醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：第八章 主要組織相容性復(fù)合體

1主要組織相容性復(fù)合體MajorHistocompatibilityComplex，MHC第八章醫(yī)學(xué)免疫學(xué)MedicalImmunology2學(xué)習(xí)要求一、掌握MHC、HLA的概念。二、掌握HLAⅠ、Ⅱ類分子結(jié)構(gòu)、組織分布及其功能。三、掌握HLA分子的功能。四、熟悉人類HLA復(fù)合體定位及結(jié)構(gòu)、遺傳特點(diǎn)。五、了解HLA在醫(yī)學(xué)上的意義。3電影：換臉導(dǎo)演：吳宇森主演：尼古拉斯凱奇約翰特拉沃爾時(shí)間：1997年6月產(chǎn)地：美國4一個(gè)教堂司事的夢(mèng)想：圣葛斯默和丹米安奇跡般地治愈了腿的移植。

MasterofLosBalbases1495年

器官移植的歷史

5傳說公元前300年，春秋戰(zhàn)國時(shí)期的名醫(yī)扁鵲將兩個(gè)陰盛和陽盛的病人互換了心臟，恢復(fù)了陰陽平衡。--魯國的公扈和趙國的齊嬰得一痼疾去找神醫(yī)扁鵲醫(yī)治。扁鵲對(duì)公扈說：“汝志疆而氣弱，故足于謀而寡于斷。齊嬰志弱而氣疆，故少于虛而傷于專。故換汝之心，則均善?！边@篇文獻(xiàn)可能是醫(yī)學(xué)史上第一次關(guān)于異體器官移植的報(bào)道，因此，國際器官移植學(xué)會(huì)把扁鵲作為器官移植的鼻祖。6何種因素和機(jī)制決定了兩個(gè)不同個(gè)體之間是否可以進(jìn)行成分互換？7

MHC與組織相容性1930s發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在同系小鼠體內(nèi)可以長期生存，但在不同品系的小鼠體內(nèi)不能生存。非腫瘤細(xì)胞也具有相同的特點(diǎn)。GeorgeD.Snell

1/3oftheNobelPrizein1980JacksonLaboratory

BarHarbor,ME,USA(1903~1996)8Accepted存活Rejected排斥StrainaStrainaStrainaStrainbGeneticbasisoftransplantrejection同品系不同品系9GeorgeD.Snell

1/3oftheNobelPrizein1980JacksonLaboratory

BarHarbor,ME,USA(1903~1996)移植物的排斥與否是由其遺傳背景決定的

排斥反應(yīng)的本質(zhì)是具有記憶性的特異性免疫反應(yīng)研究結(jié)論101954年JosephE.Murray

首例活體人類腎移植Murray第一個(gè)異體間的腎移植成功，獲1990年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)二十世紀(jì)上葉，人們開始了現(xiàn)代意義上的器官移植1954年以來，器官移植得到了迅速推廣

111954.12.23羅納德.赫里克和理查德.赫里克12

主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC):一組決定移植組織是否相容、與免疫應(yīng)答密切相關(guān)、緊密鏈鎖的基因群?；靖拍?/p>

MHC在不同物種動(dòng)物中的名稱不同：小鼠的MHC稱為H-2基因或H-2基因復(fù)合體，編碼產(chǎn)物稱H-2抗原。

人類主要組織相容性抗原通常稱為人類白細(xì)胞抗原（HLA，humanleukocyteantigen）。13

需要注意的是：MHC的生物學(xué)功能并非直接主宰移植物排斥，主要是其產(chǎn)物提呈抗原肽而激活T細(xì)胞，在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。14第一節(jié)人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性第二節(jié)人類MHC產(chǎn)物-HLA分子第三節(jié)HLA和臨床醫(yī)學(xué)主要內(nèi)容15

人類MHC的遺傳特點(diǎn)

免疫功能相關(guān)基因

經(jīng)典的HLAⅠ類和Ⅱ類基因第一節(jié)人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性16一、經(jīng)典HLAI類和II類基因HLA基因復(fù)合體非常復(fù)雜，具有顯著多態(tài)性。

根據(jù)基因編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與功能差異，人類HLA基因復(fù)合體分為：

--經(jīng)典的I、II類基因區(qū)。

--免疫功能相關(guān)基因區(qū)：包括傳統(tǒng)的III類基因。17一、經(jīng)典HLAI類和II類基因HLA基因復(fù)合體：人類6號(hào)染色體短臂6q21.31，全長3600kb。共有224個(gè)基因座位，其中128個(gè)功能基因，96個(gè)假基因。18EGFLMPTAPDNDMDOABC經(jīng)典I類基因區(qū)C4BfC2TNFHspIII類基因區(qū)DRDQDP經(jīng)典II類基因區(qū)HLA基因結(jié)構(gòu)示意圖19經(jīng)典的HLA-I類基因遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)，包括B、C、A三個(gè)座位。編碼HLA-I類分子的重鏈。輕鏈2微球蛋白(2-m)基因位于15號(hào)染色體。一、經(jīng)典HLAI類和II類基因抗原肽抗原遞呈細(xì)胞(APC)鏈2-mClassIIClassIIIClassIDPDQDRBCAC4BC4ABfCBCEAHGF鏈鏈鏈20經(jīng)典的HLA-II類基因近著絲點(diǎn)，包括DP、DQ、DR三個(gè)座位。編碼HLA-Ⅱ類分子的和鏈。一、經(jīng)典MHCI類和II類基因MHCII抗原肽抗原遞呈細(xì)胞(APC)ClassIIClassIIIClassIDPDQDRBCAC4BC4ABfCDPADPBDQADQBDRADRB鏈鏈鏈鏈鏈鏈21I類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物－HLA分子1.HLA-I類分子：分子結(jié)構(gòu)：鏈：1，2，3;鏈：2微球蛋白結(jié)構(gòu)域：①1、2：結(jié)合內(nèi)源性抗原肽。②3：結(jié)合CD8。a2

a3

SS

a1

SS

b2-m

SS

A基因1外顯子2外顯子3外顯子2-m基因22HLA-I類分子-抗原肽復(fù)合物的三維圖232.HLA-II類分子:分子結(jié)構(gòu)：a鏈:a1,a2結(jié)構(gòu)域b鏈:b1,b2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域:a1和b1--結(jié)合外源抗原肽。a2和b2--結(jié)合CD4SS

SS

b1

b2

a2

a1

SS

I類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物－HLA分子DR基因1外顯子2外顯子2外顯子1外顯子

24HLA-II類分子-抗原肽復(fù)合物的三維圖25二、免疫功能相關(guān)基因構(gòu)成MHC復(fù)合體的另一類基因稱為免疫功能相關(guān)基因。此類基因的產(chǎn)物一般不能和抗原肽形成復(fù)合物，故不能直接提呈抗原，但在固有性免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用。免疫功能相關(guān)基因分布于經(jīng)典I類、II類基因內(nèi)，以及傳統(tǒng)的III類基因。26二、免疫功能相關(guān)基因EGFLMPTAPDNDMDOABC經(jīng)典I類基因區(qū)C4BfC2TNFHspIII類基因區(qū)DRDQDP經(jīng)典II類基因區(qū)27（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因：屬于經(jīng)典的HLAⅢ類基因，表達(dá)的產(chǎn)物為C4B、C4A、Bf、和C2。（二）抗原加工提呈相關(guān)基因類型功能蛋白酶體亞單位內(nèi)源性Ag降解加工TAP基因抗原轉(zhuǎn)運(yùn)TAP相關(guān)蛋白基因HLAⅠ類分子組裝HLA-DM參與加工外源性Ag，協(xié)助其與HLA-Ⅱ類分子結(jié)合HLA-DO負(fù)調(diào)節(jié)HLA-DM二、免疫功能相關(guān)基因281.HLA-E基因

在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)，NK細(xì)胞CD94/NKG2家族的專一性配體，抑制NK細(xì)胞的活化可能在病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受形成中起十分重要的作用。（三）非經(jīng)典Ⅰ類基因HLA-G

結(jié)構(gòu)與經(jīng)典的HLA-A2高度同源，主要分布在滋養(yǎng)層細(xì)胞，其受體為NK細(xì)胞表面的KIR家族的某些成員，在母胎耐受中發(fā)揮作用。291.腫瘤壞死因子基因家族：如TNF、LTA和LTB。2.轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族：包括類IB基因，參與調(diào)節(jié)NF-B的活性。3.MHCⅠ類相關(guān)基因（MIC）家族：MICA/MICB是NK細(xì)胞活化性受體NKG2的配體。4.熱休克蛋白家家族；HSP70等，參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)。（四）炎癥相關(guān)基因3031三、人類MHC的遺傳特點(diǎn)（一）HLA的多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）：指群體中單個(gè)基因座位上存在兩個(gè)以上不同等位基因（allele）的現(xiàn)象。

對(duì)于某一個(gè)基因座位，一個(gè)個(gè)體最多只能有兩個(gè)等位基因，分別出現(xiàn)在來自父母方的同源染色體上。

位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因（allele）。32等位基因（allele）和多態(tài)性

(polymorphism)

位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因（allele）；由于基因突變現(xiàn)象，群體中同一座位的等位基因組成各不相同，形成多態(tài)性。A5A10B40B16A1A2B8B35甲（6#）乙（6#）33共顯性表達(dá)：Co-dominantExpression----一對(duì)等位基因同為顯性。如果每條染色體上有6個(gè)HLA基因座位（HLA-A，B，C，DP，DQ，DR），那么在細(xì)胞表面最多可能同時(shí)有12種不同的HLA分子表達(dá)。在一條同源染色體上，編碼HLA-I類分子的基因位點(diǎn)有3個(gè)，即A、B、C，每個(gè)位點(diǎn)均能編碼產(chǎn)生一種HLA-I類分子鏈，能夠分別與2微球蛋白鏈組裝產(chǎn)生一種HLAI類分子，共計(jì)3種HLAI類分子。34共顯性表達(dá)：Co-dominantExpression35共顯性表達(dá)：Co-dominantExpression----一對(duì)等位基因同為顯性表達(dá)。例如：個(gè)體的一條染色體上有6個(gè)HLA基因座位（HLA-A，B，C，DP，DQ，DR），那么兩條同源染色體上的基因在細(xì)胞表面可能同時(shí)至少有12種不同的HLA分子表達(dá)。36基因類別HLAI基因座ABC等位基因數(shù)量213227981672呈現(xiàn)多態(tài)性的HLA基因座位及正式命名等位基因數(shù)HLAIIDRADRB1DRB3DQA1DQB1DPA1DPB17119658497936158因此，在無關(guān)個(gè)體中很難找到完全相同的HLA表型37（二）單體型和連鎖不平衡

單體型（haplotype）：指同一染色體上緊密連鎖的MHC等位基因的組合。

MHC基因緊密連鎖于一條染色體上，作為整體單位遺傳給子代。A1A2B8B35單體型A1、B8/A2、B3538MHC基因單體型（Haplotype）遺傳方式會(huì)導(dǎo)致：

---子女與父母有一半HLA相同。

---子女間1/4機(jī)率有完全相同或完全不同的HLA，1/2機(jī)率有一半HLA相同。單體型較之單一座位的HLA基因型更能顯示人種和地理上的差別；檢測單體型更有助于尋找可靠的組織配型。單體型（haplotype）39（二）單體型和連鎖不平衡MHC等位基因的構(gòu)成和分布有兩個(gè)特點(diǎn)：1、等位基因的非隨機(jī)分布2、連鎖不平衡40HLA基因遺傳的連鎖不平衡，導(dǎo)致不同人種、民族或不同地域的人群的HLA單元型基因表達(dá)特點(diǎn)不同。如：中國人和日本人中A1極少；白種人極多；黑種人獨(dú)具AW43，卻無A11及B27。HLA分型在人類學(xué)研究方面的應(yīng)用（二）單體型和連鎖不平衡1、等位基因的非隨機(jī)分布群體中的各個(gè)等位基因并不以相同的頻率出現(xiàn)。不同人種中存在優(yōu)勢表達(dá)的某種類型的等位基因?？蓪?dǎo)致人群中單體型的差異。41（二）單體型和連鎖不平衡連鎖不平衡：基因頻率：群體中某一特定等位基因在該基因座中所有等位基因總數(shù)中所占的比率。連鎖不平衡：分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在同一染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。DQB1*0701DRB1*090120%20%基因座位基因頻率理論連鎖頻率實(shí)際連鎖頻率4%12%42HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及意義HLA多態(tài)性的產(chǎn)生是變異和自然選擇的共同結(jié)果。MHC的多態(tài)性從基因儲(chǔ)備上造就了人群中個(gè)體間對(duì)抗原入侵和反應(yīng)性和易感性的差異。這一現(xiàn)象的群體效應(yīng)就是賦予物種強(qiáng)大的應(yīng)變能力，使之能夠應(yīng)付外界的多變的環(huán)境條件和病原體的入侵，而這也是長期自然選擇的結(jié)果。利用MHC遺傳的特性可以進(jìn)行人類學(xué)研究。同時(shí)也為器官移植中尋找匹配的HLA供體帶來困難。43HLA多態(tài)性的意義Example:如果

MHCX是人群中唯一的

MHC分子人群存活機(jī)體會(huì)：0個(gè)休存活機(jī)會(huì)：0能攻擊

MHCX的病原體MHCXX44如果人群中每一個(gè)個(gè)體有兩種MHC分子,MHCX和

Y對(duì)個(gè)體的影響：取決于其基因型病原體能攻擊MHCXMHCXXMHCXY群體的存活情況：部分MHCYY但是其部分序列能夠被MHCY結(jié)合HLA多態(tài)性的意義45保證了物種的延續(xù)和穩(wěn)定隨機(jī)婚配的人群中HLA可提呈不同Ag信息免疫應(yīng)答反應(yīng)有高、中、低之分不同個(gè)體針對(duì)同一抗原應(yīng)答水平相異不同個(gè)體的對(duì)同一種病的抵抗力不同HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及意義46第二節(jié)人類MHC產(chǎn)物——

HLA分子HLA分子的結(jié)構(gòu)及其與抗原肽的相互作用HLA的分子的分布47HLAI類分子：

--分布廣泛，分布在幾乎所有有核細(xì)胞。HLAII類分子：

--分布窄，只分布在某些淋巴細(xì)胞表面，如專職抗原提呈細(xì)胞（包括B細(xì)胞、DC、單核巨噬細(xì)胞），活化T細(xì)胞及胸腺上皮細(xì)胞等。一、HLA分子的分布48HLA-I類分子HLA-II類分子49二、HLA分子的結(jié)構(gòu)及其與抗原肽的相互作用MHC的產(chǎn)物HLA分子能夠結(jié)合抗原肽并提呈給TCR識(shí)別，必然涉及到MHC分子和抗原肽的相互作用。兩類HLA分子是如何結(jié)合抗原的，其結(jié)合和提呈的抗原肽有何區(qū)別呢？50a2

a3

SS

a1

SS

b2-m

SS

SS

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b1

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a2

a1

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（一）HLA分子的結(jié)構(gòu)51Ⅰ類分子：凹槽兩端封閉，接納的Ag肽短，8～10aa；Ⅱ類分子：凹槽兩端開放，接納的Ag肽長，13～17aa。（一）HLA分子的結(jié)構(gòu)MHCI和MHCII類分子的抗原結(jié)合槽2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide52MHCI和MHCII類分子的抗原結(jié)合槽（一）HLA分子的結(jié)構(gòu)53錨定位：HLA的抗原肽結(jié)合槽中與抗原肽結(jié)合的關(guān)鍵部位。錨定殘基:抗原肽上與HLA分子錨定位結(jié)合的氨基酸殘基。

（二）HLA與抗原肽的相互作用54

第2和第9位氨基酸殘基構(gòu)成錨定殘基。第2位的氨基酸多為酪氨酸（Y）第9位的氨基酸多為亮氨酸（L）、異亮氨酸（I）或纈氨酸（V）

MHCI識(shí)別的抗原肽的共同基序?yàn)閤-Y-x(6)-L/V（二）HLA與抗原肽的相互作用p2p3p4p5p6p7p8p9HLA-I類分子55

專一性：特定MHC分子可憑借其所需要的共同基序選擇性地結(jié)合抗原肽，不同的MHC分子可以提呈同一抗原的不同的表位，使不同個(gè)體對(duì)同一抗原的應(yīng)答強(qiáng)度有所區(qū)別。HLA分子與抗原肽結(jié)合的相對(duì)專一性Specificityofpeptide-MHCIIinteractionMHCI類分子與抗原肽結(jié)合的專一性56PEIMSFHLAVTLKQTLPSALSIKLRTRLTQLVNCQSYAFlexibilityofpeptide-MHCIinteractionMHCI類分子與抗原肽結(jié)合的兼容性L:leucineV:valine

包容性：MHC分子與抗原肽的結(jié)合并非嚴(yán)格的專一性。--使機(jī)體T細(xì)胞有機(jī)會(huì)識(shí)別盡可能多的外環(huán)境病原體。HLA分子與抗原肽結(jié)合的相對(duì)專一性57HLA分子與抗原肽結(jié)合的相對(duì)專一性

個(gè)體由于其抗原結(jié)合槽與抗原錨定殘基不匹配，對(duì)某種抗原不應(yīng)答或表現(xiàn)為低應(yīng)答。不同的HLA分子可能提呈同一抗原的不同表位，造成個(gè)體對(duì)同一抗原的應(yīng)答強(qiáng)度存在差異。

HLA分子提呈抗原的包容性，使得一種類型的HLA分子可以識(shí)別一群帶有特定共用基序的抗原肽段，即展現(xiàn)出對(duì)特定抗原應(yīng)答的家族或人種特點(diǎn)。58三、HLA分子的功能

作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答

作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答591、MHC限制性（一）作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答2、參與T細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化3、決定疾病易感性的個(gè)體差異4、參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性60--CD8+CTL識(shí)別MHCI類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽--CD4+Th識(shí)別MHCII類分子提呈的外源性抗原肽T細(xì)胞識(shí)別抗原肽的同時(shí)還要識(shí)別特定類別的自身MHC分子而發(fā)揮免疫學(xué)效應(yīng)，這就是MHC限制性。1、MHC限制性（一）作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答T細(xì)胞通過TCR對(duì)抗原肽和MHC分子雙重識(shí)別。61T細(xì)胞在抗原識(shí)別和發(fā)揮效應(yīng)中的MHC限制性。MHC限制性622、參與T細(xì)胞在胸腺的選擇和分化3、決定疾病易感性的個(gè)體差異近交系小鼠的免疫功能狀態(tài)問題4、參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性--MHC表達(dá)水平、結(jié)合抗原能力影響應(yīng)答水平。--MHC分子影響NK、CLT的活化。（一）作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答--MHC是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者。63HLA分子類別I類II類編碼基因A、B、CDR、DQ、DP肽結(jié)合域1+21+1結(jié)合的CDCD8CD4組織分布所有有核細(xì)胞表面APC，活化的T細(xì)胞功能識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與CD8分子結(jié)合，限制CTL的識(shí)別識(shí)別和提呈外源性抗原肽，與CD4分子結(jié)合，限制Th的識(shí)別HLAⅠ類分子和HLAⅡ類分子的比較64HLA中的免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)固有免疫應(yīng)答的調(diào)控，主要表現(xiàn)在以下三方面：經(jīng)典的Ⅲ類基因編碼補(bǔ)體成分，參與補(bǔ)體反應(yīng)和免疫性疾病的發(fā)生。非經(jīng)典I類基因和MIC基因產(chǎn)物以不同親和力結(jié)合激活性或抑制性受體，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和部分殺傷性細(xì)胞的活性。炎癥相關(guān)基因參與炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)。（二）作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答65第三節(jié)HLA與臨床醫(yī)學(xué)一、HLA與器官移植二、HLA分子異常表達(dá)與臨床疾病三、HLA和疾病關(guān)聯(lián)四、HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)66供受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對(duì)關(guān)系順序?yàn)椋和央p生>同胞兄妹>近親>遠(yuǎn)親>無親緣者。在腎移植中，各位點(diǎn)座位配合的重要性依次為HLA-DR、HLA-B、HLA-A一、HLA與器官移植67HLA-I類抗原表達(dá)異常：如腫瘤細(xì)胞HLA-I類分子表達(dá)量減少或消失。二、HLA異常表達(dá)與疾病的關(guān)系

實(shí)際應(yīng)用：INF-

促進(jìn)腫瘤細(xì)胞HLA-Ⅰ類分子表達(dá)

增強(qiáng)CD8+CTL細(xì)胞的特異性殺傷。68HLA-II類抗原表達(dá)異常：許多自身免疫病中，原先不表達(dá)HLAII分子的上皮細(xì)胞，可被誘導(dǎo)表達(dá)HLAII分子。如胰島素依賴性糖尿病中的胰島細(xì)胞等。

B7CD28TβTCRT細(xì)胞活化產(chǎn)生針對(duì)β細(xì)胞的免疫應(yīng)答MHCⅡ69三、HLA和疾病關(guān)聯(lián)（一）HLA是人體對(duì)疾病易感性的主要免疫遺傳成分HLA和疾病關(guān)聯(lián)：帶有某種特定HLA等位基因或單體型的個(gè)體易患某一疾?。栃躁P(guān)聯(lián)）或?qū)υ摷膊【哂休^強(qiáng)的抵抗力（陰性關(guān)聯(lián)），稱為HLA和疾病關(guān)聯(lián)。舉例：強(qiáng)直性脊柱炎與HLA-B2770群體的分子流行病學(xué)調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達(dá)相關(guān)，因此HLA作為一種疾病發(fā)生的遺傳標(biāo)志可用于疾病的輔助診斷、預(yù)測、分類及預(yù)后判斷。三、HLA和疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)直性脊柱炎與HLA-B27帶有某種HLA型別不代表一定會(huì)患病71

和HLA呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)的一些自身