新膽堿受體激動(dòng)藥擬膽堿藥

新膽堿受體激動(dòng)藥擬膽堿藥第一頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日

這是一類(lèi)作用與乙酰膽堿的作用相似的藥物。根據(jù)作用機(jī)理的不同，可分類(lèi)為：

膽堿能受體激動(dòng)劑(直接激動(dòng)膽堿受體藥)抗膽堿酯酶藥(膽堿酯酶抑制藥)MN受體激動(dòng)劑如乙酰膽堿M受體激動(dòng)劑如毛果蕓香堿N受體激動(dòng)劑如煙堿可逆性抗膽堿酯酶藥如新斯的明難逆性抗膽堿酯酶藥如有機(jī)磷酸酯類(lèi)第二頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日直接激動(dòng)膽堿受體藥分為三種類(lèi)型:M、N受體激動(dòng)藥（完全擬膽堿藥）M受體激動(dòng)藥N受體激動(dòng)藥我們首先來(lái)學(xué)習(xí)乙酰膽堿第三頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日【藥理作用】

【應(yīng)用】

乙酰膽堿心率減慢、血管舒張、血壓下降、支氣管和胃腸道平滑肌興奮、瞳孔括約肌收縮、腺體分泌增加。

靜脈注射小劑量乙酰膽堿，產(chǎn)生興奮膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維的作用。劑量稍大，產(chǎn)生類(lèi)似興奮全部植物神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的作用；興奮腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻組織，使之釋放腎上腺素。故在大劑量乙酰膽堿作用下：全部神經(jīng)節(jié)興奮：胃腸道、膀胱等器官的平滑肌興奮，腺體分泌增加，心肌收縮力加強(qiáng)，小血管收縮，血壓升高。骨骼肌興奮，引起骨骼肌收縮其作用廣泛，選擇性差，無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值。故只作為藥理學(xué)研究的工具藥。第四頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日卡巴膽堿卡巴膽堿：作用時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)胃腸、膀胱作用明顯，皮下注射可用于治療術(shù)后腹脹氣和尿潴留，可縮瞳并降低眼內(nèi)壓故局部滴眼可治療青光眼(目前主要用途)。但其副作用較多，并且一旦中毒，阿托品對(duì)其解毒效果差。禁用于支氣管哮喘、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心功能不全及消化道潰瘍的患者。第五頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日藥名主要特點(diǎn)醋甲膽堿貝膽堿作用時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)心血管作用明顯，主用于口腔粘膜干燥癥。作用時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)M受體有相對(duì)選擇性，對(duì)胃腸、膀胱作用明顯，主用于術(shù)后腹脹氣、胃動(dòng)力不足?！酒渌Ｓ盟幬锛捌涮攸c(diǎn)】第六頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日藥名對(duì)chE的敏感性阿托品拮抗作用M樣作用心血管胃腸道膀胱眼（局部用）N樣作用乙酰膽堿卡巴膽堿醋甲膽堿貝膽堿+++-+-++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++-【常用藥物的藥理特點(diǎn)】第七頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日（二）M受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿(匹魯卡品，pilocarpine)［作用、用途］基本作用：選擇性直接激動(dòng)M-R→M樣作用特點(diǎn)：對(duì)眼、腺體作用強(qiáng)，對(duì)心血管作用弱（1）縮瞳1、對(duì)眼的作用（2）降低眼內(nèi)壓（3）調(diào)節(jié)痙攣第八頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日第九頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日a-R輻射肌環(huán)狀肌（M-R）收縮方向收縮方向第十頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日縮瞳虹膜內(nèi)有瞳孔括約肌和擴(kuò)大肌，瞳孔括約?。ōh(huán)狀肌）存在M膽堿受體，但受體激動(dòng)時(shí)括約肌收縮，瞳孔縮小。而瞳孔擴(kuò)大?。ㄝ椛浼。?，存在a受體，受到去甲腎上腺素能神經(jīng)的支配，激動(dòng)時(shí)擴(kuò)大肌向外周收縮，瞳孔放大。毛果蕓香堿激動(dòng)M膽堿受體，所以使括約肌收縮，瞳孔縮小。第十一頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日第十二頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日降低眼內(nèi)壓由睫狀體上皮細(xì)胞分泌及血管滲出而產(chǎn)生的房水經(jīng)過(guò)瞳孔流入前眼房，經(jīng)虹膜角膜角間隙、小梁網(wǎng)流入鞏膜靜脈竇，最后進(jìn)入血液循環(huán)。房水不斷循環(huán)維持著一定的眼內(nèi)壓。若房水回流不暢，則可導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高。毛果蕓香堿興奮M受體使瞳孔縮小，虹膜向瞳孔的中心方向拉緊，其根部變薄，則前房角間隙增大，房水易通過(guò)小梁網(wǎng)注入鞏膜靜脈竇進(jìn)入血液循環(huán)，是眼壓降低。第十三頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日調(diào)節(jié)痙攣眼睛的調(diào)節(jié)主要取決于晶狀體的屈度變化，以適應(yīng)近視或遠(yuǎn)視的要求。毛果蕓香堿激動(dòng)睫狀肌上的M受體，使睫狀肌向瞳孔的方向收縮，與之相連的懸韌帶松弛，晶狀體因其本身的彈性而自然變突，屈光度增加。這樣使得遠(yuǎn)處的物體不能清晰的成象于視網(wǎng)膜上，故看遠(yuǎn)物不清楚，僅看近物清楚，毛果蕓香堿的這種作用我們就稱(chēng)為調(diào)節(jié)痙攣。第十四頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日2、對(duì)腺體的作用：可使汗腺、唾液腺分泌明顯增加。3、對(duì)平滑肌的作用：激動(dòng)消化道平滑肌上的M受體，增加其收縮力和張力，大劑量可導(dǎo)致消化道痙攣。激動(dòng)呼吸道平滑肌上的M受體，使氣管收縮，對(duì)哮喘病人有危險(xiǎn)，使用需要注意。第十五頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日臨床用途：主要用于眼科，不做全身應(yīng)用（1）治療青光眼：局部用于開(kāi)角型、閉角型均有效。相關(guān)鏈接病理性高眼壓合并視功能障礙即稱(chēng)為青光眼。會(huì)使患者視神經(jīng)乳頭進(jìn)行性凹陷從而產(chǎn)生頭痛、視力減退等癥狀，嚴(yán)重者可致失明。一般青光眼可分為閉角型和開(kāi)角型兩種。閉角型青光眼是由于虹膜根部組織堵塞虹膜角膜角入口，使房水回流受阻，眼內(nèi)壓升高。開(kāi)角型青光眼主要是小梁網(wǎng)和鞏膜靜脈竇變性或硬化，阻礙房水循環(huán)，使眼壓升高。第十六頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日（2）虹膜睫狀體炎：起縮瞳的作用，與擴(kuò)瞳藥交替局部使用，防止炎癥時(shí)虹膜與晶體粘連。（3）解救膽堿受體阻斷藥（阿托品類(lèi)）中毒：全身應(yīng)用。［不良反應(yīng)與用藥護(hù)理］1.滴眼濃度≥2%：引起眉間痛、眼痛、頭痛。2.吸收中毒：腹痛、腹瀉、多汗、支氣管痙攣等，滴眼時(shí)壓迫內(nèi)眥。過(guò)量中毒時(shí)可用東莨菪堿解救。3.用藥期間可出現(xiàn)視力模糊。第十七頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日

毒蕈堿（muscarine）

主要存在于某些野生蕈（絲蓋傘菌屬、杯傘菌屬等）中，能選擇性激動(dòng)M受體，人食用后可致中毒，表現(xiàn)為M樣癥狀：流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺(jué)障礙、腹痛、腹瀉、呼吸困難、心動(dòng)過(guò)緩、血壓下降、休克等，可用阿托品解救。本品可作工具藥使用，但因毒性大，無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值。第十八頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日膽堿酯酶：一種水解膽堿酯的酶膽堿酯酶可分為真性膽堿酯酶和假性膽堿酯酶。也稱(chēng)為乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AchE)，主要存在于膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭、紅細(xì)胞和體內(nèi)其它組織內(nèi)，是體內(nèi)乙酰膽堿迅速水解所必需的酶。

對(duì)乙酰膽堿的作用較弱，可水解其它膽堿酯類(lèi)，如琥珀膽堿。主要存在于血漿、肝、腎、腸及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中。第十九頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程酶的陰離子部位通過(guò)靜電引力與Ach分子中的季銨陽(yáng)離子頭部結(jié)合，同時(shí)酶的酯解部位的絲氨酸的羥基與乙酰膽堿分子的羰基以共價(jià)鍵形式結(jié)合，形成Ach-AchE復(fù)合物。Ach的酯鍵斷裂，生成膽堿和乙酰化膽堿酯酶。乙?；憠A酯酶迅速水解，分離出乙酸，酶的活性恢復(fù)。第二十頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽堿酯酶，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿免遭水解而大量堆積，表現(xiàn)出M和N樣作用。根據(jù)抗膽堿酯酶藥與乙酰膽堿酯酶結(jié)合后水解速度的快慢，可將其分為兩類(lèi)：易逆性抗膽堿酯酶藥（新斯的明）難逆性抗膽堿酯酶藥（有機(jī)磷酸酯類(lèi)）第二十一頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日1.易逆性抗膽堿酯酶藥—新斯的明（普洛色林）

（普洛斯的明）【作用機(jī)制】【藥理作用】【臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)】

新斯的明可與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng),與乙酰膽堿酯酶的結(jié)合，從而抑制了乙酰膽堿酯酶的活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿破壞減少，突觸間隙中的乙酰膽堿積聚，表現(xiàn)出M和N樣的作用。新斯的明與酶結(jié)合后形成的二甲氨基甲酰化膽堿酯酶水解較慢，故對(duì)酶的抑制作用較持久，恢復(fù)也較慢。新斯的明對(duì)心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱；對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)；

對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)（除抑制膽堿酯酶外，還能直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2受體，并能促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，所以對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)）。1、重癥肌無(wú)力2、腹氣脹、尿潴留3、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速4、肌松藥過(guò)量中毒過(guò)過(guò)量可引起“膽堿能危象”：惡心、嘔吐、出汗、心動(dòng)過(guò)緩、肌肉震顫或麻痹。禁用于支氣管哮喘機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻。第二十二頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日給藥護(hù)理：一般不做靜注，如需靜注時(shí)，不必稀釋?zhuān)徛o藥，0.5mg的推注時(shí)間應(yīng)在1min以上?？诜r(shí)，常有胃腸反應(yīng)，如與牛奶或食物同服可減輕，但劑量應(yīng)適量增加。用于解除術(shù)后腹氣脹時(shí)，應(yīng)在給藥前先插肛管排氣1h，且最好用小劑量作穴位注射。治療尿潴留時(shí)，給藥后1h不排尿，應(yīng)改用其他措施，如導(dǎo)尿。用于重癥肌無(wú)力時(shí)注意：本品個(gè)體差異較大，用藥期間必須認(rèn)真監(jiān)護(hù)脈搏、呼吸、血壓及肌張力變化情況，以調(diào)整給藥劑量。對(duì)于咀嚼困難的患者可于餐前30~45min給藥，對(duì)吞咽困難者應(yīng)注射給藥。加強(qiáng)臨床觀察，防止用藥過(guò)量，如用藥過(guò)量，頸、肩、上肢肌肉可出現(xiàn)麻痹狀態(tài)，而影響咀嚼、吞咽和抬肩。第二十三頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日藥物相互作用ChE抑制藥可減慢酯類(lèi)局部麻醉藥及琥珀膽堿的代謝滅活,導(dǎo)致其兩者出現(xiàn)毒性反應(yīng);氨基糖苷類(lèi)抗生素、多黏菌素、利多卡因等藥可阻滯神經(jīng)接頭，使骨骼肌張力減弱，導(dǎo)致ChE抑制藥作用降低。故臨床上要注意避免上述藥物合用。與氟烷等全麻藥合用，能提高心肌應(yīng)激性，易引起心律失常。第二十四頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日

毒扁豆堿（依色林eserine）［特點(diǎn)］

1.水溶液為無(wú)色透明液，性質(zhì)不穩(wěn)定，遇光或在堿性液中易氧化呈紅色（變色者不可用）。

2.脂溶性高，易入CNS，易透過(guò)角膜(為叔胺類(lèi))。［用途］1.青光眼：作用較毛果蕓香堿強(qiáng)，但刺激性也較強(qiáng)。原發(fā)性青光眼治療及拮抗散瞳。局部滴眼2.催醒：常用于中麻及氯胺酮麻醉后的催醒。3.解救東莨菪堿或三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥中毒。第二十五頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日作用特點(diǎn)作用機(jī)理不良反應(yīng)毛果蕓香堿毒扁豆堿作用溫和、短暫、顯效（10-15分鐘），持續(xù)4-8小時(shí)。直接激動(dòng)M受體?？芍乱暳δ：饔脧?qiáng)而持久，顯效(5分鐘），持續(xù)12-36小時(shí)抑制chE，間接激動(dòng)M受體常致眼痛、頭痛、視力模糊毛果蕓香堿與毒扁豆堿治療青光眼作用比較第二十六頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日其它抗膽堿酯酶藥(1)藥名特點(diǎn)臨床應(yīng)用其它吡斯的明依酚氯銨安貝氯銨加蘭他敏較新斯的明弱、慢、持久作用較強(qiáng)，快，短作用強(qiáng)而持久作用較弱，易入中樞重癥肌無(wú)力、腸麻痹、尿潴留診斷重癥肌無(wú)力主要用于重癥肌無(wú)力重癥肌無(wú)力、脊髓灰質(zhì)炎后遺癥、阿茨海默癥對(duì)溴過(guò)敏者可出現(xiàn)皮疹對(duì)溴過(guò)敏者可改用此藥為石蒜科植物中的生物堿第二十七頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日其它抗膽堿酯酶藥2

藥名特點(diǎn)臨床應(yīng)用其它地美溴銨他克林石杉?jí)A甲作用持久中樞滯留時(shí)間長(zhǎng)作用較強(qiáng)而持久青光眼主用于阿茨海默癥治療重癥肌無(wú)力優(yōu)于新斯的明，可試用于阿茨海默癥適用于無(wú)晶體開(kāi)角型及它藥無(wú)效者。易致肝損害，應(yīng)用受限第二十八頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日（二）難逆性抗膽堿酯酶藥-有機(jī)磷酸酯類(lèi)【簡(jiǎn)介】有機(jī)酸酯類(lèi)能與膽堿受體牢固結(jié)合，時(shí)間稍長(zhǎng)，膽堿酯酶即難以恢復(fù)活性，故稱(chēng)為難逆型抗膽堿酯酶藥，對(duì)人體毒性很強(qiáng)。常見(jiàn)品種：（1）農(nóng)業(yè)或環(huán)衛(wèi)殺蟲(chóng)劑：敵百蟲(chóng)、樂(lè)果、馬拉硫磷、敵敵畏（DDVP）、內(nèi)吸磷（1059）、對(duì)硫磷（1605）等。（2）戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣：沙林、梭曼、塔崩（3）縮瞳劑：乙硫磷、異氟磷第二十九頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日【毒理】中毒途徑：消化道、呼吸道、皮膚、粘膜中毒表現(xiàn)：中（M+N）重（M+N+中樞）(輕)M樣癥狀(中)N樣癥狀(重)中樞癥狀支氣管平滑肌痙攣、支氣管分泌增加、出汗、流涎、嘔吐、腹痛、腹瀉、心動(dòng)過(guò)緩、血壓下降、瞳孔縮小、視力模糊、小便失禁肌肉震顫心動(dòng)過(guò)速血壓升高全身乏力發(fā)音不清不安、失眠震顫、譫妄精神錯(cuò)亂共濟(jì)失調(diào)、驚厥呼吸抑制循環(huán)衰竭第三十頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日中毒機(jī)理有機(jī)磷酸酯類(lèi)經(jīng)皮膚、呼吸道、胃腸道等不同途徑進(jìn)入人體后，通過(guò)共價(jià)鍵與突觸間隙的膽堿酯酶牢固結(jié)合，形成不易解離的磷酰化膽堿酯酶，這種酶無(wú)水解乙酰膽堿的能力，致使突觸間隙Ach大量蓄積產(chǎn)生一系列中毒癥狀。第三十一頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日chEPchECh+CH3COOH中樞癥狀M樣癥狀N樣癥狀阿托品PAMP-PAMPPAM—P--chE有機(jī)磷酸酯的毒理與解毒機(jī)制中毒機(jī)理第三十二頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日【防治】1.預(yù)防：加強(qiáng)管理，普及安全知識(shí)教育（噴灑農(nóng)藥應(yīng)站在上風(fēng)處，應(yīng)穿長(zhǎng)袖衣褲等。）2.治療：1）盡快清除毒物，避免繼續(xù)吸收：(1)用溫水、肥皂清洗皮膚，尤其是頭發(fā)、甲縫。(2)洗胃：用清水或2％—5%碳酸氫鈉液或1％食鹽水或高錳酸鉀液洗胃，反復(fù)洗胃至無(wú)特殊蒜臭味為止（敵百蟲(chóng)中毒時(shí)不用堿性液；硫代磷酸酯類(lèi)中毒時(shí)不用高錳酸鉀液）；然后用硫酸鎂導(dǎo)瀉。還棵采用其他措施促使毒物排除。眼部宜用生理鹽水沖洗。第三十三頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日（3）同時(shí)采取吸氧、人工呼吸、補(bǔ)液等措施解救。2）盡快使用特效解毒藥：(1)對(duì)癥治療：采用阿托品或東莨菪堿、山莨菪堿使用原則：早用，足量，反復(fù)使用直至出現(xiàn)阿托品化（阿托品化的指征：瞳孔擴(kuò)大、顏面潮紅、口干、皮膚干燥、微有不安或輕度躁動(dòng)，肺部濕性啰音消失，呼吸改善，意識(shí)障礙減輕）當(dāng)出現(xiàn)阿托品化之后可根據(jù)病情減少劑量，維持治療3—7天。注意用量不能太大，否則會(huì)出現(xiàn)阿托品中毒，表現(xiàn)為：患者出現(xiàn)幻覺(jué)、體溫升高、心率加快等現(xiàn)象。第三十四頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日(2)對(duì)因治療：采用膽堿酯酶復(fù)活藥：早用，適量。作用機(jī)制：見(jiàn)后第三十五頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日

膽堿酯酶復(fù)活藥【作用】磷?；痗hE磷?；痗hE-PAM復(fù)合物

+chE(復(fù)活）

+游離有機(jī)磷磷?；疨AM(無(wú)毒)PAM隨尿排出第三十六頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日【特點(diǎn)】1.只能使未“老化”磷?；痗hE復(fù)活2.對(duì)不同有機(jī)磷酸酯類(lèi)中毒療效不同（對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對(duì)硫磷等效果較好；對(duì)敵百蟲(chóng)、敵敵畏效果差；對(duì)樂(lè)果無(wú)效）。3.對(duì)解除骨骼肌震顫效果好；對(duì)恢復(fù)植物神經(jīng)功能效果差；對(duì)解除中樞癥狀有一定效果。4.不能直接對(duì)抗體內(nèi)聚集的Ach的作用，故應(yīng)與阿托品合用。5.過(guò)量可阻斷神經(jīng)-肌接頭和抑制chE。第三十七頁(yè)，共四十三頁(yè)，2022年，8月28日【應(yīng)用】

與阿托品合用于中度以上有機(jī)磷酸酯類(lèi)中毒的解救?！静涣挤磻?yīng)】

過(guò)量（﹥2g/次）或靜注過(guò)快（﹥500mg/min）可致乏力、視力模糊、復(fù)視、眩暈、頭痛、惡心、嘔吐、心率加快等。（系阻斷神經(jīng)-肌接頭和抑制chE所致)第三十