肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座

肺表面活性物質(zhì)與臨床肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第1頁內(nèi)容提要一、肺表面活性物質(zhì)成份二、肺表面活性物質(zhì)生理作用三、肺表面活性物質(zhì)調(diào)控原因四、肺表面活性物質(zhì)與肺部疾病肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第2頁肺表面活性物質(zhì)(PS)是指分布于肺泡內(nèi)襯中含有降低液-氣界面表面張力作用物質(zhì)。它主要由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞產(chǎn)生，為復(fù)雜脂蛋白復(fù)合物，由脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和糖基組成。新生兒呼吸窘迫綜合癥（NRDS和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）發(fā)生于PS缺乏或異常相關(guān)。肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第3頁1.脂質(zhì)脂質(zhì)是PS主要成份，占其重量85％～90％。從支氣管肺泡灌洗液中提取脂質(zhì)，磷脂約占80％~90％，中性脂(主要為膽固醇)約占6％~

8％，磷脂中磷脂酰膽堿(PC)和磷脂酰甘油(PG)分別約占70％~

80％和10％，另外還有少許磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰絲氨酸(Ps)和鞘磷脂(SM)等。在PC中60％PC分子兩條脂肪酸鏈為飽和脂肪酸，稱為飽和磷脂酰膽堿(DSPC)。在DSPC中二棕櫚酰卵磷脂(DPPC)為其主要成份。一、肺表面活性物質(zhì)成份肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第4頁2．蛋白質(zhì)蛋白成份約占PS10％，蛋白成份中除混有部分血漿源性蛋白(如白蛋白、IgG、IgA等)外，已經(jīng)分離到四種特異性PS結(jié)合蛋白(surfactant—associatedprotein，SP)，分別稱為SP-A、SP-B、SP-C和SP-D。其中SP-A、SP-D為親水性蛋白，SP-B、SP-C為疏水性蛋白．SP-A、SP-B和SP-D可由肺Ⅱ型上皮細(xì)胞和支氣管非纖毛上皮細(xì)胞(Clara細(xì)胞)合成，SP-C僅來自肺泡I型上皮細(xì)胞。肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第5頁

(一)降低表面張力在肺泡內(nèi)面覆有一極薄(厚度小于0.1μm)液層，在泡內(nèi)液-氣界面上所存在表面張力協(xié)力指向肺泡中央，形成附加壓力大小可由Laplace定律計(jì)算：P=2T/r式中P為肺泡回縮力，T為表面張力，r為肺泡半徑。

二、肺表面活性物質(zhì)生理作用肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第6頁①妨礙肺泡擴(kuò)張，降低肺順應(yīng)性，增加吸氣阻力。②使不一樣大小肺泡內(nèi)壓不穩(wěn)定。肺臟有億萬個(gè)大小不等肺泡，其半徑可相差3～4倍。按照Laplace定律，在表面張力T不變條件下，P伴隨肺泡半徑增大而降低，使得小肺泡內(nèi)氣體將進(jìn)入大肺泡，出現(xiàn)小肺泡陷閉和大肺泡過分膨大。③易產(chǎn)生肺水腫。肺泡表面張力協(xié)力指向肺泡中央，對(duì)肺泡間質(zhì)起“抽吸”作用，使肺間質(zhì)內(nèi)靜水壓降低，肺毛細(xì)血管有效濾過壓增加，組織液生成增加，造成肺間質(zhì)和肺泡腔內(nèi)水分潴留(肺水腫)，妨礙氣體交換正常進(jìn)行。肺泡表面張力存在將對(duì)呼吸帶來不良影響肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第7頁1．降低肺泡表面張力，增加肺順應(yīng)性，降低吸氣阻力據(jù)研究，因?yàn)镻S降低表面張力，可使吸氣阻力降低到原來1／5～1／l0，使肺順應(yīng)性增大，吸氣大為省力。2．調(diào)整肺泡表面張力，穩(wěn)定肺泡內(nèi)壓PS不但可降低肺抱表面張力，而且降低表面張力作用可隨肺容積改變而改變。另外，在不一樣大小肺泡表面因?yàn)镻S分布疏密差異，也有利于調(diào)整不一樣大小肺泡表面張力，維持各肺泡內(nèi)壓和肺泡容量相對(duì)穩(wěn)定。3．降低肺組織液生成，預(yù)防肺水腫PS降低表面張力，減小肺回縮力，從而減弱對(duì)肺泡間質(zhì)抽吸作用，降低肺組織液生成。當(dāng)PS缺乏，肺回縮力增大時(shí)，因?yàn)閷?duì)間質(zhì)抽吸作用加大，使組織間隙靜水壓降低，有效濾過壓增大而可引發(fā)肺水腫。肺PS經(jīng)過降低表面張力可防止肺泡表面張力不利影響肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第8頁1、增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞吞噬、殺菌和趨化活性肺泡巨噬細(xì)胞是殺滅進(jìn)入肺泡細(xì)菌主要防御機(jī)制。在體外試驗(yàn)中，肺泡巨噬細(xì)胞殺菌能力較低，若加入PS則可顯著提升其在體外殺菌能力。另外，PS還可促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞吞噬活性和促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞趨化活性。2、下調(diào)特異性免疫反應(yīng)，減輕變應(yīng)性肺損傷PS在體外可抑制外周淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，降低B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白，并抑制天然殺傷細(xì)胞細(xì)胞毒作用。盡管生理?xiàng)l件下肺連續(xù)地吸入各種過敏原，正常人肺泡內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量極少，反抗原刺激反應(yīng)低下，不出現(xiàn)顯著免疫反應(yīng)。有作者提出，PS是一個(gè)生理性免疫調(diào)控劑，可抑制肺對(duì)吸入抗原變態(tài)反應(yīng)，并增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞吞噬殺菌活性，有利于降低肺內(nèi)炎癥發(fā)生，維護(hù)肺正常結(jié)構(gòu)和功效。(二)免疫調(diào)整作用肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第9頁1、抗氧化性肺損傷動(dòng)物試驗(yàn)表明，長時(shí)間暴露于純氧，可引發(fā)嚴(yán)重肺損傷而致死。但氣道內(nèi)給予外源性牛PS脂質(zhì)提取物可提升兔對(duì)純氧耐受性，減輕肺損傷程度，延長存活時(shí)間。若將兔預(yù)先短時(shí)暴露于純氧，可促進(jìn)肺泡Ⅱ型細(xì)胞肥大，胞內(nèi)磷脂含量及肺泡中PS增多，并對(duì)其后連續(xù)暴露于純氧耐受性提升，而此時(shí)肺組織細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶活性并無顯著改變。所以，內(nèi)源性PS增高，是肺抗氧化性損傷保護(hù)機(jī)制之一，機(jī)制尚不清楚。(三)器官保護(hù)作用2、促進(jìn)吸入異物顆粒排出氣道內(nèi)粘液與支氣管纖毛細(xì)胞纖毛組成粘液-纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。形態(tài)學(xué)研究顯示，在粘液凝膠層和溶膠層界面上分布有一層PS，可作為潤滑劑有利于凝膠層在溶膠層表面滑動(dòng)。外源性PS還可促進(jìn)粘液-纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)速率。臨床研究也顯示，在硅塵中工作工人服用氨溴醇后，臨床癥狀顯著減輕，肺功效改進(jìn)，表明內(nèi)源性PS可促進(jìn)吸入異物顆粒排出。肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第10頁3、抗彈性蛋白酶損傷肺內(nèi)彈性蛋白酶降解彈性蛋白對(duì)肺泡壁造成破壞在肺氣腫發(fā)生中起主要作用。經(jīng)氣道給予PS可顯著減輕外源性彈性蛋白酶所致肺泡擴(kuò)大，表明PS有抗彈性蛋白酶損傷保護(hù)作用。肺氣腫患者肺泡Ⅱ型細(xì)胞數(shù)目降低，且能水解彈性組織酶含有抑制PS作用。所以，PS含量降低或功效障礙可能參加肺氣腫發(fā)生。4、降低礦物質(zhì)粉塵生物學(xué)活性PS脂質(zhì)成份DPPC能夠減輕石英對(duì)牛和大鼠肺泡巨噬細(xì)胞毒性作用，抑制石棉對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生超氧陰離子刺激作用，從而減輕肺部對(duì)吸入顆粒炎癥反應(yīng)。另外，PS還可經(jīng)過刺激肺泡巨噬細(xì)胞游走和對(duì)粉塵顆粒吞噬以及促進(jìn)吸入顆粒由肺排出而發(fā)揮保護(hù)作用。肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第11頁氣道PS主要來自肺泡。支氣管PS磷脂組成、磷脂酰膽堿分子種類與肺泡PS相同。肺泡缺乏PS可影響周圍氣道PS系統(tǒng)，另外，支氣管上皮細(xì)胞、氣道粘膜下分泌細(xì)胞也可能分泌磷脂。PS不但對(duì)于維持肺泡穩(wěn)定性含有主要作用，且對(duì)于維持小氣道功效也很主要。在直徑<0.5mm終末細(xì)支氣管中，PS含有預(yù)防細(xì)支氣管在呼氣相發(fā)生萎陷。當(dāng)PS功效障礙時(shí)，在表面張力作用下可引發(fā)有效氣道跨壁壓降低而造成終末細(xì)支氣管壁塌陷，氣道內(nèi)表面張力增大也引發(fā)細(xì)支氣管內(nèi)液體蓄積，造成氣道阻塞。氣道炎癥時(shí)，血漿滲出引發(fā)粘膜水腫、氣道內(nèi)液體及血漿蛋白蓄積。血漿蛋白可抑制PS功效，引發(fā)氣道表面張力增高，深入促進(jìn)血漿滲出，加重粘膜水腫和氣道內(nèi)液體蓄積，并引發(fā)氣道塌陷，加重氣道狹窄或造成小氣道阻塞。所以，當(dāng)前認(rèn)為氣道內(nèi)PS快速失活可能是造成氣道阻力增高機(jī)制之一。

(四)維持氣道通暢肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第12頁三、肺表面活性物質(zhì)調(diào)控原因1、糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)胎肺及成年動(dòng)物肺PS合成，促進(jìn)胎肺發(fā)育成熟。臨床觀察到，胎兒或母體若在產(chǎn)前數(shù)天內(nèi)處于應(yīng)激狀態(tài)(如羊膜早破、母體發(fā)燒)，則分娩時(shí)嬰兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)發(fā)生率較低。當(dāng)前已將糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于可能發(fā)生NRDS胎兒母體，以降低NRDS發(fā)生。2、甲狀腺激素在Ⅱ型上皮細(xì)胞上有甲狀腺激素受體，甲狀腺激素可提升胎肺磷酸膽堿二胞苷?；D(zhuǎn)移酶活性，促進(jìn)PC合成和胎肺成熟。切除胚胎甲狀腺可致肺發(fā)育遲緩，在NRDS患兒，體內(nèi)甲狀腺激素水平降低。(一)體液調(diào)整肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第13頁3、性激素男性胎兒羊水中磷脂含量低于女性胎兒，男性新生兒NRDS發(fā)病率及死亡率均高于女性新生兒。這提醒性激素可能影響胎肺成熟。體內(nèi)外研究顯示，雌二醇能夠提升肺膽堿磷酸胞苷轉(zhuǎn)移酶活性，促進(jìn)胎PS磷脂合成，刺激胎肺成熟。雌二醇也可提升胎肺β受體數(shù)目，影響PS分泌。經(jīng)過試驗(yàn)室研究證實(shí)，雌二醇對(duì)成年大鼠PS分泌也有促進(jìn)作用。4、腎上腺素體內(nèi)體外試驗(yàn)證實(shí)，α、β腎上腺素能受體激動(dòng)劑均可促進(jìn)PS分泌，但以β受體激動(dòng)劑作用更為顯著。在成年動(dòng)物及胚胎肺均存在β受體，β受體激動(dòng)劑能夠直接促進(jìn)Ⅱ型細(xì)胞PS分泌和磷脂酰膽堿合成。5、胰島素胰島素在體外可促進(jìn)成年動(dòng)物Ⅱ型細(xì)胞PC合成，但高濃度胰島素反而抑制胚胎肺Ⅱ型細(xì)胞PC及肺組織塊SP-A合成。肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第14頁

1、肺擴(kuò)張肺擴(kuò)張刺激是出生后促進(jìn)和調(diào)控PS分泌主要原因，動(dòng)物試驗(yàn)表明，在一定范圍內(nèi)擴(kuò)張肺，可使PS分泌增加，其分泌量與擴(kuò)張壓呈正比。正常人平靜時(shí)肺擴(kuò)張程度小而穩(wěn)定，肺PS分泌降低，肺泡表面張力將趨于增高。所以，在一陣淺呼吸后常反射性地產(chǎn)生嘆息或深吸氣動(dòng)作，以間歇地加大肺擴(kuò)張程度，促進(jìn)PS分泌，調(diào)整肺泡表面張力。

腹、胸外科手術(shù)后，人因畏痛而采取淺呼吸方式，應(yīng)注意，囑咐患者進(jìn)行周期性深呼吸，以防肺不張。2、溫度將溫度降至0～5~C可抑制培養(yǎng)肺薄片或Ⅱ型細(xì)胞分泌PS，使之降低80％，低溫也可抑制TPA、呼吸性堿中毒及肺擴(kuò)張對(duì)PS分泌刺激效應(yīng)。低溫抑制PS分泌機(jī)制與降低細(xì)胞代謝及膜流動(dòng)性相關(guān)。(二)物理原因肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第15頁四、肺表面活性物質(zhì)與肺部疾病(一)新生兒呼吸窘迫綜合征(newbornrespiratorydisresssyndrome，NRDS)1、肺PS與胎肺發(fā)育在妊娠22~24周時(shí)肺Ⅱ型細(xì)胞已能合成PS，但量不多，也極少分泌至肺泡表面。伴隨胎齡增加，PS合成份泌逐步增多。在妊娠25～30周，肺泡腔內(nèi)開始出現(xiàn)PS，以后分泌量逐步增加，至分娩時(shí)(40周)達(dá)高峰。在胚胎發(fā)育過程中PS提前在肺組織內(nèi)積聚備用，其意義是為出生時(shí)適應(yīng)自動(dòng)呼吸做好準(zhǔn)備。因?yàn)橹钡饺颜裢砥赑S才大量合成和分泌，故在早產(chǎn)兒易發(fā)生NRDS。NRDS是一個(gè)以進(jìn)行性呼吸困難為臨床特征新生兒童患性病變，病理以肺泡及細(xì)支氣管壁上附有嗜伊紅性透明膜及肺不張為特征。PS缺乏是本病主要原因。肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第16頁2．新生兒呼吸窘迫綜合征PS替換治療近年來采取外源性PS防治NRDS已取得必定療效。一些發(fā)達(dá)國家已將外源性PS替換作為NRDS常規(guī)治療，一旦診療，即應(yīng)給予PS治療。標(biāo)準(zhǔn)上PS給藥時(shí)間越早越好，因?yàn)镻S并不能恢復(fù)NRDS發(fā)生過程中已造成結(jié)構(gòu)損害。對(duì)于早產(chǎn)兒預(yù)防性用藥應(yīng)在出生后半小時(shí)內(nèi)給藥，而對(duì)于治療性用藥也應(yīng)及早進(jìn)行。外源性PS預(yù)防性用藥療效優(yōu)于治療性用藥，早期治療用藥療效優(yōu)于晚期給藥。依據(jù)PS起源及制備方法不一樣，將PS分為三類：(1)天然制劑：天然制劑含有PS各種成份，是替換治療理想制劑。主要從人羊水或動(dòng)物提取。(2)半合成制劑；在有機(jī)溶劑提取天然PS制劑基礎(chǔ)上進(jìn)行加工，除去一些無效成份，并添加適量磷脂，可增強(qiáng)療效并降低不良反應(yīng)。(3)人工合成制劑：將各種磷脂成份按一定百分比配制，并添加一些其它成份，如四丁酚醛，乳化劑等，以促進(jìn)磷脂擴(kuò)散與吸附，使其發(fā)揮生理功效。肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第17頁ARDS是繼發(fā)于肺或肺外器官損傷急性呼吸衰竭，臨床上以進(jìn)行性低氧血癥，肺順應(yīng)性降低和呼吸窘迫為特征。其發(fā)病機(jī)制還未完全說明。肺泡-毛細(xì)血管膜通透性增高和PS系統(tǒng)受損是ARDS主要病理學(xué)改變。前者引發(fā)血漿滲出、發(fā)生急性肺水腫和肺抱透明膜形成，后者既是肺損傷結(jié)果，又可深入加重肺損害。ARDS時(shí)PS在總量、組分、代謝及功效等方面都有改變，表現(xiàn)為PS總量降低，PC、PG組成比下降，PI、SM及溶血磷脂酰膽堿組成比增大，PC／SM比值降低及滅活增加，體外研究顯示，血漿蛋白可抑制PS降低表面張力功效，其中纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物對(duì)PS抑制作用最強(qiáng)，其次為球蛋白、白蛋白。血漿蛋白可與PS競爭表面，干擾表面單分子層形成。(二)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第18頁

臨床上許多原因可使肺臟急性損傷而引發(fā)ARDS，如感染性肺炎、膿毒敗血癥、休克、燒傷、創(chuàng)傷和溺水等。上述原因直接或間接損傷肺泡Ⅱ型細(xì)胞，使PS合成、分泌降低，PS成份改變，造成肺順應(yīng)性降低和肺不張；同時(shí)，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞也受損傷，生理屏障功效破壞，通透性增加，血漿蛋白成份滲漏入肺間質(zhì)、肺泡及細(xì)支氣管，引發(fā)肺水腫及形成透明膜，使PS滅活，肺泡表面張力增大，深入促進(jìn)肺水腫和透明膜形成，造成惡性循環(huán)。動(dòng)物試驗(yàn)表明，外源性PS治療ARDS有必定療效。急性肺損傷時(shí)用PS替換治療，既可補(bǔ)充被大量消耗或破壞內(nèi)源性PS或促進(jìn)Ⅱ型細(xì)胞合成PS，又可中和抑制物，保護(hù)內(nèi)源性PS免受抑制物影響，從而打斷ARDS發(fā)展中惡性循環(huán)．但臨床應(yīng)用外源性PS替換治療ARDS療效尚不確切，需要更多研究來確定其安全性及有效性。肺表面活性物質(zhì)與臨床專家講座第19頁動(dòng)物試驗(yàn)和臨床觀察均表明．哮喘發(fā)作時(shí)有PS功效障礙，痰液或支氣管肺泡灌洗液