TTP診治住院醫(yī)師規(guī)培課件

血栓性血小板減少性紫癜臨床診治

血液內(nèi)科◆

TTP病理特征：以廣泛微血管血栓形成和血小板減少為特征。◆典型的臨床表現(xiàn)：微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神異常、發(fā)熱腎臟損害?！舯静“l(fā)病急驟病情兇險(xiǎn)，病死率可達(dá)90%。并存在易反復(fù)發(fā)作等難以解決等問題?！綦S著VWF裂解酶（ADAMTS13）的發(fā)現(xiàn)和克隆，使我們對(duì)TTP的發(fā)病機(jī)制有了更為深入的認(rèn)識(shí)。遺傳性TTP

ADAMTS13基因突變，血漿中缺乏ADAMTS13活性，在感染、妊娠等誘因下引起疾病發(fā)作。

獲得性TTP

原發(fā)性TTP

臨床病例的絕大多數(shù)，系因患者體內(nèi)產(chǎn)生抗ADAMTS13自身抗體導(dǎo)致ADAMTS13活性喪失，

繼發(fā)性TTP

繼發(fā)于感染、藥物、腫瘤、骨髓移植等。患者血漿ADAMTS13活性常正常，多與血管內(nèi)皮異常受損有關(guān)。

TTP病因與分類為臨床常見類型，多數(shù)產(chǎn)生抗ADAMTS13自身抗體導(dǎo)致ADAMTS13活性喪失而引起。自身抗體屬多克隆性，能直接結(jié)合ADAMTS13酶活性中心及相鄰區(qū)域，抑制其活性；或形成循環(huán)免疫復(fù)合物加速清除。自身抗體產(chǎn)生涉及抗原表位異常暴露、共刺激途徑異常、T淋巴細(xì)胞功能異常和B淋巴細(xì)胞異?；罨拳h(huán)節(jié)；其中，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫失衡是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）、輔助性T細(xì)胞17型（Th17）和細(xì)胞因子譜的改變是研究熱點(diǎn)。特發(fā)性TTPTTP病因與分類系因感染、藥物、腫瘤、造血干細(xì)胞移植等因素引發(fā)。

噻氯吡啶和氯吡格雷可誘發(fā)TTP，有報(bào)道其發(fā)生率分別為200-625/100萬和10/100萬，多在用藥一月內(nèi)發(fā)生，多數(shù)與產(chǎn)生抗ADAMTS13自身抗體有關(guān)。

移植相關(guān)的TTP病例有所增多，其發(fā)生與移植前放化療、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎性因子譜異常、感染、GVHD等因素有關(guān)，這類患者血漿ADAMTS13活性正常，VWF多聚體結(jié)構(gòu)正常?？赡芘cVWF大量釋放、ADAMTS13活性相對(duì)不足等機(jī)制有關(guān)，血漿置換治療難奏效。繼發(fā)性TTPTTP病因與分類發(fā)病機(jī)制：◆

ADAMTS13質(zhì)或量異常

(ADAMTS13基因變異、抗ADAMTS13自身抗體)◆

血管內(nèi)皮損傷（抗內(nèi)皮細(xì)胞自身抗體、細(xì)胞毒素）◆

血小板活化

TTP發(fā)病機(jī)制VWF是血漿中重要的止血相關(guān)蛋白，參與血小板粘附、聚集，并作為凝血因子VIII載體。VWF數(shù)量/質(zhì)量↓調(diào)節(jié)異常出血性疾病

(VWD)血栓形成傾向

(TTP)釋放異常血管性血友病因子（VWF）

2001年vWF-cp基因被成功克隆，該基因定位于9號(hào)染色體（9q34），cDNA全長(zhǎng)4597bp，編碼1427個(gè)氨基酸殘基的蛋白產(chǎn)物，正式命名為ADAMTS13。ADAMTS13含有多個(gè)結(jié)構(gòu)域，包括金屬蛋白酶域、去整合素域、TSP域和間隔子域。

ADAMTS13主要由肝臟合成分泌，主要功能是裂解vWF多聚體A2區(qū)842酪氨酸-843蛋氨酸間的肽鍵，將大分子vWF多聚體降解為不同程度的中小分子多聚物，發(fā)揮調(diào)節(jié)止血栓形成的作用。血管性血友病因子裂解酶，vWF-cp，ADAMTS1311A1A2A3-ss--ss-NH2COOHTyr1605–Met1606176kDa140kDaVWF,ADAMTS13和TTPADAMTS13正常正常VWF多聚體正常止血超大VWF微血栓形成ADAMTS13缺乏由于各種原因?qū)е碌难獫{ADAMTS13活性喪失或/和由于血管內(nèi)皮細(xì)胞受外界刺激大量釋放UL-vWF，致使血漿中UL-vWF多聚體增多，在全身微血管內(nèi)形成富含血小板血栓，導(dǎo)致微血管病性溶血性貧血、血小板減少和臟器功能障礙，引起TTP急性發(fā)作。15VWF依賴的微血管血栓形成微血管性溶血組織損傷血小板減少腦腎心發(fā)病率：

國(guó)外資料TTP年發(fā)病率為4.5/10萬人口，無明顯季節(jié)和地域的差別。年齡：

TTP可發(fā)生在任何年齡，以30-50歲為發(fā)病高峰性別：

女性多見，妊娠是常見的誘發(fā)因素之一。TTP臨床表現(xiàn)與診斷【臨床表現(xiàn)】1出血：

皮膚、粘膜為主，嚴(yán)重者可有內(nèi)臟或顱內(nèi)出血。2微血管病性溶血性貧血：

多為輕中度貧血，可伴黃疸，反復(fù)發(fā)作者可有脾腫大。3神經(jīng)精神癥狀：

表現(xiàn)為意識(shí)紊亂、頭痛、失語、驚厥、視力障礙、譫妄、偏癱以及局灶性感覺或運(yùn)動(dòng)障礙等，以發(fā)作性、多變性為特點(diǎn)。4腎臟損害：

可出現(xiàn)蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酐升高。嚴(yán)重者可發(fā)生急性腎衰竭。5，發(fā)熱。值得注意的是，TTP患者的臨床表現(xiàn)往往是不典型的，不同TTP患者的臨床表現(xiàn)存在較大差異。一方面原發(fā)病的臨床表現(xiàn)可能掩蓋本病相關(guān)癥狀，應(yīng)仔細(xì)辨別；另一方面，出現(xiàn)典型“五聯(lián)癥”者僅占20%-40%，且多為病程的晚期。而在在疾病早期，可能僅表現(xiàn)為血小板減少性出血和微血管病性溶血，如能在此時(shí)及時(shí)給予血漿置換等治療可以顯著改善預(yù)后?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】1，血常規(guī)檢查：不同程度貧血，異型紅細(xì)胞及碎片（>1%），網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)大多增高；血小板計(jì)數(shù)顯著降低，半數(shù)以上患者血小板計(jì)數(shù)低于20×109/L。2，血液生化檢查：血清游離血紅蛋白和間接膽紅素升高，血清結(jié)合珠蛋白下降，血清LDH明顯升高，尿膽原陽性。血尿素氮及肌酐不同程度升高。肌鈣蛋白T水平升高者見于心肌受損。3，凝血檢查：APTT、PT及纖維蛋白原檢測(cè)多正常，偶有纖維蛋白降解產(chǎn)物輕度升高。4，Coombs’試驗(yàn)陰性。5，血漿ADAMTS13活性及抑制物檢查：遺傳性TTP患者ADAMTS13活性缺乏（活性＜5%）；特發(fā)性TTP患者ADAMTS13活性多缺乏且抑制物陽性；繼發(fā)性TTP患者ADAMTS13活性多正常。6,ADAMTS13基因突變檢查殘余膠原結(jié)合實(shí)驗(yàn)

患者血漿在體外經(jīng)尿素透析處理后加入預(yù)先以III型膠原包被的酶標(biāo)板中，以酶標(biāo)兔抗人vWF多抗測(cè)定vWF殘余膠原結(jié)合能力；血漿ADAMTS13抑制物測(cè)定

將患者血漿與等體積正常人混合

血漿混勻后體外透析處理，再按

上述方法測(cè)定ADAMTS13活性。vWF-cp活性測(cè)定1.5M尿素溶液ADAMTS13ADAMTS13TTPIII型膠原包被YYYYY正常+-ADAMTS13活性和抗原水平檢測(cè)N.ADAMTS13活性(%)ADAMTS13抗原(mU/ml)ADAMTS13抑制物（+）正常2675±12601±145NottestTTP置換前1122±19＃＃99±82＃＃9/11TTP置換后1361±22449±232＃NottestSLE2070±14721±192＃＃0/6ITP2063±16829±229＃＃0/7AMI3672±16434±176＃＃NottestTTP診斷治療原則:

本病病情較兇險(xiǎn)，死亡率高。在診斷明確或高度懷疑本病時(shí)，不論輕型或重型都應(yīng)盡快開始積極治療。

首選血漿置換治療，其次可選用血漿輸注和藥物治療。

對(duì)高度疑似和確診病例，輸注血小板應(yīng)十分謹(jǐn)慎，僅在出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重出血時(shí)才考慮使用。TTP的治療【治療方案】（1）血漿置換療法：為首選治療，

補(bǔ)充ADAMTS13，清除自身抗體和UL-VWF。目前最有效的治療方法，60％－90％病例有效。血漿置換量推薦為2000ml/次（或?yàn)?0-60ml/Kg），每日1-2次，后漸延置換間隔。

血漿輸注推薦劑量為每日20-40ml/Kg體重。

停止PE時(shí)機(jī)：血小板數(shù)、LDH正常，Hb穩(wěn)定，神經(jīng)精神癥狀消失。（1－2周）

（2）免疫抑制治療：甲基潑尼松龍（200mg/日）或地塞米松（10-15mg/日）3-5天，過渡至潑尼松，緩解后減量。伴抑制物的特發(fā)性TTP患者也可加用他免疫抑制劑。（3）抗CD20單克隆抗體：對(duì)復(fù)發(fā)和難治性（或高滴度抑制物）特發(fā)性TTP患者，抗CD20單抗可以有效清除患者體內(nèi)抗ADAMTS13自身抗體，減少?gòu)?fù)發(fā)。推薦劑量為抗CD20單抗每周375mg/m2，連續(xù)應(yīng)用4周。（4）貧血癥狀嚴(yán)重者可以輸注濃縮紅細(xì)胞。（5）抗血小板藥：病情穩(wěn)定后可選用潘生丁或/和阿司匹林，對(duì)減少?gòu)?fù)發(fā)有一定作用。（6）靜脈滴注免疫球蛋白：效果不及血漿置換療法，適用于血漿置換