應(yīng)取供試品的克數(shù)為：第15頁(yè)/共112頁(yè)第十五頁(yè)，共113頁(yè)。例3：檢查磷酸可待因中的嗎啡，方法為取供試品0.10g，加鹽酸溶液（9→1000）使溶解成5ml，加亞硝酸鈉試液2ml，放置15分鐘，加氨試液3ml，所顯顏色與嗎啡溶液［取無(wú)水嗎啡2.0mg,加鹽酸溶液（9→1000）使溶解成100ml］5.0ml用同一方法制成的對(duì)照液比較,不得更深。問(wèn)限量為多少?第16頁(yè)/共112頁(yè)第十六頁(yè)，共113頁(yè)。（2）靈敏度法

指在供試品溶液中加入一定量的試劑，在一定條件下，不得有正反應(yīng)出現(xiàn)，從而判斷供試品中所含雜質(zhì)是否符合限度規(guī)定的方法。特點(diǎn)：不需對(duì)照品第17頁(yè)/共112頁(yè)第十七頁(yè)，共113頁(yè)。

指取供試品一定量依法檢查，測(cè)定待檢雜質(zhì)的參數(shù)（如吸光度）與規(guī)定的限量比較，不得更大。如胰島素中蛋白激素的檢查，規(guī)定用0.01mol/L的鹽酸配成0.5mg/ml的供試品溶液，在276nm波長(zhǎng)處的吸收度應(yīng)為0.48～0.55。特點(diǎn)：準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)的量，不需對(duì)照品（3）比較法第18頁(yè)/共112頁(yè)第十八頁(yè)，共113頁(yè)。比較法雜質(zhì)限量計(jì)算例1.某藥物進(jìn)行中間體雜質(zhì)檢查：取該藥，加稀鹽酸制成每毫升含2mg的溶液，置1cm比色池中，于310nm處（雜質(zhì)有吸收，藥物無(wú)吸收）測(cè)吸收度，不得超過(guò)0.05。另取中間體對(duì)照品，用相同溶劑配成每毫升含10μg的溶液，在相同條件下測(cè)得吸收度為0.435，試問(wèn)該藥品中間體雜質(zhì)的限量是多少？第19頁(yè)/共112頁(yè)第十九頁(yè)，共113頁(yè)。例2.卡比馬唑片（每片含卡比馬唑5mg）中甲巰咪唑的檢查:取本品20片，研細(xì)，加三氯甲烷適量，研磨使卡比馬唑溶解，濾過(guò)，用三氯甲烷洗滌濾器，合并濾液與洗液，置10ml量瓶中，加三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取甲流咪唑?qū)φ掌罚尤燃淄橹瞥擅?ml中含100μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。分別取上述兩種溶液10μL，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，展開，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液顯色，供試品如顯與對(duì)照品相應(yīng)的雜質(zhì)斑點(diǎn)，其顏色與對(duì)照品比較，不得更深。求雜質(zhì)限量。第20頁(yè)/共112頁(yè)第二十頁(yè)，共113頁(yè)。第二節(jié)一般雜質(zhì)檢查本節(jié)介紹：Cl-SO2-Fe3

+

——信號(hào)雜質(zhì)

Pb2

+As——有害雜質(zhì)溶液顏色——有色雜質(zhì)易碳化物——易碳化雜質(zhì)（微量有機(jī)雜質(zhì)）澄清度——不溶性雜質(zhì)熾灼殘?jiān)獰o(wú)機(jī)雜質(zhì)（如金屬氧化物和鹽）干燥失重——揮發(fā)性雜質(zhì)和水有機(jī)溶劑的檢查——有害雜質(zhì)第21頁(yè)/共112頁(yè)第二十一頁(yè)，共113頁(yè)?！端幤窓z驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定：

1.遵循平行操作原則（1）儀器的配對(duì)性如納氏比色管應(yīng)配對(duì)，刻度線高低相差不超過(guò)2mm，砷鹽檢查時(shí)導(dǎo)氣管長(zhǎng)度及孔的大小要一致（2）對(duì)照品與供試品的同步操作2.正確的取樣及供試品的稱量范圍1g不超過(guò)±2%，＞1g不超過(guò)±1%3.正確的比色、比濁方法4.檢查結(jié)果不符合規(guī)定或在限度邊緣時(shí)應(yīng)對(duì)供試管和對(duì)照管各復(fù)查二份。一般雜質(zhì)檢查(對(duì)照法)規(guī)則第22頁(yè)/共112頁(yè)第二十二頁(yè)，共113頁(yè)。一、氯化物的檢查（一）原理標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液（NaCl）供試品溶液AgCl目視比較混濁程度、判斷是否超過(guò)限量第23頁(yè)/共112頁(yè)第二十三頁(yè)，共113頁(yè)。（二）檢查方法

藥典附錄除另有規(guī)定外，取各藥品項(xiàng)下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成25ml（溶液如顯堿性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，應(yīng)濾過(guò)；置50ml納氏比色管中，加水使成約40m1，搖勻，即得供試溶液。另取各藥品項(xiàng)下規(guī)定量的標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液，置50ml納氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，搖勻，即得對(duì)照浴液。于供試溶液與對(duì)照溶液中，分別加入硝酸銀試液1.0m1，用水稀釋使成50m1，搖勻，在暗處放置5分鐘，同置黑色背景上，從比色管上方向下觀察，比較，即得第24頁(yè)/共112頁(yè)第二十四頁(yè)，共113頁(yè)。（三）操作水溶解稀HNO310mlH2O供試品：25ml40ml水溶解稀HNO310mlH2O標(biāo)準(zhǔn)NaCL：25ml40ml1mlAgNO31mlAgNO3AgCL↓AgCL↓暗處黑色背景比較50ml50ml水水第25頁(yè)/共112頁(yè)第二十五頁(yè)，共113頁(yè)。（四）測(cè)定條件

１．標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液10gCl/ml，50ml溶液中含50～80g的Cl所顯渾濁梯度明顯，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液5～8ml。２．反應(yīng)需在硝酸酸性條件下進(jìn)行，且以50ml供試溶液中含稀硝酸10ml為宜。①加速AgCl渾濁的形成；②產(chǎn)生較好的乳濁；③避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀以及氧化銀沉淀的形成。3.試劑：硝酸銀4.供試液和對(duì)照液稀釋后，再加硝酸銀溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀5.避光、暗處放置5分鐘后比濁，因氯化銀見(jiàn)光易分解。6.比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。7.平行操作原則第26頁(yè)/共112頁(yè)第二十六頁(yè)，共113頁(yè)。（五）干擾及排除若供試品有色，需經(jīng)處理后方可檢查。（1）內(nèi)消色法：倍量法，如枸櫞酸鐵銨中氯化物的檢查。（2）外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。(六）意義反映藥物的純度和生產(chǎn)過(guò)程是否正常。第27頁(yè)/共112頁(yè)第二十七頁(yè)，共113頁(yè)。練習(xí)1.藥物中氯化物雜質(zhì)檢查，是使該雜質(zhì)在酸性溶液中與硝酸銀作用生成氯化物渾濁，所用的稀酸是（）

A.硫酸B.硝酸C.鹽酸D.醋酸E.磷酸練習(xí)2.中國(guó)藥典（2005年版）規(guī)定，檢查氯化物雜質(zhì)時(shí)，一般取用標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液（10μgCl－/ml）5～8ml的原因是（）A.使檢查反應(yīng)完全B.藥物中含氯化物的量均在此范圍C.加速反應(yīng)D.所產(chǎn)生的濁度梯度明顯E.避免干擾第28頁(yè)/共112頁(yè)第二十八頁(yè)，共113頁(yè)。練習(xí)3.采用硝酸銀試液檢查氯化物時(shí)，加入硝酸使溶液酸化的目的是（）A．加速生成氯化銀渾濁反應(yīng)B．消除某些弱酸鹽的干擾C．消除碳酸鹽干擾D．消除磷酸鹽干擾E．避免氧化銀沉淀生成第29頁(yè)/共112頁(yè)第二十九頁(yè)，共113頁(yè)。練習(xí)4.當(dāng)采用比濁法檢查氯化物雜質(zhì)時(shí)，若藥物本身有顏色而干擾檢查的話，應(yīng)該選用的處理方法為（）A．內(nèi)消色法B．外消色法C．比色法D．差示比濁法

E．差示可見(jiàn)分光法第30頁(yè)/共112頁(yè)第三十頁(yè)，共113頁(yè)。練習(xí)5.若要進(jìn)行高錳酸鉀中氯化物的檢查，最佳方法是（）A.加入一定量氯仿提取后測(cè)定B.氧瓶燃燒C.倍量法D.加入一定量乙醇E.以上都不對(duì)第31頁(yè)/共112頁(yè)第三十一頁(yè)，共113頁(yè)。練習(xí)6.下列哪些條件為藥物中氯化物檢查的必要條件（）A.所用比色管需配套B.稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C.避光放置5分鐘D.用硝酸銀標(biāo)準(zhǔn)溶液做對(duì)照E.在白色背景下觀察第32頁(yè)/共112頁(yè)第三十二頁(yè)，共113頁(yè)。二、硫酸鹽的檢查（一）原理K2SO4對(duì)照溶液BaSO4↓（限量）BaCL2樣品溶液BaSO4↓BaCL2H+判別：目視比較混濁程度判斷是否超限硫酸鹽為信號(hào)雜質(zhì)，反映藥物的純度和生產(chǎn)過(guò)程是否正常。第33頁(yè)/共112頁(yè)第三十三頁(yè)，共113頁(yè)。（二）操作：樣品H2O溶解40ml稀HCl2ml比色管5mlBaCl2(25%)標(biāo)準(zhǔn)K2SO4

H2O溶解40ml比色管5mlBaCl2(25%)稀HCl2ml搖勻，放置10min搖勻，放置10min50ml水比濁第34頁(yè)/共112頁(yè)第三十四頁(yè)，共113頁(yè)。（三）測(cè)定條件1.標(biāo)準(zhǔn)K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.1～0.5mg的所顯渾濁梯度明顯，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)K2SO4溶液1～5ml。2.反應(yīng)需在鹽酸酸性條件下進(jìn)行，且以50ml供試溶液中含稀鹽酸2ml為宜。（防止碳酸鋇和磷酸鋇的形成，但酸度過(guò)大可是硫酸鋇溶解而降低靈敏度）3.供試液和對(duì)照液稀釋后，再加氯化鋇溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀4.比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。

第35頁(yè)/共112頁(yè)第三十五頁(yè)，共113頁(yè)。

若供試品有色，也可用內(nèi)消色法即倍量法處理。例：藥物中硫酸鹽檢查時(shí)，所用的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照液是（）A.標(biāo)準(zhǔn)氯化鋇B.標(biāo)準(zhǔn)醋酸鉛溶液C.標(biāo)準(zhǔn)硝酸銀溶液D.標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液E.以上都不對(duì)

（四）干擾及排除第36頁(yè)/共112頁(yè)第三十六頁(yè)，共113頁(yè)。（一）原理：Fe3++6SCN-→[Fe(SCN)6]3-紅色紅色供試品溶液（含F(xiàn)e3+

）

Fe標(biāo)準(zhǔn)液（用Fe(NH4)(SO4)2配制）

硫氰酸銨硫氰酸銨目視比色三、鐵鹽檢查法藥物中微量鐵鹽的存在可能會(huì)加速藥物的氧化和降解，因此需要控制其存在量，常用以下兩種方法檢查。第37頁(yè)/共112頁(yè)第三十七頁(yè)，共113頁(yè)。供試品

H2O25ml稀HCl4ml過(guò)硫酸銨50mg水到35ml30%NH4SCN3ml比色管中50mlH2O白背景比色標(biāo)準(zhǔn)品

4mlH2O25ml稀HCl4ml過(guò)硫酸銨50mg水35ml30%NH4SCN3ml比色管中H2O50ml白背景比色（二）操作：第38頁(yè)/共112頁(yè)第三十八頁(yè)，共113頁(yè)。

（三）測(cè)定條件（1）用FeNH4(SO4)2·12H2O（硫酸鐵銨）配制標(biāo)準(zhǔn)鐵貯備液（加入硫酸防止Fe3+的水解），標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液臨用前稀釋而成，標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液10gFe3+/ml，50ml溶液中含10～50g的Fe3+顯色梯度明顯，一般取標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液1.0～5.0ml（2）反應(yīng)需在鹽酸酸性條件下進(jìn)行，且以50ml供試溶液中含稀鹽酸4ml為宜。第39頁(yè)/共112頁(yè)第三十九頁(yè)，共113頁(yè)。（3）試劑：硫氰酸銨。加過(guò)量硫氰酸銨，使反應(yīng)向正反應(yīng)方向進(jìn)行（4）檢查Fe2+和Fe3+（5）鐵鹽檢查時(shí)，加氧化劑氧化Fe2+為Fe3+。加過(guò)硫酸銨可氧化Fe2+為Fe3+，同時(shí)可防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。（6）比色方法：同置于白色背景上，自上向下觀察。第40頁(yè)/共112頁(yè)第四十頁(yè)，共113頁(yè)。4.干擾及排除

（2）具環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物，需經(jīng)700～800℃熾灼破壞處理后再依法檢查。

（3）干擾離子的影響（四）干擾及排除（1）為了提高靈敏度或供試管與對(duì)照管色調(diào)不一致時(shí)，可用正丁醇提取后，分取正丁醇層比色。（2）具環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物，需經(jīng)700～800℃熾灼破壞處理后再依法檢查。（3）某些藥物(如葡萄糖、糊精和硫酸鎂等)在檢查過(guò)程中需加硝酸處理，則不再加過(guò)硫酸銨，但必須加熱煮沸除去一氧化氮，因硝酸中可能含亞硝酸，它能與硫氰酸根離子作用，生成紅色亞硝酰硫氰化物，影響比色。第41頁(yè)/共112頁(yè)第四十一頁(yè)，共113頁(yè)。例1.中國(guó)藥典（2005年版）規(guī)定鐵鹽的檢查方法為（）A.硫氰酸鹽法B.巰基醋酸法C.普魯士藍(lán)法D鄰二氮菲法E.水楊酸顯色法第42頁(yè)/共112頁(yè)第四十二頁(yè)，共113頁(yè)。例2.中國(guó)藥典（2005年版）規(guī)定，硫氰酸銨法檢查鐵鹽時(shí)，加入過(guò)硫酸銨的目的是（）

A.使藥物中鐵鹽都轉(zhuǎn)變?yōu)镕e3+B.防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色

C.使產(chǎn)生的紅色產(chǎn)物顏色更深

D．消除Cl-,SO42+,PO33-和枸櫞酸根離子等與鐵鹽形成配位化合物而引起的干擾

E．便于觀察、比較第43頁(yè)/共112頁(yè)第四十三頁(yè)，共113頁(yè)。例3.中國(guó)藥典收載的鐵鹽檢查，主要是檢查（）A.FeB.Fe2+C.Fe3+D.Fe2+和Fe3+E.以上都不對(duì)第44頁(yè)/共112頁(yè)第四十四頁(yè)，共113頁(yè)。四、重金屬檢查法重金屬：指在實(shí)驗(yàn)條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質(zhì)。以鉛為代表。重金屬影響藥物的安全性和有效性。中國(guó)藥典（2000年版）共收載四法。（一）第一法硫代乙酰胺法（二）第二法熾灼殘?jiān)ǎㄈ┑谌蚧c法（四）第四法微孔濾膜法

第45頁(yè)/共112頁(yè)第四十五頁(yè)，共113頁(yè)。（一）第一法硫代乙酰胺法1.１．原理：對(duì)照法

適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物。第46頁(yè)/共112頁(yè)第四十六頁(yè)，共113頁(yè)。

2.測(cè)定條件

（1）用硝酸鉛配制標(biāo)準(zhǔn)鉛貯備液（加硝酸防止Pb2+水解），標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液臨用前稀釋而成，標(biāo)準(zhǔn)硝酸鉛溶液10gPb2+/ml，適宜比色范圍為27ml溶液中含10～20g的Pb2+。（2）本法用2mlpH3.5的醋酸鹽緩沖液控制溶液pH值為3～3.5。（3）顯色劑：從ChP（1990）開始改用硫代乙酰胺做顯色劑第47頁(yè)/共112頁(yè)第四十七頁(yè)，共113頁(yè)。（1）供試品如有色，需經(jīng)處理后方可檢查。外消色法：在對(duì)照管中加稀焦糖溶液或其他無(wú)干擾的有色溶液。B.內(nèi)消色法C.改用第四法，微孔濾膜過(guò)濾法

3.干擾及排除第48頁(yè)/共112頁(yè)第四十八頁(yè)，共113頁(yè)。（2）若供試品中有微量Fe3+存在，會(huì)氧化硫化氫生成單質(zhì)硫，干擾比色，加入抗壞血酸或鹽酸羥胺（0.5～1.0g）還原Fe3+為Fe2+，可消除干擾。（3）若藥物本身能生成不溶性硫化物時(shí)，可加入掩蔽劑消除干擾。如ZnSO4中重金屬的檢查，要在堿性下加KCN掩蔽Zn2+后，依第三法檢查第49頁(yè)/共112頁(yè)第四十九頁(yè)，共113頁(yè)。

（二）第二法熾灼殘?jiān)?/p>

適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、乙醇及堿的有機(jī)藥物。含鈉及氟的有機(jī)藥物應(yīng)用鉑坩堝（因可腐蝕瓷坩堝，帶入大量重金屬）

1.原理對(duì)照法500～600℃熾灼后的殘?jiān)?，?jīng)處理后，依一法檢查。第50頁(yè)/共112頁(yè)第五十頁(yè)，共113頁(yè)。2.操作方法第51頁(yè)/共112頁(yè)第五十一頁(yè)，共113頁(yè)。3.注意事項(xiàng)（1）熾灼溫度對(duì)重金屬檢查影響較大，溫度越高，重金屬損失越多，例如鉛在700℃經(jīng)6h熾灼，回收率僅為32％；同時(shí)溫度太低灰化不完全。因此，應(yīng)控制熾灼溫度在500～600℃。（2）熾灼殘?jiān)酉跛峒訜崽幚砗?，使有機(jī)物進(jìn)一步分解破壞完全，必須蒸干、除盡氧化氮，否則亞硝酸可氧化硫化氫析出硫，影響比色。（3）蒸干后殘?jiān)欲}酸，是使重金屬成為氯化物。為了消除鹽酸或其他試劑中可能夾雜重金屬的影響，在配制供試品溶液時(shí)，如使用鹽酸超過(guò)1ml(或與鹽酸1ml相當(dāng)?shù)南←}酸)，使用氨試液超過(guò)2ml，以及用硫酸與硝酸進(jìn)行有機(jī)破壞或其他試劑處理者，除另有規(guī)定外，對(duì)照品溶液應(yīng)取同樣量試劑在瓷皿中蒸干后，依法檢查。

第52頁(yè)/共112頁(yè)第五十二頁(yè)，共113頁(yè)。

（三）第三法硫化鈉法

適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。如磺胺類、巴比妥類。1.原理對(duì)照法2.測(cè)定條件（1）NaOH堿性條件下（2）顯色劑：硫化鈉。硫化鈉試液對(duì)玻璃有一定的腐蝕性，且久置后會(huì)產(chǎn)生絮狀物，應(yīng)臨用新制第53頁(yè)/共112頁(yè)第五十三頁(yè)，共113頁(yè)。（四）第四法微孔濾膜法

適用于重金屬限量低（2～5g

）藥物及有色供試液的檢查。1.原理：使重金屬生成的硫化物富集于微孔濾膜上，比較供試品和一定量的標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液同法處理后產(chǎn)生的色斑深淺，確定重金屬是否超過(guò)限量。

我國(guó)《藥品檢驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)》中規(guī)定，檢查新產(chǎn)品中重金屬時(shí)，應(yīng)用該法。第54頁(yè)/共112頁(yè)第五十四頁(yè)，共113頁(yè)。2．試驗(yàn)裝置第55頁(yè)/共112頁(yè)第五十五頁(yè)，共113頁(yè)。3.方法1.標(biāo)準(zhǔn)鉛斑的制備：精密量取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液一定量，用水或規(guī)定溶劑稀釋成10ml，加入醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml與硫代乙酰胺試液1.0ml，搖勻，放置10min，用50ml注射器轉(zhuǎn)移至濾器中濾過(guò)(濾速約1ml／min)，濾畢，取下濾膜，放在濾紙上干燥，即得。2.另取供試溶液10ml，照標(biāo)準(zhǔn)鉛斑的制備法，自“加入醋酸鹽緩沖液(pH3．5)2m1”起，依法操作，生成的鉛斑與標(biāo)準(zhǔn)鉛斑比較，不得更深。第56頁(yè)/共112頁(yè)第五十六頁(yè)，共113頁(yè)。例1.重金屬檢查中，加入硫代乙酰胺時(shí)溶液控制最佳的pH值是（B）A.1.5B.3.5C．7.5D.9.5E.11.5例2.微孔濾膜法是用來(lái)檢查（C）A.氯化物B.砷鹽C.重金屬D.硫化物E.氰化物第57頁(yè)/共112頁(yè)第五十七頁(yè)，共113頁(yè)。例3.中國(guó)藥典(2005年版)重金屬檢查法中，所使用的顯色劑是（BC）

A.硫化氫試液

B.硫代乙酰胺試液

C.硫化鈉試液

D.氰化鉀試液

E.硫氰酸銨試液例4.葡萄糖中進(jìn)行重金屬檢查時(shí)，適宜的條件是（C）

A.用硫代乙酰胺為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照液

B.用10ml稀硝酸/50ml酸化

C.在pH3.5醋酸鹽緩沖溶液中

D.用硫化鈉為試液

E.結(jié)果需在黑色背景下觀察第58頁(yè)/共112頁(yè)第五十八頁(yè)，共113頁(yè)。例5.現(xiàn)有一藥物為苯巴比妥，欲進(jìn)行重金屬檢查，應(yīng)采用《中國(guó)藥典》上收載的重金屬檢查的哪種方法（C）A.一法B.二法C.三法D.四法E.以上都不對(duì)例6.下面哪些方法為《中國(guó)藥典》收載的重金屬檢查方法（ACD）

A.500～600℃熾灼殘?jiān)?按一法操作

B.pH3～3.5條件下，加入硫化氫試液

C.堿性下，加入硫化鈉試液

D.按一法操作，結(jié)果用微孔濾膜過(guò)濾后觀察色斑

E.以上都對(duì)第59頁(yè)/共112頁(yè)第五十九頁(yè)，共113頁(yè)。（一）古蔡氏法：1.原理：AsO33-+3Zn+9H+→AsH3↑+3Zn2++3H20AsH3+2HgBr2→2HBr+AsH(HgBr)2黃色AsH3+3HgBr2→3HBr+As(HgBr)3棕色五、砷鹽的檢查Zn與鹽酸作用產(chǎn)生新生態(tài)的氫，與藥物作用生成揮發(fā)性的砷化氫，遇溴化汞試紙，產(chǎn)生黃色到棕色的砷斑。第60頁(yè)/共112頁(yè)第六十頁(yè)，共113頁(yè)。標(biāo)準(zhǔn)砷斑標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml鹽酸5ml水21ml，KI試液5mlSnCl2試液5dZn(2g)25-40℃水溶液45min取出溴化汞試紙

樣品砷斑藥物（含AS）鹽酸、水適量KI試液5mlSnCl2試液5dZn(2g)25-40℃水溶液45min取出溴化汞試紙

比較砷斑深淺2.操作：第61頁(yè)/共112頁(yè)第六十一頁(yè)，共113頁(yè)。3.標(biāo)準(zhǔn)砷溶液的制備：稱取三氧化二砷0.132g，置1000ml量瓶中，加20%的氫氧化鈉溶液5ml溶解后，用適量的稀硫酸中和，再加稀硫酸10ml，用水稀釋至刻度，搖勻，作為儲(chǔ)備液。臨用前，精密量取儲(chǔ)備液10ml，置1000ml量瓶中，加稀硫酸10ml，用水稀釋至刻度，搖勻，即得。（每1ml相當(dāng)于1μg的As）第62頁(yè)/共112頁(yè)第六十二頁(yè)，共113頁(yè)。導(dǎo)管C中裝有醋酸鉛棉花，旋塞D上端有HgBr2試液A、坤化氫發(fā)生瓶

B、中空磨口塞

C、導(dǎo)氣管

D、具孔有機(jī)玻璃旋塞

E、具孔有機(jī)玻璃塞蓋4.裝置第63頁(yè)/共112頁(yè)第六十三頁(yè)，共113頁(yè)。5.注意：a、醋酸鉛棉花是為了防止s2-干擾。b、KI和SnCl2是還原劑，將As(Ⅴ)還原為As(Ⅲ)，同時(shí)可抑制銻化氫的生成，SnCl2還能與Zn作用，在Zn粒表面形成鋅錫齊，其去極化作用，使氫氣均勻而連續(xù)的發(fā)生。AsO43-+2I-+2H+→AsO33-+I2+H2OAsO43-+Sn2++2H+→ASO33-+Sn4++H2OI2+Sn2+→2I-+Sn4+第64頁(yè)/共112頁(yè)第六十四頁(yè)，共113頁(yè)。c、SnCl2可使Zn與HCl反應(yīng)快而均勻。d、標(biāo)準(zhǔn)砷斑不能過(guò)深過(guò)淺，中國(guó)藥典規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)砷溶液含砷1ug/ml取2ml制標(biāo)準(zhǔn)坤斑。e、砷斑生成后應(yīng)立即比色。f、供試品若為低價(jià)態(tài)硫酸鹽時(shí)，在酸性溶液中會(huì)產(chǎn)生硫化氫或二氧化硫，與溴化汞作用干擾檢查，應(yīng)先用硝酸處理，使之生成硫酸鹽以排除干擾。G、環(huán)狀結(jié)構(gòu)的藥物，砷以共價(jià)鍵結(jié)合，與干法破壞后檢查。第65頁(yè)/共112頁(yè)第六十五頁(yè)，共113頁(yè)。含銻藥物的砷鹽檢查---白田道夫法原理：氯化亞錫在酸性條件下將砷鹽還原為棕褐色的膠態(tài)砷，與同法處理后的標(biāo)準(zhǔn)砷溶液比色，判斷藥物的砷含量。第66頁(yè)/共112頁(yè)第六十六頁(yè)，共113頁(yè)。（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC法)

S‖C2H5–N–C–SAg

C2H5原理：H3AS+6Ag（DDC）+3N(C2H5)3→6Ag+As(DDC)3+3(C2H5)3N·HDDC第67頁(yè)/共112頁(yè)第六十七頁(yè)，共113頁(yè)。A、砷化氫發(fā)生瓶B、中空磨口塞C、導(dǎo)氣管D平底玻璃管

Ag（DDC）法檢坤裝置第68頁(yè)/共112頁(yè)第六十八頁(yè)，共113頁(yè)。操作：在試?yán)て恐?/p>

對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)液砷標(biāo)準(zhǔn)液鹽酸，水2mlKI5dSnCl25mlZn(2g)25-40℃水浴45min導(dǎo)入比色管（Ag-DDc一三乙胺）

紅色供試品溶液藥物(含As)鹽酸，水2mlKI5dSnCl25mlZn(2g)25-40℃水浴45min導(dǎo)入紅色管（Ag-DDc一三乙胺）

紅色目視比色或測(cè)吸收度第69頁(yè)/共112頁(yè)第六十九頁(yè)，共113頁(yè)。六、溶液顏色檢查法目的：控制有色雜質(zhì)的含量第一法：與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較取規(guī)定量的供試品于比色管中10ml取標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定色號(hào)的標(biāo)準(zhǔn)比色液10ml于比色管中白色背景目視比色標(biāo)準(zhǔn)比色液的配制第70頁(yè)/共112頁(yè)第七十頁(yè)，共113頁(yè)。第二法：分光光度法取規(guī)定量的供試品加水溶解，取10ml透明溶液，按標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定波長(zhǎng)處測(cè)吸收度，不能超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定值。第三法色差計(jì)法全波長(zhǎng)范圍定量測(cè)色儀器一般為光電積分型色差計(jì)第71頁(yè)/共112頁(yè)第七十一頁(yè)，共113頁(yè)。七、易炭化物檢查法【目的】檢查遇H2SO4易炭化或氧化而呈色的微量雜質(zhì)?！痉椒ā吭诒壬苤袑⒁欢抗┰嚻分屑尤?mlH2SO4，溶解后靜止15min，與標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的比色液(5ml)比較不得更深.對(duì)照液：（1）“溶液顏色檢查”項(xiàng)下的標(biāo)準(zhǔn)比色液；（2）由比色用氯化鈷液，比色用重鉻酸鉀液，比色用硫酸銅液按規(guī)定方法配成的對(duì)照液；（3）高錳酸鉀液比色：同置白色背景前，平視觀察比較。第72頁(yè)/共112頁(yè)第七十二頁(yè)，共113頁(yè)。1目的：檢查藥物中的微量不溶性雜質(zhì)方法：按規(guī)定配制供試品溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液,同時(shí)置于傘棚燈下，在1000Lx比較兩者的濁度，應(yīng)不超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)液。2.濁度標(biāo)準(zhǔn)液的配制反應(yīng)原理：烏洛托品在偏酸性條件下水解產(chǎn)生甲醛，甲醛與肼縮合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色渾濁。1.00％硫酸肼溶液與10％烏洛托品溶液等量混合配制濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液濁度標(biāo)準(zhǔn)原液濁度標(biāo)準(zhǔn)液（5個(gè)級(jí)號(hào)）

八、澄清度檢查稀釋稀釋3.判斷藥典中規(guī)定的“澄清”，系指供試品溶液的澄清度相同于所用溶劑，或未超過(guò)0.5號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。第73頁(yè)/共112頁(yè)第七十三頁(yè)，共113頁(yè)。第74頁(yè)/共112頁(yè)第七十四頁(yè)，共113頁(yè)。九、熾灼殘?jiān)鼨z查法【目的】檢查混入藥物中的無(wú)機(jī)雜質(zhì)【方法】第75頁(yè)/共112頁(yè)第七十五頁(yè)，共113頁(yè)。3.注意事項(xiàng)

（1）供試品的取樣量應(yīng)根據(jù)熾灼殘?jiān)蘖亢头Q量誤差決定。（2）含氟的藥物對(duì)瓷坩堝有腐蝕，應(yīng)采用鉑坩堝。（3）若殘?jiān)枇糇髦亟饘贆z查，則500～600℃熾灼至恒重。（4）加硫酸處理是使雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的硫酸鹽，并幫助有機(jī)物炭化

第76頁(yè)/共112頁(yè)第七十六頁(yè)，共113頁(yè)。十、干燥失重測(cè)定法干燥失重：藥品在規(guī)定條件下，經(jīng)干燥后所減失的量，以百分率表示檢查：藥物中的水分和揮發(fā)性物質(zhì)(一)常壓恒溫干燥法適用于受熱較穩(wěn)定的藥物

溫度：105℃第77頁(yè)/共112頁(yè)第七十七頁(yè)，共113頁(yè)。(二)減壓干燥法適用于熔點(diǎn)低、受熱分解的藥物(三)干燥劑干燥法適用于受熱易分解或升華的藥物干燥劑：硅膠、硫酸、五氧化二磷分為常壓干燥劑干燥法和減壓干燥劑干燥法。第78頁(yè)/共112頁(yè)第七十八頁(yè)，共113頁(yè)。（四）熱重分析法（TGA）在程序升溫下，測(cè)量物質(zhì)的質(zhì)量與溫度的關(guān)系。特點(diǎn)：樣品用量少、靈敏、快速常用于貴重和易氧化藥物的干燥失重測(cè)定。干燥失重=————×100%⊿mS第79頁(yè)/共112頁(yè)第七十九頁(yè)，共113頁(yè)。m第80頁(yè)/共112頁(yè)第八十頁(yè)，共113頁(yè)。十一、水分測(cè)定法1.卡爾·費(fèi)休法原理：I2+SO2+H2O2HI+SO3

或：I2+SO2+H2O+C5H5N+CH3OHC5H5N.2HI+C5H5N.HSO4CH3第81頁(yè)/共112頁(yè)第八十一頁(yè)，共113頁(yè)。費(fèi)休氏液：I2、SO2、無(wú)水甲醇、無(wú)水吡啶終點(diǎn)：費(fèi)休氏液：淡黃→紅棕色永停法供試品中的水分=———————×100%（Vs-Vo）FM樣品消耗的體積空白消耗的體積純水校正獲得第82頁(yè)/共112頁(yè)第八十二頁(yè)，共113頁(yè)。測(cè)定裝置2.甲苯法適于制劑水分測(cè)定第83頁(yè)/共112頁(yè)第八十三頁(yè)，共113頁(yè)。測(cè)定法：取供試品適量精密稱定，置A瓶中，加甲苯約200ml，自冷凝管頂端加入甲苯，至充滿B管的狹細(xì)部分。將A瓶置電熱套中或用其它適宜方法緩緩加熱，待甲苯開始沸騰時(shí)，調(diào)節(jié)溫度，使每秒鐘餾出2滴。餾出液甲苯和水分進(jìn)入水分測(cè)定管中，水的相對(duì)密度大于甲苯，沉于底部，甲苯流回A瓶中。待水分完全餾出，即測(cè)定管刻度部分的水量不再增加時(shí)，將冷凝管內(nèi)部先用甲苯?jīng)_洗，再用飽蘸甲苯的長(zhǎng)刷或其他適當(dāng)方法，將管壁上附著的甲苯推下，繼續(xù)蒸餾5分鐘，放冷至室溫，拆卸裝置，如有水粘附在B管的管壁上，可用蘸甲苯的銅絲推下，放置，使水分與甲苯完全分離（可加顯色劑）。檢讀水量，并計(jì)算供試品中含水量（%）。第84頁(yè)/共112頁(yè)第八十四頁(yè)，共113頁(yè)。十二、有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法

主要檢查藥物在生產(chǎn)過(guò)程中引入的有害的有機(jī)溶劑

常采用氣相色譜法進(jìn)行檢查①直接進(jìn)樣法②頂空進(jìn)樣法（適用于揮發(fā)性大的樣品測(cè)定）

第85頁(yè)/共112頁(yè)第八十五頁(yè)，共113頁(yè)。第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)：在該藥物的生產(chǎn)和貯存過(guò)程中，根據(jù)藥物的性質(zhì)、生產(chǎn)方法和工藝條件，有可能引入的雜質(zhì)方法：利用藥物和雜質(zhì)在物理和化學(xué)性質(zhì)上的差異進(jìn)行物理：外觀性狀、分配或吸附、對(duì)光的吸收的差異化學(xué)：對(duì)某一化學(xué)反應(yīng)的差別雜質(zhì)與試劑反應(yīng)藥物無(wú)反應(yīng)第86頁(yè)/共112頁(yè)第八十六頁(yè)，共113頁(yè)。一、色譜分析法（一）TLC1.雜質(zhì)對(duì)照品法判斷結(jié)果：供試品溶液如顯與對(duì)照品相應(yīng)的雜質(zhì)斑點(diǎn)，其顏色與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)比較，不得更深特點(diǎn)：分離效能高，分離的同時(shí)進(jìn)行測(cè)定，應(yīng)用廣泛需要對(duì)照品第87頁(yè)/共112頁(yè)第八十七頁(yè)，共113頁(yè)。

供試品A對(duì)照品BA？B前沿原點(diǎn)l0l第88頁(yè)/共112頁(yè)第八十八頁(yè)，共113頁(yè)。2.高低濃度對(duì)比法當(dāng)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)不能確定、或無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，采用此法要求：雜質(zhì)斑點(diǎn)的顏色與主成分斑點(diǎn)顏色相同或相近供試液稀釋對(duì)照液點(diǎn)樣、展開、干燥、顯色結(jié)果判斷：供試液所顯雜質(zhì)斑點(diǎn)與對(duì)照液主斑點(diǎn)比較，不得更深（高）（低）第89頁(yè)/共112頁(yè)第八十九頁(yè)，共113頁(yè)。3.1法與2法并用適用：當(dāng)藥物中存在多個(gè)雜質(zhì)時(shí)，其中有的雜質(zhì)有對(duì)照品，有的雜質(zhì)沒(méi)有對(duì)照品或結(jié)構(gòu)未知第90頁(yè)/共112頁(yè)第九十頁(yè)，共113頁(yè)。1.外標(biāo)法測(cè)定需要雜質(zhì)對(duì)照品，進(jìn)樣量能夠精確控制供試液：A雜對(duì)照液：A對(duì)比較，A雜＜A對(duì)或：（二）高效液相色譜法(HPLC)第91頁(yè)/共112頁(yè)第九十一頁(yè)，共113頁(yè)。

2.內(nèi)標(biāo)（加校正因子）測(cè)定法

需要雜質(zhì)對(duì)照品①校正因子的測(cè)定雜質(zhì)對(duì)照品+內(nèi)標(biāo)物質(zhì)→測(cè)定②供試品+內(nèi)標(biāo)物質(zhì)→測(cè)定第92頁(yè)/共112頁(yè)第九十二頁(yè)，共113頁(yè)。3.加校正因子的主成分自身對(duì)照法雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確定、但雜質(zhì)對(duì)照品不易獲得或價(jià)格昂貴時(shí)，采用此法。建立方法時(shí)，需要雜質(zhì)對(duì)照品雜質(zhì)檢查時(shí)，不需雜質(zhì)對(duì)照品①雜質(zhì)對(duì)照品＋藥物對(duì)照品f

校正因子直接載入各品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中②供試液對(duì)照液：供試液稀釋成與L相當(dāng)?shù)娜芤?/p>

分別測(cè)定C雜第93頁(yè)/共112頁(yè)第九十三頁(yè)，共113頁(yè)。

4.不加校正因子主成分對(duì)照法用于雜質(zhì)結(jié)構(gòu)不能確定、或無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，時(shí)雜質(zhì)的檢查。對(duì)照液：供試品的稀釋液，進(jìn)樣測(cè)得A主

供試液：進(jìn)樣測(cè)得雜質(zhì)∑Ai，雜質(zhì)∑Ai＜A主即為合格.例如:樣品液(1mg/ml),取1ml稀釋至100ml作對(duì)照品溶液；對(duì)照液(0.01mg/ml)進(jìn)樣20μl,調(diào)靈敏度，使主峰達(dá)

10%～30%，取樣品液20μl進(jìn)樣，當(dāng)雜質(zhì)∑Ai＜A主時(shí)，雜質(zhì)限量為1.0%.第94頁(yè)/共112頁(yè)第九十四頁(yè)，共113頁(yè)。5.峰面積歸一化法適用于粗略測(cè)量雜質(zhì)含量L%=∑Ai/(∑Ai+A主）×100%例如：利巴韋林中有關(guān)雜質(zhì)的檢查：對(duì)照品液(5μg/ml)進(jìn)樣10μl,調(diào)靈敏度，使主峰達(dá)滿量程的20%～25%樣品液(0.4mg/ml)進(jìn)樣10μl,雜質(zhì)∑Ai＜(∑Ai+A主）的1.0%第95頁(yè)/共112頁(yè)第九十五頁(yè)，共113頁(yè)。（三）氣相色譜法(GC)

主要用于藥物中揮發(fā)性的雜質(zhì)檢查，其檢查方法與HPLC法相同。第96頁(yè)/共112頁(yè)第九十六頁(yè)，共113頁(yè)。利用藥物和雜質(zhì)對(duì)光選擇性吸收性質(zhì)的差異（一）紫外分光光度法若主藥在某處無(wú)吸收，而雜質(zhì)有較大吸收，可通過(guò)規(guī)定雜質(zhì)吸收度的方法限制雜質(zhì)。如:中國(guó)藥典（2000年版）規(guī)定腎上腺素中檢查腎上腺素酮的方法為:310nm波長(zhǎng)處測(cè)定，吸收度不得超過(guò)0.05，(已知腎上腺素酮在310nm波長(zhǎng)處的為453，腎上腺素在該波長(zhǎng)處無(wú)吸收)二、光譜分析法第97頁(yè)/共112頁(yè)第九十七頁(yè)，共113頁(yè)。例：藥物：地蒽酚雜質(zhì)：二羥基蒽醌地蒽酚：無(wú)吸收（A=0）二羥基蒽醌：有最大吸收λ=432nm《中國(guó)藥典》用0.01%的地蒽酚溶液控制432nm處的吸光度不超過(guò)0.12,則控制雜質(zhì)含量不大于2.0%。（計(jì)算A=ELC，0.12=495×1×C，

C=0.0002%，）第98頁(yè)/共112頁(yè)第九十八頁(yè)，共113頁(yè)。（二）紅外分光光度法用于藥物中無(wú)效或低效晶型的測(cè)定晶型結(jié)構(gòu)不同，化學(xué)鍵的鍵長(zhǎng)、鍵角等發(fā)生不同程度的變化，導(dǎo)致紅外吸收光譜中某些特征峰的頻率、峰形、強(qiáng)度等出現(xiàn)顯著差異。第99頁(yè)/共112頁(yè)第九十九頁(yè)，共113頁(yè)。利用藥物和雜質(zhì)在化學(xué)性質(zhì)上的差異選擇合適的試劑，使之與雜質(zhì)反應(yīng)產(chǎn)生顏色、沉淀或氣體，而藥物不發(fā)生反應(yīng)三、化學(xué)分析法第100頁(yè)/共112頁(yè)第一百頁(yè)，共113頁(yè)。利用藥物和雜質(zhì)在物理性質(zhì)上的差異（一）臭味及揮發(fā)性的差異若存在具有特殊氣味的雜質(zhì)，可由氣味判斷（二）顏色的差異藥物無(wú)色有色雜質(zhì)有色分解產(chǎn)物溶液顏色檢查法四、物理分析法第101頁(yè)/共112頁(yè)第一百零一頁(yè)，共113頁(yè)。（三）溶解行為的差異藥物溶于水、有機(jī)溶劑、酸、堿雜質(zhì)不溶于···································或反之（四）旋光性質(zhì)的差異手性C旋光性比旋度/旋光度反應(yīng)藥物純度限定雜質(zhì)限量藥物和雜質(zhì)的比旋度差異很大是否偏離規(guī)定范圍藥物無(wú)旋光性而雜質(zhì)有是否超出限定的藥物溶液的旋光度值第102頁(yè)/共112頁(yè)第一百零二頁(yè)，共113頁(yè)。練習(xí)與思考

[A型題]1．含銻藥物的砷鹽檢查方法為A.古蔡法B.碘量法C.白田道夫法D.Ag-DDCE.契列夫法第103頁(yè)/共112頁(yè)第一百零三頁(yè)，共113頁(yè)。2．藥物中雜質(zhì)的限量是指A.雜質(zhì)是否存在B.雜質(zhì)的合適含量C.雜質(zhì)的最低量D.雜質(zhì)檢查量E.雜質(zhì)的最大允許量3．中國(guó)藥典中收載的砷鹽檢查方法為A.摩爾法B.碘量法C.白田道夫法D.Ag-DDCE.契列夫法第104頁(yè)/共112頁(yè)第一百零四頁(yè)，共113頁(yè)。

[B型題]A。稀HNO3B.硫代乙酰胺試液C.BaCl2試液D.Ag-DDC試液E.NH4SCN試液1.鐵鹽檢查2.硫酸鹽檢查3.氯化物檢查4.砷鹽檢查ECAD第105頁(yè)/共112頁(yè)第一百零五頁(yè)，共113頁(yè)。A。AgNO3試液B.硫代乙酰胺試液C.BaCl2試液D.KI-SnCl2試液

E.NH4SCN試液

5.重金屬檢查

6.硫酸鹽檢查

7.氯化物檢查

8.砷鹽檢查BCAD第106頁(yè)/共112頁(yè)第一百零六