超說明書用藥-鄭志華

鄭志華主任藥師簡介廣東省藥學(xué)會秘書長《今日藥學(xué)》雜志主編SCI雜志MEDICALSCIENCEMONITOR審稿專家、JOURNALOFAFFECTIVEDISORDERS特邀審稿專家在國內(nèi)外發(fā)表論文30余篇，其中SCI7篇發(fā)起并參與主編我國第一部超說明書用藥學(xué)術(shù)專著——《超藥品說明書用藥參考》（人民衛(wèi)生出版社出版）組織的超說明書用藥規(guī)范管理工作成果在全球四大主導(dǎo)醫(yī)學(xué)期刊之一的《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）發(fā)表第一頁，共139頁。超說明書用藥的規(guī)范管理鄭志華主任藥師秘書長第二頁，共139頁。第三頁，共139頁。受害人數(shù)截至1963年在世界各地，如西德、美國、荷蘭和日本等國，由于服用該藥物而誕生了一萬多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒。西德從1962年5月～1963年3月：有5500名“海豹兒”出生，還有相當(dāng)多孕婦出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)和死產(chǎn)。英國發(fā)現(xiàn)這樣的新生兒8000多例。日本也有300多人。第四頁，共139頁。TheRevivalofThalidomide

Off-labeluses第五頁，共139頁。沙利度胺治療麻風(fēng)病DrJacobSheskinusesthalidomidetotreatapatientwithENL(ErythemaNodosumLaprosum).SheskinpublishesstudyconductedinVenezuela.WHOconfirmsSheskinstudyin4,552ENLpatients(99%improved).ClinPharmacolTher.1965;6:303-306.195319561957196019611962196419911994199519981999第六頁，共139頁。第七頁，共139頁。沙利度胺抑制TNF-αJEM.1991;173(3):699-703Gilla

Kaplan發(fā)現(xiàn)THD治療麻風(fēng)的抗炎作用是因?yàn)槠湟种屏薚NF-α195319561957196019611962196419911994199519981999第八頁，共139頁。沙利度胺抗新生血管生成PNAS.1994;91(9):4082-4085Folkman研究發(fā)現(xiàn)THD抗血管生成的作用195319561957196019611962196419911994199519981999第九頁，共139頁。沙利度胺作為免疫輔助劑的研究JExpMed.1998;187(11):1885-1892.THD激活活化的t細(xì)胞，可作為免疫輔助劑195319561957196019611962196419911994199519981999第十頁，共139頁。批準(zhǔn)沙利度胺治療麻風(fēng)病1998年7月16日，沙利度胺膠囊在美國上市195319561957196019611962196419911994199519981999第十一頁，共139頁。沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤NEnglJMed1999;341:1565-71195319561957196019611962196419911994199519981999第十二頁，共139頁。沙利度胺的臨床研究與應(yīng)用血液病風(fēng)濕免疫病皮膚病腫瘤多發(fā)性骨髓瘤強(qiáng)直性脊柱炎麻風(fēng)病前列腺癌骨髓纖維化白塞氏病慢性光化性皮炎腎細(xì)胞癌骨髓異常增生綜合征狼瘡皮損多形性日光疹惡性黑色素瘤急性髓性白血病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎種痘樣水皰病神經(jīng)膠質(zhì)瘤慢性粒細(xì)胞白血病結(jié)節(jié)性脂膜炎光線性癢疹非小細(xì)胞肺癌移植物抗宿主病結(jié)節(jié)性癢疹系統(tǒng)性血管炎壞疽性皮膚病皮膚小血管炎第十三頁，共139頁。醫(yī)師和藥師創(chuàng)造的歷史縱觀藥物發(fā)展史，就是一部由醫(yī)師和藥師創(chuàng)造的超說明書用藥史。最初的糖皮質(zhì)激素超說明書的廣泛應(yīng)用。第一個(gè)抗腫瘤藥物氮芥衍生的環(huán)磷酰胺，用于自身免疫性風(fēng)濕疾病治療。硫唑嘌呤用于自身免疫性風(fēng)濕疾病的維持緩解治療。MTX治療RA第十四頁，共139頁。Contents超說明書用藥的法律背景1超說明書用藥定義及舉例2超說明書用藥的依據(jù)3如何查詢分析相關(guān)循證證據(jù)4第十五頁，共139頁。上?！把劭崎T”背后（《南方周末》柴會群）：抗癌藥違法治眼病第十六頁，共139頁。第十七頁，共139頁。2010年前的超說明書用藥臨床實(shí)踐不可避免成人中使用發(fā)生率7.5%~40%，而在兒科患者的發(fā)生率高達(dá)80%對于妊娠期婦女,國內(nèi)26%，國外22.6%抗腫瘤治療例：德國一個(gè)州：66%（兒科）90%（兒科ICU）法律法規(guī)基本不涉及藥師審方以醫(yī)生雙簽名為準(zhǔn)第十八頁，共139頁。第十九頁，共139頁。第二十頁，共139頁。DeclarationofHelsinki（2013Version）

赫爾辛基宣言(2013版）UnprovenInterventionsinClinicalPractice37.

Inthetreatmentofanindividualpatient,whereproveninterventionsdonotexistorotherknowninterventionshavebeenineffective,thephysician,afterseekingexpertadvice,withinformedconsentfromthepatientoralegallyauthorisedrepresentative,mayuseanunproveninterventionifinthephysician'sjudgementitoffershopeofsavinglife,re-establishinghealthoralleviatingsuffering.Thisinterventionshouldsubsequentlybemadetheobjectofresearch,designedtoevaluateitssafetyandefficacy.Inallcases,newinformationmustberecordedand,whereappropriate,madepubliclyavailable.臨床實(shí)踐中未經(jīng)證明的干預(yù)措施37、對個(gè)體的患者進(jìn)行治療時(shí)，如果被證明有效的干預(yù)措施不存在或其它已知干預(yù)措施無效，醫(yī)生在征得專家意見并得到患者或其法定代理人的知情同意后，可以使用尚未被證明有效的干預(yù)措施，前提是根據(jù)醫(yī)生的判斷這種干預(yù)措施有希望挽救生命、重建健康或減少痛苦。隨后，應(yīng)將這種干預(yù)措施作為研究對象，并對評估其安全性和有效性進(jìn)行設(shè)計(jì)。在任何情況下，新信息都必須被記錄，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候公之于眾。第二十一頁，共139頁。Isoff-labeldruguselegal?Theoff-labeluseofFDA-approveddrugsisnotregulated,butitislegalintheUnitedStatesandmanyothercountries.Anexceptiontothisistheuseofsomecontrolledsubstances,suchasopioids(painmedicineslikemorphineandfentanyl).ThesedrugscannotlegallybeprescribedintheUnitedStatesexceptforapprovedpurposes.Whileit’slegalfordoctorstousedrugsofflabel,it’snotlegalfordrugcompaniestomarket(advertiseorpromote)theirdrugsforoff-labeluses.Off-labelmarketingisverydifferentfromoff-labeluse.第二十二頁，共139頁。第二十三頁，共139頁。Off-labeluse

—FDA態(tài)度FDA明確表示“不強(qiáng)迫醫(yī)生必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說明書用法”。藥品說明書用法往往滯后于科學(xué)知識和文獻(xiàn)，若“藥品說明書之外的用法”是根據(jù)合理的科學(xué)理論、專家意見或臨床對照試驗(yàn)獲得的，是為了患者的利益，沒有欺騙行為，“藥品說明書之外的用法”是合理的Useofapproveddrugsforunlabeledindications.FDADrugBull.1982;12:4

第二十四頁，共139頁。FDA對超說明書用藥的意見FDA對超說明書用藥的監(jiān)管體現(xiàn)在對制藥商超說明書宣傳行為的控制上，但對醫(yī)生開具和使用超說明書藥物以及社會第三方組織從科研角度介紹超說明書用藥的行為則不予規(guī)制。FDA一直以來都認(rèn)為超說明書用藥行為屬于醫(yī)患關(guān)系的一個(gè)重要組成部分，該行為并不違反《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》，故FDA一般不對該行為進(jìn)行監(jiān)管。1972年，F(xiàn)DA第一次明確指出，“作為臨床醫(yī)療的一部分，當(dāng)某個(gè)新藥通過州際運(yùn)辦理進(jìn)入當(dāng)?shù)厮幏亢?，醫(yī)生可以合法地對患者使用不同的劑量，或者也可以改變說明或注明的經(jīng)過批準(zhǔn)的作用方法，且不需要告知FDA或征得FDA的同意”。第二十五頁，共139頁。FDA對超說明書用藥的意見1982年，F(xiàn)DA再次指出，“FDCA并未限制醫(yī)生限制醫(yī)生使用已批準(zhǔn)藥品的習(xí)慣。一旦某個(gè)藥品被批準(zhǔn)上市，醫(yī)生可以將其用于未包含在經(jīng)批準(zhǔn)的標(biāo)簽包含的疾病治療領(lǐng)域或患病人群中”。盡管FDA一直認(rèn)同該行為，但如果該行為與該藥品標(biāo)簽上注明的“禁忌證”、“警告和預(yù)防措施”的內(nèi)容相抵觸，則該行為的安全性和有效性就存在疑問，不應(yīng)被視為可以允許的超說明書作用藥品的行為，患者可以主張醫(yī)生在診療過程中存在疏忽或過失。第二十六頁，共139頁。美國對超說明書用藥的規(guī)范美國醫(yī)師協(xié)會（AMA）對醫(yī)生超說明書用藥行為進(jìn)行的制約醫(yī)生必須配合患者行使其知情同意權(quán)醫(yī)生必須從有利于患者的角度開具處方醫(yī)生必須從有利于患者的角度處理利益沖突以美國藥典會為代表的社會第三方組織對超說明書用藥行為進(jìn)行技術(shù)制約第二十七頁，共139頁。藥品說明書的法律屬性超說明書用藥行為的定性第二十八頁，共139頁。藥品說明書的法律屬性診療規(guī)范？開具處方的依據(jù)之一？重要的醫(yī)學(xué)參考資料？第二十九頁，共139頁。藥品說明書的法律屬性針對藥品的監(jiān)督管理制度：藥品管理法第五十四條藥品管理法實(shí)施條例第四十一條藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定第三十頁，共139頁。藥品說明書的法律屬性針對臨床用藥行為的管理制度：執(zhí)業(yè)醫(yī)師法第二十五條處方管理辦法第六條、第十四條藥品管理法第二十七條醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定第十八條第三十一頁，共139頁。北京衛(wèi)生法學(xué)會——《規(guī)范超說明書用藥行為專家共識》（患安南字第【2014】Z01號）藥品說明書是重要的用藥參考文件，但并不等同于治療規(guī)范，不作為對醫(yī)師處方權(quán)的絕對限制。超說明書使用藥物，需要提供可信依據(jù)證明其合理性。超說明書使用藥物的治療行為是否合理，應(yīng)當(dāng)由包括臨床醫(yī)生、藥學(xué)等方面的專家根據(jù)法定鑒定程序作出評判。第三十二頁，共139頁。超說明書用藥行為的定性法律適用：1、在說明書范圍內(nèi)用藥，能否推定醫(yī)療機(jī)構(gòu)無過錯(cuò)？誰來證明？可以。患者需要證明醫(yī)療機(jī)構(gòu)在說明書范圍內(nèi)用藥也是有過錯(cuò)的，幾乎不可能。2、超說明書范圍用藥，能否推定醫(yī)療機(jī)構(gòu)有過錯(cuò)？誰來證明？可以，說明書是判斷是否盡到注意義務(wù)的初步證據(jù)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以反證超說明書用藥也是合理的，推翻過錯(cuò)的認(rèn)定。第三十三頁，共139頁。超說明書用藥行為的定性法律適用：侵權(quán)責(zé)任法第五十四條

患者在診療活動中受到損害，醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員有過錯(cuò)的，由醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)賠償責(zé)任。第五十七條

醫(yī)務(wù)人員在診療活動中未盡到與當(dāng)時(shí)的醫(yī)療水平相應(yīng)的診療義務(wù)，造成患者損害的，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)承擔(dān)賠償責(zé)任。第五十八條

患者有損害，因下列情形之一的，推定醫(yī)療機(jī)構(gòu)有過錯(cuò)：

（一）違反法律、行政法規(guī)、規(guī)章以及其他有關(guān)診療規(guī)范的規(guī)定；

（二）隱匿或者拒絕提供與糾紛有關(guān)的病歷資料；

（三）偽造、篡改或者銷毀病歷資料。第三十四頁，共139頁。Contents超說明書用藥的法律背景1超說明書用藥定義及舉例2超說明書用藥的依據(jù)3如何查詢分析相關(guān)循證證據(jù)4第三十五頁，共139頁。超說明書用藥的定義Unlabeleduseincludestheuseofadrugproductin(1)doses(2)patientpopulations(3)indications(4)routesofadministrationthatnotreflectedinFDA-approvedproductlabeling.(FDA)超說明書用藥（藥品未注冊用法，unlabeleduses，off-labeluses，out-oflabelusageoroutsideoflabeling），是指藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說明書之內(nèi)的用法。具體含義包括給“藥品未注冊劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等與藥品說明書不同的用法。（《藥品未注冊用法專家共識》（廣東省藥學(xué)會

2010年

3月

18日印發(fā)））第三十六頁，共139頁。說明書外用法的具體表現(xiàn)超適應(yīng)證超劑量超給藥人群超給藥途徑二甲雙胍（PCOS）沐舒坦注射液奧沙利鉑針（動脈灌注）阿司匹林（復(fù)發(fā)性流產(chǎn)）維生素B6慶大霉素針（動脈灌注）安體舒通（痤瘡）甲硝唑片（塞陰）沙利度胺（多發(fā)性骨髓瘤）地塞米松針（噴喉）低分子肝素（用于不明原因性FGR治療）第三十七頁，共139頁。說明書用法的變更-案例

—環(huán)孢素A說明書用法說明書之外用法1997年，第51版預(yù)防腎、肝、心臟的同種移植后排斥反應(yīng)預(yù)防胰腺、骨髓、心－肺聯(lián)合移植后排斥反應(yīng)銀屑病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Crohn`s病等2003年，第57版預(yù)防腎、肝、心臟的同種移植后排斥反應(yīng)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎銀屑?。ㄐ律降孛鳎?/p>

預(yù)防胰腺、骨髓、心－肺聯(lián)合移植后的排斥反應(yīng)Crohn`s病等第三十八頁，共139頁。不同國家說明書對比藥品美國說明書中國說明書厄羅替尼非小細(xì)胞肺癌胰腺癌非小細(xì)胞肺癌甲氨蝶呤腫瘤性疾?。ò籽　㈩^頸部癌、乳腺癌、肺癌等）銀屑?。▏?yán)重）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（嚴(yán)重）腫瘤性疾?。ò籽　㈩^頸部癌、乳腺癌、肺癌等）銀屑?。▏?yán)重）羥氯喹瘧疾盤狀和系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎盤狀和系統(tǒng)性紅斑狼瘡第三十九頁，共139頁。Contents超說明書用藥的法律背景1超說明書用藥定義及舉例2超說明書用藥的依據(jù)3如何查詢分析相關(guān)循證證據(jù)4第四十頁，共139頁。Off-labeluse存在的原因

缺乏合適的制劑、品種臨床試驗(yàn)的困難藥品說明書更新滯后第四十一頁，共139頁。產(chǎn)生“超說明書用藥”現(xiàn)象的原因？藥品說明書是滯后于科技發(fā)展的藥品上市之后，對其臨床研究和再評價(jià)仍在繼續(xù)，經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)某種藥物可以有新的適應(yīng)癥或者用法，而藥品說明書是不能及時(shí)反映這些信息的。42時(shí)間拜耳的拜瑞妥影響2009年5月在美國上市，同年在中國上市獲批適應(yīng)癥：預(yù)防擇期髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)成人患者的靜脈血栓栓塞；

年銷售額5000萬歐元2011年在歐盟國家獲得新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)（不含中國）增加用于深靜脈血栓治療的適應(yīng)癥；年銷售額達(dá)到20億歐元2011年底向國家食品藥品監(jiān)督管理局提交新適應(yīng)癥申請2015年5月4日中國CFDA批準(zhǔn)拜耳Xarelto（拜瑞妥）用于非瓣膜性房顫患者，預(yù)防中風(fēng)及治療深靜脈血栓（DVT）2012年5月負(fù)責(zé)拜瑞妥美國市場的強(qiáng)生公司正式向美國FDA遞交申請，要求增加治療下肢深靜脈血栓和肺栓塞的適應(yīng)癥。通過FDA優(yōu)先審查程序2012年11月即獲得批準(zhǔn)第四十二頁，共139頁。產(chǎn)生“超說明書用藥”現(xiàn)象的原因？新藥審批時(shí)限較長我國新藥上市普遍比國外晚２～６年，醫(yī)生明知某種藥在國外已經(jīng)上市，對治療有效，卻無法給病人使用。43臨床準(zhǔn)入政策臨床準(zhǔn)入審批時(shí)間過長，流程和要求不盡合理。我國目前的臨床審批時(shí)間為1-2年，遠(yuǎn)遠(yuǎn)長于發(fā)達(dá)國家1個(gè)月的通行做法。新藥注冊審批政策我國新藥注冊審評人員數(shù)量不足，工作負(fù)擔(dān)重；審評人員專業(yè)性有待提高，審評質(zhì)量、效率較低。上市許可政策中國目前的新藥上市許可和生產(chǎn)許可是“捆綁”管理，要想拿藥品批準(zhǔn)文號必須具備生產(chǎn)條件。第四十三頁，共139頁。產(chǎn)生“超說明書用藥”現(xiàn)象的原因？藥品上市前研究的局限性嬰幼兒、孕婦、老年人群的真實(shí)用藥情況無法預(yù)測缺乏合適的制劑、品種不同廠家的說明書不一致制藥企業(yè)的逐利心理先申報(bào)盡可能少的適應(yīng)癥，使藥品盡快上市經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)動企業(yè)主動超適應(yīng)癥推廣，有意誘導(dǎo)醫(yī)師超出藥品說明書適應(yīng)癥范圍使用的營銷行為44第四十四頁，共139頁。藥品說明書的限制醫(yī)學(xué)科學(xué)是實(shí)踐科學(xué)，藥品說明書總是滯后于醫(yī)學(xué)的實(shí)踐與發(fā)展。藥品注冊說明書的注冊信息不一定代表該類藥物目前的治療信息。藥品說明書并不是為了設(shè)立一個(gè)判別良好醫(yī)療的標(biāo)準(zhǔn)。第四十五頁，共139頁。從哲學(xué)角度觀察存在的原因任何藥物隨著臨床的應(yīng)用都可能會從“不超”轉(zhuǎn)為“超”藥品說明書用藥。

藥品說明書的更改過程充分體現(xiàn)了哲學(xué)的認(rèn)識過程,即:實(shí)踐(動物和臨床試驗(yàn))—認(rèn)識(新藥品說明書)—再實(shí)踐(超藥品說明書用藥)—再認(rèn)識(更改藥品說明書)。第四十六頁，共139頁。Off-labeluse可能引發(fā)的問題

藥物不良反應(yīng)和給藥錯(cuò)誤醫(yī)療糾紛引發(fā)的藥品報(bào)銷問題第四十七頁，共139頁。第四十八頁，共139頁。全球有與藥品超說明書使用相關(guān)立法的國家共7個(gè)，它們是美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本。除印度禁止超說明書用藥外，其余6國均允許合理的超說明書用藥，但僅英國和愛爾蘭明確規(guī)定了超說明書處方權(quán)。第四十九頁，共139頁。中國、英國、澳大利亞的政府部門或?qū)W術(shù)組織發(fā)布了與超說明書用藥相關(guān)的指南或（和）建議第五十頁，共139頁。InMarch2010,theGuangdongProvincePharmaceuticalAssociation(GDPA)issuedthe

Consensusontheuseofmedicationsforunlabeleduses,thefirstsetofstandardsforoff-labeldruguseinChina.第五十一頁，共139頁。5ConditionsforOff-labelDrugUse

超說明書用藥五條件Thereisnoreasonablyreplaceabledrugtotreatthepatient’sconditionandthebenefitsoftheoff-labeluseoutweightherisks.

在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無合理的可替代藥品使用Off-labeluse時(shí)，必須充分考慮藥品不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項(xiàng)，權(quán)衡患者獲得的利益大于可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)，保證該用法是最佳方案。第五十二頁，共139頁。5ConditionsforOff-labelDrugUse–Cont’d

超說明書用藥五條件（續(xù)）Theusemustnotbeforresearchpurposes.

用藥目的不是試驗(yàn)研究用藥目的必須僅僅是為了患者的利益，而不是試驗(yàn)研究，這體現(xiàn)醫(yī)療人員的基本職業(yè)權(quán)利。第五十三頁，共139頁。5ConditionsforOff-labelDrugUse–Cont’d

超說明書用藥五條件（續(xù)）Theusemustbebasedonthereasonablemedicalpracticeevidence.

有合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù)如有充分的文獻(xiàn)報(bào)道、循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果、多年臨床實(shí)踐證明及申請擴(kuò)大藥品適應(yīng)證的研究結(jié)果等。第五十四頁，共139頁。幾種Off-labeluse的權(quán)威資料

美國AmericanMedicalAssociation：DrugEvaluationsUSPharmacopoeia：DrugInformationAmericanHospitalFormularyService：DrugInformation第五十五頁，共139頁。幾種Off-labeluses的權(quán)威資料英國TheRoyalCollegeofPediatricsandChildHealth:MedicinesforChildren第五十六頁，共139頁。5ConditionsforOff-labelDrugUse–Cont’d

超說明書用藥五條件（續(xù)）Theusemustbeapprovedbythehospital’spharmacotherapyandhospitalethicscommittees.

經(jīng)醫(yī)院藥事會及倫理會批準(zhǔn)在使用“藥品未注冊用法”前，應(yīng)向醫(yī)院藥事會及倫理會提出申請，由藥事會及倫理會充分研究后決定，但緊急搶救情形下不受此條限制。第五十七頁，共139頁。5ConditionsforOff-labelDrugUse–Cont’d

超說明書用藥五條件（續(xù)）Consentmustbeobtainedfromthepatientorguardian.

保護(hù)患者的知情權(quán)在使用“藥品未注冊用法”時(shí)，應(yīng)告知患者治療步驟、預(yù)后情況及可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)。是否簽署知情同意書取決于該用法的危險(xiǎn)程度、偏離標(biāo)準(zhǔn)操作的程度及用藥目的等。在我國臨床工作中，醫(yī)生應(yīng)書面告知患者“藥品未注冊用法”的性質(zhì)和該用法可能出現(xiàn)的各種不可預(yù)測的危險(xiǎn)，并在患者表示理解后簽署知情同意書第五十八頁，共139頁。第五十九頁，共139頁。Published

inthe

journal

PharmacyToday,byGDPA第六十頁，共139頁。第六十一頁，共139頁。11pagesofeditorialonGDPAconsensus第六十二頁，共139頁。ReportedinChinaPharmaceuticalNews,entitledOff-labelDrugUseHasRulestoFollow.第六十三頁，共139頁。ReportedbyChinaNewsofTCMonJul.16,2010中國中醫(yī)藥報(bào)2010年7月16日BoundlessBeneficence功德無量第六十四頁，共139頁。OneofChinatop10guidelinespublishedin2010,chosenbyChinaPharmaceuticalNews.第六十五頁，共139頁。InDec.2012,

theChinaMinistryofHealthissuedtheGDPAconsensusinitsworkingdocument.第六十六頁，共139頁?！端幤肺醋杂盟帉＜夜沧R》的意義從行業(yè)高度肯定超說明書用藥是合法的，但需要規(guī)范管理使以后關(guān)于超說明書用藥的科研和管理成為可能藥師上臨床的重要抓手依據(jù)不僅僅是循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)第六十七頁，共139頁。ConsensusonManagementforOff-labelDrugUseinHospitals,wasissuedinNov.2014.第六十八頁，共139頁。一、超說明書用藥申請擬超說明書用藥的科室經(jīng)科室討論后，向醫(yī)院藥學(xué)部門提交超說明書用藥申請表，并附超說明書用藥方案、風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)急預(yù)案以及超說明書用藥依據(jù)。第六十九頁，共139頁。一、超說明書用藥申請超說明書用藥依據(jù)通常為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，包括：國內(nèi)外說明書、政府文件、RCT的系統(tǒng)評價(jià)或Meta分析文獻(xiàn)、其他對照試驗(yàn)、病例觀察文獻(xiàn)、指南、專家共識等。第七十頁，共139頁。二、藥學(xué)部門初審藥學(xué)部門對超說明書用藥申請進(jìn)行初審，主要針對藥品的超說明書用法進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)評價(jià)，評價(jià)內(nèi)容包括有效性等級、推薦強(qiáng)度和證據(jù)等級。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照Micromedex分級系統(tǒng)。第七十一頁，共139頁。三、藥事會和倫理會審批藥事會審批通過的藥品可直接按批準(zhǔn)方案使用。當(dāng)超說明書用藥風(fēng)險(xiǎn)較大時(shí)，除藥事會同意外，還須提交倫理會審批。第七十二頁，共139頁。四、超說明書用藥品種和目錄經(jīng)藥事會和倫理會審批通過的超說明書用藥品種，統(tǒng)一在醫(yī)務(wù)部門備案，目錄保留在醫(yī)務(wù)部門和藥學(xué)部門。第七十三頁，共139頁。五、超說明書用藥處方權(quán)限及管理在醫(yī)務(wù)部門備案的超說明書用藥可在全院范圍內(nèi)應(yīng)用。經(jīng)藥事會審批通過的藥品，主治醫(yī)師以上具有處方權(quán)；經(jīng)倫理會審批通過的藥品，副主任醫(yī)師以上具有處方權(quán)。第七十四頁，共139頁。五、超說明書用藥處方權(quán)限及管理在緊急情況下使用未經(jīng)備案的超說明書用藥方案的，由科主任提出超說明書用藥申請，報(bào)醫(yī)務(wù)部門同意后可使用。確無時(shí)間提前申請的，可在搶救結(jié)束后補(bǔ)交申請資料。以上特殊情況下的超說明書用藥，仍須盡快經(jīng)藥事會和倫理會審批。通過的，可按批準(zhǔn)方案使用；未通過的，立即停止使用。第七十五頁，共139頁。六、患者知情同意原則上所有超說明書用藥均須有詳細(xì)的病程記錄，在使用前與患者簽署知情同意書，明確告知其使用風(fēng)險(xiǎn)與獲益。第七十六頁，共139頁。第七十七頁，共139頁。第七十八頁，共139頁。In2015,thekeypointsoftheGDPAconsensushavealsobeenputintotheclinicalpharmacytextbookoftheChinaNationalHealthandFamilyPlanningCommission(FormerlyMOH).第七十九頁，共139頁。衛(wèi)生部委托中國醫(yī)院協(xié)會藥事管理專業(yè)委員會起草《藥品未注冊用法管理規(guī)定》第八十頁，共139頁。藥品未注冊用法管理規(guī)定（討論稿）第八條〔醫(yī)院資質(zhì)〕藥品未注冊用法應(yīng)當(dāng)在二級以上醫(yī)院內(nèi)開展，對其些風(fēng)險(xiǎn)較大、或者技術(shù)要求高的藥品未注冊用法，則應(yīng)當(dāng)在三級醫(yī)院內(nèi)開展。第九條〔對醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)定〕基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以采用已成熟、且基本無風(fēng)險(xiǎn)的藥品未注冊用法。第八十一頁，共139頁。藥品未注冊用法管理規(guī)定（討論稿）第十二條〔偶然超藥品說明書用藥〕醫(yī)療機(jī)構(gòu)確因診斷或者治療需求，偶然或者小劑量超藥品說明書用藥劑量時(shí)，醫(yī)師應(yīng)按照《處方管理辦法》第六條第9項(xiàng)的規(guī)定，在超劑量處注明原因并再次簽名。第八十二頁，共139頁。藥品未注冊用法管理規(guī)定（討論稿）第十八條〔申請購進(jìn)程序與相關(guān)規(guī)定〕

（二）醫(yī)療機(jī)構(gòu)申請購進(jìn)藥品未注冊用法的藥品，應(yīng)當(dāng)有相關(guān)臨床科室提出申請，提供該藥相應(yīng)權(quán)威的科學(xué)證據(jù)，經(jīng)醫(yī)院藥學(xué)部門審核、并提出審核意見，由醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會和醫(yī)院倫理委員會評估同意，并作出相應(yīng)的決議；第八十三頁，共139頁。藥品未注冊用法管理規(guī)定（討論稿）第十八條〔申請購進(jìn)程序與相關(guān)規(guī)定〕

（三）醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)將醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會和醫(yī)院倫理委員會的決議文件，列入本醫(yī)院編寫的“醫(yī)院藥品處方集”的該藥品項(xiàng)內(nèi)，并應(yīng)單獨(dú)設(shè)置“未注冊用法”一項(xiàng)。醫(yī)師和藥師對某一藥品需采用未注冊用法時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照本醫(yī)院藥品處方集的規(guī)定規(guī)范使用。第八十四頁，共139頁。超說明書用藥規(guī)范的功能和法律意義醫(yī)學(xué)意義：用循證手段替代片面的、局部的、道聽途說的經(jīng)驗(yàn)，為醫(yī)務(wù)人員超說明書用藥提供證據(jù)支持；第八十五頁，共139頁。超說明書用藥規(guī)范的功能和法律意義法律意義一、是醫(yī)務(wù)人員是否盡到注意義務(wù)的重要證據(jù)：與當(dāng)時(shí)的醫(yī)療水平相應(yīng)根據(jù)超說明書用藥規(guī)范/指南使用藥物，是醫(yī)務(wù)人員盡到治療義務(wù)的重要證據(jù)根據(jù)超說明書用藥規(guī)范/指南未使用藥物，是醫(yī)務(wù)人員盡到風(fēng)險(xiǎn)防范義務(wù)的重要證據(jù)第八十六頁，共139頁。超說明書用藥規(guī)范的功能和法律意義法律意義二、醫(yī)療機(jī)構(gòu)無需在訴訟中再次證明醫(yī)療機(jī)構(gòu)無過錯(cuò)規(guī)范依據(jù)循證醫(yī)學(xué)方法制定，制定過程就是證明的過程（證明藥品使用合理性）規(guī)范是在證據(jù)支持基礎(chǔ)上的醫(yī)學(xué)界共識，因此將取代專家意見和鑒定機(jī)構(gòu)的意見，成為判斷醫(yī)療機(jī)構(gòu)是否具有過錯(cuò)的重要標(biāo)準(zhǔn)同行評價(jià)原則的體現(xiàn)第八十七頁，共139頁。超說明書用藥規(guī)范的功能和法律意義法律意義三、具有較高的證明力規(guī)范的形成過程是證據(jù)固定的過程論證過程具有可回溯性論證過程具有可檢驗(yàn)性和可復(fù)制性結(jié)論的形成兼顧了專家意見第八十八頁，共139頁。超說明書用藥規(guī)范的功能和法律意義法律意義四、減輕醫(yī)務(wù)人員的說明義務(wù)說明書的規(guī)范功能使醫(yī)務(wù)人員在超范圍用藥時(shí)具有較大的說明義務(wù)，但規(guī)范的形成，會減輕醫(yī)務(wù)人員的說明義務(wù)，并由此減少過錯(cuò)的認(rèn)定第八十九頁，共139頁。超說明書用藥規(guī)范的功能和法律意義需進(jìn)一步考慮的問題1、保證規(guī)范形成過程的科學(xué)性2、與說明義務(wù)相結(jié)合第九十頁，共139頁。Referenceofoff-labeldruguse,thefirstbookonoff-labeldruguseinChina,waspublishedin2013.第九十一頁，共139頁。Micromedex?EfficacyRating

Micromedex?有效性等級ClassⅠEffective治療有效ClassⅡaEvidenceFavorsEfficacy證據(jù)支持有效ClassⅡbEvidenceisInconclusive有效性具有爭議ClassⅢIneffective治療無效第九十二頁，共139頁。Micromedex?StrengthofRecommendation

Micromedex?推薦等級ClassI–Recommended推薦Thegiventestortreatmenthasbeenproventobeuseful,andshouldbeperformedoradministered.

ClassIIa-Recommended,InMostCases大多數(shù)情況下推薦Thegiventest,ortreatmentisgenerallyconsideredtobeuseful,andisindicatedinmostcases.

ClassIIb-Recommended,InSomeCases在某些情況下推薦Thegiventest,ortreatmentmaybeuseful,andisindicatedinsome,butnotmost,cases.

ClassIII-NotRecommended不推薦使用Thegiventest,ortreatmentisnotuseful,andshouldbeavoided.

ClassIndeterminate-EvidenceInconclusive不明確第九十三頁，共139頁。Micromedex?StrengthofEvidence

Micromedex?證據(jù)等級分類CategoryACategoryAevidenceisbasedondataderivedfrom:Meta-analysesofrandomizedcontrolledtrialswithhomogeneitywithregardtothedirectionsanddegreesofresultsbetweenindividualstudies.Multiple,well-donerandomizedclinicaltrialsinvolvinglargenumbersofpatients.證據(jù)基于以下證據(jù)：隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析；多個(gè)、設(shè)計(jì)良好、大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)第九十四頁，共139頁。Micromedex?StrengthofEvidenceMicromedex?證據(jù)等級分類CategoryBCategoryBevidenceisbasedondataderivedfrom:Meta-analysesofrandomizedcontrolledtrialswithconflictingconclusionswithregardtothedirectionsanddegreesofresultsbetweenindividualstudies.Randomizedcontrolledtrialsthatinvolvedsmallnumbersofpatientsorhadsignificantmethodologicalflaws(e.g.,bias,drop-outrate,flawedanalysis,etc.).Nonrandomizedstudies(e.g.,cohortstudies,case-controlstudies,observationalstudies).證據(jù)基于以下證據(jù)：結(jié)論沖突的隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析；小規(guī)?；蜓芯糠椒ㄓ酗@著缺陷的隨機(jī)對照試驗(yàn)；非隨機(jī)研究第九十五頁，共139頁。Micromedex?StrengthofEvidence

Micromedex?證據(jù)等級分類CategoryCCategoryCevidenceisbasedondataderivedfrom:Expertopinionorconsensus,casereportsorcaseseries.證據(jù)基于以下證據(jù)：專家意見或共識；個(gè)案報(bào)道或系列案例NoEvidence沒有證據(jù)第九十六頁，共139頁。Consensusontheoff-labeluseofDPP-4

inhibitors,wasissuedinDec.2013.第九十七頁，共139頁。Consensusontheoff-labeldruguseforrheumaticdisease,wasissuedinAug.2014.第九十八頁，共139頁。幾種“不可為”情況無批準(zhǔn)文號藥物應(yīng)用非正規(guī)途徑藥物應(yīng)用毫無必要超說明書用藥否定證據(jù)超說明書用藥第九十九頁，共139頁。第一百頁，共139頁。KeyPointsofOff-labeldrugusemanagement

超說明書用藥管理要點(diǎn)Thereisnoreasonablyreplaceabledrugtotreatthepatient’sconditionandthebenefitsoftheoff-labeluseoutweightherisks.

在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無合理的可替代藥品Theusemustnotbeforresearchpurposes.

用藥目的不是試驗(yàn)研究Theusemustbebasedonthereasonablemedicalpracticeevidence.

有合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù)Theusemustbeapprovedbythehospital’spharmacotherapyandhospitalethicscommittees.

經(jīng)醫(yī)院藥事會及倫理會批準(zhǔn)Consentmustbeobtainedfromthepatientorguardian.

保護(hù)患者的知情權(quán)第一百零一頁，共139頁。KeyPointsofOff-labeldrugusemanagement

超說明書用藥管理要點(diǎn)Contingencyplansisneeded.

準(zhǔn)備好應(yīng)急預(yù)案Progressnotesmustbedetailed.

詳細(xì)記錄病程Continuousmonitoringandimprovementareimportant.

持續(xù)監(jiān)控與改善第一百零二頁，共139頁。EthicsinOff-labelDrugUse

對超說明書用藥的倫理學(xué)思考Thefourprinciplesofmedicalethicsarerespectforautonomy,beneficence,non-maleficence,andjustice.

醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的四大原則：尊重、不傷害、有利、公正Reasonableoff-labeldrugusemeetstheprinciplesofrespectforautonomy,beneficence,non-maleficence.

合理的超說明書用藥符合尊重、不傷害、有利原則Ethicscommitteeandinformedconsentareimportanttoprotecttherightsofpatients.

倫理委員會和知情同意書是保障患者權(quán)益的重要措施第一百零三頁，共139頁。DutyofCareinOff-labelDrugUse

超說明書用藥的注意義務(wù)保障Approvedbythehospital’spharmacotherapyandhospitalethicscommittees

醫(yī)院藥事會與倫理會審批Consentmustbeobtained

患者知情同意Contingencyplans

應(yīng)急預(yù)案Detailedprogressnotes

詳細(xì)的病程記錄Continuousmonitoringandimprovement

持續(xù)監(jiān)控與改善第一百零四頁，共139頁。第一百零五頁，共139頁。第一百零六頁，共139頁。第一百零七頁，共139頁。Contents超說明書用藥的法律背景1超說明書用藥定義及舉例2超說明書用藥的依據(jù)3如何查詢分析相關(guān)循證證據(jù)4第一百零八頁，共139頁。如何查詢相關(guān)詢證證據(jù)國外說明書（Micromedex,新編臨床用藥參考，F(xiàn)DA網(wǎng)站）《超藥品說明書用藥參考》（人民衛(wèi)生出版社）其它權(quán)威書籍指南與專家共識：醫(yī)脈通，新編臨床用藥參考，丁香園，單位圖書館（如：中華醫(yī)學(xué)會《臨床診療指南.***分冊》）證據(jù)級別，用法用量：Micromedex相關(guān)文獻(xiàn)：中文CNKI、英文PUBMED第一百零九頁，共139頁。常用數(shù)據(jù)庫Micromedex(USA)Firstdatabank(USA)Martindale(UK，中文37版)AHFS:DrugInformation(USA)PDR(Pharmacists’

Desk

ReferenceUSA)臨床用藥須知(藥典會)第一百一十頁，共139頁。第一百一十一頁，共139頁。Micromedex手機(jī)版micromedex方便，但是沒有具體的文獻(xiàn)資料。第一百一十二頁，共139頁。Micromedex手機(jī)版micromedex方便，但是沒有具體的文獻(xiàn)資料?？梢杂镁W(wǎng)頁版micromedex。中大網(wǎng)頁：中大圖書館：Micromedex：第一百一十三頁，共139頁。超說明書用藥審核處方一、硝苯地平治療雷諾氏病吳**女46歲皮膚科系統(tǒng)性紅斑狼瘡/雷諾氏病潑尼松片5mg*6010mgqd羥氯喹片0.1g*420.1gqd硝苯地平片10mg*10010mgbid雷尼替丁膠囊150mg*60150mgbid廣東華南藥業(yè)的硝苯地平說明書（1）心絞痛：變異型心絞痛：不穩(wěn)定型心絞痛；慢性穩(wěn)定型心絞痛。（2）高血壓（單獨(dú)或與其他降壓藥合用）。第一百一十四頁，共139頁。第一百一十五頁，共139頁。第一百一十六頁，共139頁。FDA批準(zhǔn)情況有效性等級推薦等級證據(jù)等級第一百一十七頁，共139頁。等級是否有效含義ClassⅠ治療有效(Effective)藥物治療方案對特定適應(yīng)證的證據(jù)和（或）專家意見表明治療有效ClassⅡa證據(jù)支持有效(EvidenceFavorsEfficacy)藥物治療方案對特定適應(yīng)證有效性的證據(jù)和（或）專家意見存在分歧，但證據(jù)和（或）專家意見傾向有效ClassⅡb有效性具有爭議(EvidenceisInconclusive)藥物治療方案對特定適應(yīng)證有效性的證據(jù)和（或）專家意見存在分歧，證據(jù)和（或）專家意見對其有效性存在爭議ClassⅢ治療無效(Ineffective)藥物治療方案對特定適應(yīng)證的證據(jù)和（或）專家意見表明治療無效有效性等級第一百一十八頁，共139頁。推薦等級和證據(jù)等級第一百一十九頁，共139頁。證據(jù)等級硝苯