胃癌熱灌注化療進展(宋武)

腹膜種植是胃癌的復發(fā)主要轉移方式韓國學者Yoo2000多例胃癌術后腹膜種植轉移是最常見的復發(fā)方式，占（45.9%），漿膜浸潤和腹腔淋巴結轉移是高危因素日本學者Moriguchi500例胃癌患者腹膜播散轉移占（31.5%），漿膜浸潤和BorrmannⅣ型為高危因素Bando對1,297例胃癌患者的回顧性研究表明，胃癌術后腹腔種植轉移是胃癌術后常見的復發(fā)形式（32.5%）；是導致胃癌患者術后死亡的重要原因之一AmJSurg.1999;178(3):256-262

SurgOncol.1992;1(5):341-346;BrJSurg.2000;87(2):236-242.第一頁，共54頁。14,000例YonemuraY.1998.腹膜是胃癌的主要轉移復發(fā)部位第二頁，共54頁。1.腹膜“乳斑”(milkyspots)胃癌腹膜轉移機理2.腹膜“微孔”(stomatas)第三頁，共54頁。

腫瘤細胞的粘附作用P43Fig,68C第四頁，共54頁。胃癌術后腹膜種植機理

——“種子-土壤”學說

種子：游離癌細胞(freecancercells,FCC)土壤手術等創(chuàng)傷使腹膜下間皮組織裸露血凝塊等殘留物有利于癌細胞生長纖維素包裹癌細胞有利其著床增殖纖維細胞產(chǎn)生HGF等促進癌細胞生長

第五頁，共54頁。宿主與微環(huán)境微環(huán)境(tobe/nottobe)種子土壤第六頁，共54頁。腫瘤細胞誘陷假說

（Tumorcellentrapmenthypothesis)外科根治術淋巴管切斷損傷的組織間質血管切斷腹腔內(nèi)FCC纖維素沉著炎性細胞生長因子FCC種植創(chuàng)面愈合第七頁，共54頁。Sugarbaker等2003年提出的胃癌種植機制Sugarbaker,etal.SeminarsinSurgicalOncology2003;21:233–248第八頁，共54頁。圍手術期腹膜微環(huán)境變化與腹膜損傷正常

FCC(-)異常

FCC(+)光鏡掃描電鏡第九頁，共54頁。腹膜轉移腫瘤大體分型●日本胃癌研究會大體分型法 根據(jù)腹膜轉移腫瘤的分布分為3級

P1腹膜轉移灶局限在橫結腸以上；

P2全腹腔散布少量可計數(shù)的腹膜轉移灶；

P3全腹腔散布著難以計數(shù)的腹膜轉移灶腹膜轉移灶Ⅲ級（>5cm）第十頁，共54頁。Sugarbaker大體分型法

——腹膜癌癥指數(shù)（peritonealcancerindex,PCI)分區(qū)0.腹中區(qū) 1.右上腹區(qū) 2.上腹區(qū) 3.左上腹區(qū) 4.左中腹區(qū) 5.左下腹區(qū) 6.盆腔區(qū)7.右下腹區(qū)8.右中腹區(qū)9.近端空腸10.遠端空腸11.近端回腸12.遠端回腸腫瘤大小腫瘤大小評分LS0肉眼（－）LS1<0.5cmLS2<5cmLS3>5cmPCI總分是13個腹腔盆腔區(qū)域的病灶大小記分之和第十一頁，共54頁。PCI＜13者生存率與PCI＞13者間差異顯著（p＝0.0107）第十二頁，共54頁。胃癌腹膜轉移：研究最多，F(xiàn)CC是根源FCC是種植的主要原因（種子），陽性者5年生存率僅7.1%

Fujimoto等報告236例胃癌患者，F(xiàn)CC陽性率33%，與浸潤深度關系

NakagawaSetal.GastricCancer.2007;10(1):29-34.陳峻青等．中國實用外科雜志，1996，16(1)：616-7．FujimotoT，Oncology.2002;62(3):201-8.t2：侵犯漿膜下層，t3：穿透漿膜層，t4：侵犯周圍臟器第十三頁，共54頁。FCC的影響因素●胃壁浸潤深度和漿膜浸潤范圍

MikamiY.：按浸潤深度腹腔FCC檢出率

T1/T2---(-)；T3---17.7%；T4---75%KaibaraN.：按胃漿膜侵犯范圍面積（S）S<10cm222%S：10~20cm224%S>20cm272%

第十四頁，共54頁。腹膜轉移療效不佳手術難以徹底切除血漿-腹膜屏障腹腔內(nèi)給藥分布不均勻多藥耐藥克隆形成常規(guī)診斷方法難以早期發(fā)現(xiàn)第十五頁，共54頁。間皮細胞間皮細胞小孔不連續(xù)基底膜膈肌淋巴管腹膜的基本組成腹膜的結構示意圖第十六頁，共54頁。腹膜-血漿屏障

（peritoneal-plasmabarrier,PPB）由血管內(nèi)成份、血管內(nèi)皮細胞、間質組織、網(wǎng)膜間皮細胞和腹膜腔內(nèi)液體組成水和分子量小于2000的溶質能通過PPB，化療藥物等大分子物質難以通過PPB第十七頁，共54頁。血源性藥物很難通過腹膜屏障進入腹膜腔腹膜腔內(nèi)液體間皮組織基底膜間質組織第十八頁，共54頁。胃癌腹膜轉移治療●

手術治療●術中腹腔內(nèi)溫熱化療(IPHC)●術后早期腹腔內(nèi)化療(EPIC)●其它治療(免疫治療等)Tumourbiol,2001,22:318-322第十九頁，共54頁。腹腔熱灌注化療的發(fā)展最早上世紀30年代Meigs等人對卵巢癌的研究此后，研究者們對長期未獲重視的腹腔化療（單獨或手術后）以及腹腔內(nèi)免疫治療展開了研究，并獲得了較好的臨床療效Spratt最早設計并應用了第1個原始腹腔熱灌注裝置，1980年文獻報道一例患者采用腹腔熱灌注治療治療腹膜假性黏液瘤伴腹水，減瘤術后，灌注2.5L林格氏液，1.5小時后升至42℃，注射化療藥物，8天后重復一次。MeigsJV.Tumorsofthefemalepelvicorgans.NewYork:McMillan;1934.CeelenWP,Hyperthermicintraperitonealchemoperfusioninthetreatmentoflocallyadvancedintra-abdominalcancer.BrJSurg2000;87:1006-15Spratt1.ClinicalDeliverySystemforIntraperitonealHyperthermicChemotherapy.CancerRes1980;40:256-260第二十頁，共54頁。CHPPC機理-1

細胞水平:激活溶酶體,破壞胞漿、胞膜直接導致S期或M期細胞死亡組織水平:干擾糖無氧酵解，造成酸性環(huán)境癌組織散熱下降/微小血管栓塞,造成癌細胞癌細胞缺氧\酸中毒\營養(yǎng)障礙,腫瘤變性壞死增加抗癌藥的滲透力，甚至穿透至腹膜或漿膜下層的癌細胞

分子水平:癌細胞膜上的蛋白質變性使得多分子復合物如受體、轉導或轉錄酶等功能失調(diào)干擾蛋白質的合成第二十一頁，共54頁。

使腹腔內(nèi)抗癌藥物的濃度數(shù)倍甚至上百倍于體循環(huán)濃度，可直接殺滅腹腔內(nèi)游離癌細胞和微小病灶，同時可減少或避免全身毒副作用。CHPPC機理-2溫熱可提高腫瘤細胞對某些化療藥的敏感性，由此產(chǎn)生的效果不是單純的累加作用而是倍增關系。例如在43℃條件下腫瘤細胞對MMC的攝取量可增加值78%，藥物的細胞毒作用從30%提高到50%左右。第二十二頁，共54頁。Masunaga認為，熱療可干擾癌基因對細胞攝取和排出化療藥物的調(diào)控能力，造成熱療后癌細胞內(nèi)化療藥物排出減少，蓄積濃度增加Teicher研究表明，在相同的時間、濃度條件下，43℃條件下絲裂霉素的抗腫瘤活性是37℃條件下的40倍熱療可抑制細胞DNA、RNA及蛋白質的合成增加了化療藥物對細胞的殺傷效應CHPPC作用機制-化療增敏

IntJRadiatOncolBiolPhys.2004;60(2):570-577

CancerLett.1994;82(1):17-25

第二十三頁，共54頁。

化療增敏在相同時間、濃度下，5-FU，DDP，THP進行CHPP，

癌細胞凋亡率明顯高于單純熱療與單純化療之和

40℃～42℃:增敏作用1+1=2

43℃～45℃:協(xié)同作用1+1>2CHOIEK,etal.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443．

EHLERSEM，etal．JCancerResClinOncol，2002，128(2)．

OTHMANT，etal．Pharmacology，2001，62(4)：208-212．（1+1?2）HIPEC的作用機制-化療增敏

第二十四頁，共54頁。

大容量灌注能使化療液充分與腹腔內(nèi)臟器肌膚摸接觸，通過機械沖刷作用，可直接清除腹腔內(nèi)游離癌細胞。并經(jīng)過小于15μm超微過濾器將癌細胞過濾清除，使其不能再進入腹腔。CHPPC機理-3第二十五頁，共54頁。腹腔熱灌注化療作用機制將含化療藥物液體、恒溫充盈到腹腔、維持一

定的時間（恒溫浸泡腹腔）針對性預防和治療腹腔種植轉移第二十六頁，共54頁。對胃癌伴腹膜轉移患者進行腹膜切除術及HIPEC治療預后在所有來源腹膜癌中是最差的??！胃癌伴腹膜轉移患者中位生存期僅為6個月，5年生存率為零，全身姑息性化療并不能提高患者生存率??！TakashiFujimura.WorldJ.Surg.18,150-155,1994.胃癌腹膜種植的嚴酷現(xiàn)狀FrancoRoviello.Treatmentofperitonealcarcinomatosiswithcytoreductivesurgeryandhyperthermicintraperitonealchemotherapy:Stateoftheartandfuturedevelopments.SurgicalOncology20(2011)e38-e54.

Stewart4thJH,Intraperitonealhyperthermicchemotherapyforperitonealsurfacemalignancy:currentstatusandfuturedirections.AnnSurgOncol2005;12:765-77.第二十七頁，共54頁。結果：生存率1年2年3年HIPEC組22例95%89%68%常溫灌注組18例81%75%51%單純手術組18例43%23%23%Fujimura等對58例胃癌術后分為三組進行對照研究HIPEC組：術后HIPEC+DDP300mg/m2、MMC30mg/m2

化療,灌注液鹽水4L加熱到41～42℃常溫組：術后腹腔化療手術組：僅行手術治療TakashiFujimura.WorldJ.Surg.18,150-155,1994.結論：HIPEC能明顯提高胃癌1、2、3年生存期

TakashiFujimura.WorldJ.Surg.18,150-155,1994.胃癌預防性熱灌注化療的應用研究第二十八頁，共54頁。FCC(+)患者(39)根治性手術后生存率比較KaibaraN.NipponGekaGakkaiZasshi.1996;97(4):308-311.HIPEC(-)組HIPEC(+)組5年生存率:4.2%33.3%Kaibara等報告234例進展期胃癌患者：胃癌預防性熱灌注化療的應用研究第二十九頁，共54頁。胃癌預防性熱灌注化療的應用研究第三十頁，共54頁。胃癌預防性熱灌注化療的應用研究臺灣的研究報道：把漿膜侵犯胃癌患者隨機單純手術和手術加熱灌注化療5年生存率單純手術對比手術加熱灌注化療分別為10.7%and43.9%

3年無瘤生存時間分別28.87%和66.03%

并不增加并發(fā)癥JChinMedAssoc.2013Aug;76(8):425-31

第三十一頁，共54頁。

多個由日韓學者主導的研究（包括兩個隨機對照臨床研究）中，HIPEC作為術后預防性或輔助性治療的作用值得肯定

RovielloF,.Treatmentofperitonealcarcinomatosisbycytoreductivesurgeryandintraperitonealhyperthermicchemoperfusion(IHCP):postoperativeoutcomeandriskfactorsformorbidity.WorldJSurg2006;30:2033-40.手術+HIPEC治療方式較單純手術治療能顯著降低腹膜復發(fā)率及提高5年生存率?？紤]到胃源性腹膜癌預后較差，因此，對于胃癌伴腹膜轉移患者行手術治療后，理應行HIPEC治療，以防止腹膜癌復發(fā)HIPEC在胃癌腹膜種植治療性的研究第三十二頁，共54頁。胃癌腹膜種植治療性腹腔熱灌注的研究Gill回顧性分析分別評估CRS和CRS+IHPC后患者的生存預后，結果顯示兩組患者的中位存活時間分別為7.9個月和15個月Yang等將68例胃癌合并腹膜轉移的患者隨機CRS組，n=34）和（CRS+IHPC，n=34），結果CRS組平均生存期僅為6.5個月，CRS+HIPEC組生存期明顯延長達11個月（P=0.046）Fujimoto等報道48例晚期胃癌接受手術聯(lián)合IHPC治療，以18例接受單純手術作為對照組，結果顯示，與對照組相比，48例接受IHPC治療者存活期明顯延長

AnnSurgOncol.2011Jun;18(6):1575-81第三十三頁，共54頁。1年及5年生存率分別為43%和11%Yonemura等報道85例胃癌伴腹膜轉移患者接受CRS聯(lián)合HIPEC治療：然而，也有研究結果與此相悖YonemuraY,.Effectsofintraoperativechemohyperthermiainpatientswithgastriccancerwithperitonealdissemination.Surgery1996;119:437-44.ShenP.Cytoreductivesurgeryandhyperthermicintraperitonealchemotherapyforperitonealsurfacemalignancy:overviewandrationale.CurrProblCancer2009;33:125-41胃癌腹膜種植治療性腹腔熱灌注的研究減瘤手術（cytoreductivesurgery,CRS）之后施行IHPC能明顯提高患者生存期和生存率

第三十四頁，共54頁。胃癌腹膜種植治療性腹腔熱灌注的研究腹膜有無種植生存率顯著性差異，但是HIPEC并不能提高生存率AmJSurg.2013Oct21

第三十五頁，共54頁。胃癌腹膜種植治療性腹腔熱灌注的研究

II臨床研究表明：單純灌注及化療并不能提高OS輔助CRS才能夠有效提高生存質量ActaOncol.2013May;52(4):824-30.

第三十六頁，共54頁。胃癌腹膜種植治療性腹腔熱灌注的研究日本等幾篇RCT胃癌研究表明:必須輔助CRS才能夠有效提高生存率但手術本身有一定的風險、并發(fā)癥、死亡率同時要考慮原發(fā)病灶的處理結論:慎重有選擇的胃癌CRS加腹腔熱灌注化療的手術患者才可獲益GastroenterolResPract.2012,JSurgOncol.2012Aug1;106(2):197-203第三十七頁，共54頁。腹腔熱灌注化療能延長胃癌患者生存期Benefitsofhyperthermicintraperitonealchemotherapyforpatientswithserosalinvasioningastriccancer:ameta-analysisoftherandomizedcontrolledtrials.BMCCancer2012,12:526HIPEC在胃癌腹膜種植的研究Meta分析第三十八頁，共54頁。Da-ZhiXu,Meta-analysisofintraperitonealchemotherapyforgastriccancer.WorldJGastroenterol2004;10(18):2727-2730HIPEC在胃癌腹膜種植的研究Meta分析腹腔熱灌注化療能延長胃癌患者生存期第三十九頁，共54頁。TristanDASystematicReviewandMeta-analysisoftheRandomizedControlledTrialsonAdjuvantIntraperitonealChemotherapyforResectableGastricCancer.AnnalsofSurgicalOncology2007.14(10):2702–2713Meta分析腹腔熱灌注化療能延長胃癌患者生存期，不增加并發(fā)癥HIPEC在胃癌腹膜種植的研究第四十頁，共54頁。腹腔熱灌注化療治療胃癌惡性腹水胃癌惡性腹水是Ⅳ期胃癌的表現(xiàn)之一，幾乎都是胃癌腹膜種植轉移造成，大多患者腹水中可以檢測到FCC減輕腫瘤負荷，抑制腫瘤分泌惡性腹水，從而達到治療惡性腹水、改善患者生存質量、延長其生存期的目的短期內(nèi)消除惡性腹水第四十一頁，共54頁。腹腔熱灌注化療治療胃癌惡性腹水Cui等報道19例患者腹水全部消失，2例部分緩解，有效率高達100%，應用BR-TRG-Ｉ型體腔熱灌注治療系統(tǒng)對32例惡性腹水的患者施行IHPCGarofalo等應用腹腔鏡輔助IHPC治療14例惡性腹水效果滿意OncolRep.2012;28(4):1325-1331

EurJSurgOncol.2006;32(6):682-685.第四十二頁，共54頁。A旨在預防胃癌腹膜復發(fā)，聯(lián)合HIPEC治療的積極措施是必要的,且不增加并發(fā)癥，可提高進展期胃癌5年生存率約10-15%B伴漿膜浸潤胃癌患者腹腔熱灌注化療可以防止腹膜復發(fā)，提高進展期胃癌患者的長期生存率C對于明顯腹膜種植的患者要嚴格掌握適應癥，要考慮原發(fā)與腹膜轉移的處理，綜合考慮患者的情況，選擇合適的患者CRS＋HIPEC或有益于患者D胃癌晚期腹水采用腹腔熱灌注化療有利于改善患者的短期生存質量有效率90%以上（治療）HIPEC在胃癌腹膜轉移應用的結論傳統(tǒng)認為胃癌腹膜轉移癌患者只能接受姑息治療的觀念需要轉變。盡管我們目前尚缺乏足夠的臨床試驗證據(jù)，但是HIPEC必將會成為治療胃癌腹膜癌的新標準！第四十三頁，共54頁。胃癌腹腔熱灌注化療藥物的選擇腹腔腫瘤穿透力強、藥物與熱療有協(xié)同作用、腹膜刺激性較小的藥物Hahn等研究顯示環(huán)磷酰胺、MMC、DDP、5-FU、多柔比星等在溫度高于41℃條件下的抗癌作用明顯增強

化療藥物的劑量目前暫未有統(tǒng)一的標準，原則上以靜脈用量為標準

第四十四頁，共54頁。

穿透深度5mm腹膜轉移灶，只適用于直徑2-3mm的腫瘤，腹腔熱灌注化療并不能殺死所有胃癌細胞還需依賴外科手術切除，CRS仍然為腫瘤治療的主要手段，主要對象:游離癌細胞和微轉移灶，而對已存在腹膜轉移者，應盡量減瘤

腹水治療后的維持時間及能夠改善癥狀的時間

影響HIPEC

效果的因素

YutakaYonemura，Recentadvancesinthetreatmentofperitonealdisseminationofgastrointestinalcancersbynucleosideantimetabolites.CancerSci|January2007,98(1):11–18

FujimotoS.

Relationbetweenclinicalandhistologicoutcomeofintraperitonealhyperthermicperfusionforpatientswithgastriccancerandperitonealmetastasis.Oncology