新藥研發(fā)中國第一人鞠躬盡瘁只為宮頸癌疫苗

新藥研發(fā)中國第一人鞠躬盡瘁只為宮頸癌疫苗第1頁/共58頁流行病學家指出，如早婚、多產(chǎn)及復雜的性關系都與宮頸癌的發(fā)生有關，因此逐步形成子宮頸癌是性傳染病的觀念。直到20世紀60年代，宮頸癌的病因研究仍圍繞著淋病、梅毒、第2頁/共58頁滴蟲等病原體打轉，沒有突破。

1980年，德國科學家ZurHausen證實，宮頸癌是由HPV感染所致。從理論上講，既然某種疾病是病毒感染導致的，那么就可能發(fā)明第3頁/共58頁一種針對這種疾病的疫苗。當真正的病毒侵犯時，免疫系統(tǒng)就可以用已有的抗體來對付這種病毒。

然而，HPV是一種特殊的小DNA病毒，不能單獨進行繁殖，必須寄生在活細第4頁/共58頁胞內。而且，當HPV在活細胞中繁殖時，它的基因會與細胞的基因產(chǎn)生融合。

因此，科學家們既沒在實驗室中成功培育出這種病毒，也沒有獲得過這種病毒的純基因組。如果不第5頁/共58頁能獲得病毒，那么疫苗的研制就是空想。

科學家的友誼：蘇格蘭小伙巧遇“老三屆”

1974年，畢業(yè)于愛丁堡大學醫(yī)學院的蘇格蘭青年伊恩·弗雷澤，進入了當時非常著名第6頁/共58頁的墨爾本沃爾特伊萊扎醫(yī)學研究所，該研究所在免疫學領域擁有很高的聲望。

弗雷澤研究了許多通過性傳播的傳染病。弗雷澤對HPV產(chǎn)生了特別的興趣，他想知道這種病毒是如第7頁/共58頁何導致宮頸癌的發(fā)生并希望能夠生產(chǎn)一種疫苗來預防這一疾病，但是，如何找到HPV病毒依然是一道科學界難解的命題。

1989年，已經(jīng)小有名望的弗雷澤到英國劍橋大學學第8頁/共58頁術休假。在那里，他“幸運地”遇見了改變了他一生的人，這就是來自中國的青年科學家周健博士。周健博士與妻子孫小依都是溫州醫(yī)學院“文革”后的第一批畢業(yè)生。當時正在劍橋第9頁/共58頁大學LionelCrawford教授的實驗室工作。

而當時，弗雷澤正在跟著隔壁實驗室的MargaretStanley教授，吃驚于周健夫婦的勤奮，弗雷澤漸漸與周第10頁/共58頁健夫婦成為了朋友，周健曾經(jīng)稱弗雷澤為有經(jīng)濟頭腦的科學家。這并不奇怪，熱情的弗雷澤曾經(jīng)多次和周健談起自己的偉大計劃。

日后，功成名就的弗雷澤談起這段往事時說：“第11頁/共58頁我在劍橋大學的學術休假，并沒有學到多少想學的干細胞知識，卻幸運地遇見了周健。我們開始合作研究HPV并探討研制疫苗的可能性，周健的貢獻在病毒學，我的貢獻在免疫學。第12頁/共58頁”

但那時，兩人在劍橋沒有辦法做太多事情，弗雷澤回國前，他熱情邀請周健夫婦去澳洲工作。1990年，周健和孫小依帶著兒子來到澳大利亞，夫婦倆在昆士蘭大學的免疫實第13頁/共58頁驗室和弗雷澤共同研究HPV。

兄弟連心可斷金，病毒“稻草人”問世

在澳大利亞，他們終于擁有了自己夢寐以求的科研條件和獨立實驗室。偉大夢想起航的第一步就是解決第14頁/共58頁研制宮頸癌疫苗面臨的最大問題——如何獲得HPV。

分子生物學研究早已發(fā)現(xiàn)，HPV有70多種類型，但它們都具有相似的顆粒狀結構：內核是導致疾病的病毒DNA，外表第15頁/共58頁是一層有20個面的蛋白質“外殼”。

作為一名分子病毒學家，周健擅長克隆基因并在細胞中將它們表達出來，他試圖通過重組DNA技術做出這種病毒的外殼。他的想法是要制第16頁/共58頁造出外表類似HPV但內核不含病毒DNA的病毒樣顆粒，這樣的顆?？梢韵瘛暗静萑恕币粯幼岓w內產(chǎn)生免疫反應，但又絕對安全。

但是，當他將這種技術用于HPV顆粒的制造第17頁/共58頁時卻遇到了極大的困難：這種病毒的基因很大，當時提取和克隆大基因非常不易，他們曾在6個月時間里一無所獲。

一天夜里，周健夫婦散步時突然想到一個天才的想法：已經(jīng)有第18頁/共58頁表達和純化了的L1、L2（HPV晚期蛋白、病毒殼膜的主要構成）蛋白，何不把這兩個蛋白放在組織液里，看看它們能否合成病毒樣顆粒。

照著周健的想法，一個月后，他們第19頁/共58頁在電子顯微鏡下看到了難以置信的事實，HPV十分相似的顆粒產(chǎn)生了。大家拿著那張病毒顆粒的圖片興奮不已，因為他們知道，如果有某種東西可以制成疫苗，那么就應該是它。

第20頁/共58頁作為一名資深的免疫學家，弗雷澤更關心的是疫苗和免疫學，他們還要去證實病毒樣顆粒能夠激發(fā)免疫反應。

兩人的第一篇論文發(fā)表在1991年第185期的《病毒學》期刊第21頁/共58頁上，論文中詳細介紹了制造病毒樣顆粒的實驗細節(jié)，和制造病毒樣顆粒可用于生物化學研究，并為疫苗的開發(fā)提供了一個安全的來源，HPV16型和18型對人體子宮頸的感染與宮第22頁/共58頁頸癌發(fā)生密切相關?！?/p>

周健博士去世，淚水淹沒疫苗問世前夜

在第一眼看到“病毒樣顆粒”后，弗雷澤和周健最擔心的問題來了：“病毒樣顆?！彼a(chǎn)生的免疫反應是否足以第23頁/共58頁讓它制成疫苗。

經(jīng)過多次失敗后，科研團隊決定使用HPV16作為目標，畢竟一般的宮頸癌因為HPV16的慢性感染而引起的。在克服了種種困難之后，在1993年，通過第24頁/共58頁在酵母細胞中重組和表達衣殼蛋白L1，使其自動聚合成“病毒樣顆?！?，并且這一顆粒在動物實驗中被驗證為有效。

有商業(yè)頭腦的弗雷澤立刻和昆士蘭大學一起去尋找有能力和第25頁/共58頁有意愿的制藥公司進行合作，但是，事情進展并不是非常順利，很多制藥公司對此都沒有興趣。

要么覺得這樣一種疫苗未必能納入國家免疫，對未來的回報沒有把握；要么擔心專第26頁/共58頁利注冊問題。更關鍵的問題，HPV有120多種亞型，而目前研發(fā)出來的預防HPV16的疫苗只能預防其中一種亞型，那么如果想做到更大比例的預防，患者得打好幾十種疫苗，第27頁/共58頁無論是從患者依從性，還是可行性上看，都是不可能的。

當時的美國默克公司（下稱默沙東）最有遠見，相信這所有問題都可以解決，畢竟默沙東公司在多價疫苗上有更多的經(jīng)驗第28頁/共58頁。

隨著默沙東的團隊加入，“成藥性”成為研發(fā)團隊的關注重點，默沙東決定把宮頸癌疫苗做成多價疫苗，而實現(xiàn)最大程度的覆蓋，他們選擇HPV6、HPV16、HPV18第29頁/共58頁、HPV11四個亞型來作為抗原，做成了四價疫苗，90%以上的患者感染的HPV病毒都會引起免疫反應。

1999年，當疫苗的第三期臨床研究還在進行時，該疫苗的重要第30頁/共58頁發(fā)明人之一的周健博士回中國進行學術訪問，因過度疲勞意外去世。

但是，疫苗的研發(fā)并不會終止，同樣少有人知曉的科學家趙孔南接過了這一重擔，這位周健的溫州同鄉(xiāng)，成為第31頁/共58頁實驗室新的負責人，繼續(xù)實驗室在“宮頸癌”和“乳頭瘤”方面的研究。

2006年，默克制藥公司和葛蘭素史克制藥公司生產(chǎn)的兩種宮頸癌疫苗面世，一年之內，包括美國、英第32頁/共58頁國、加拿大和澳大利亞等在內的80個國家先后批準了這種疫苗的使用。澳大利亞是第一個批準這種疫苗使用的國家。

疫苗上市前一年，由于在宮頸癌疫苗發(fā)明中的杰出貢獻，弗第33頁/共58頁雷澤當選為“2006年度澳大利亞人”，這是一名澳大利亞公民所能獲得的最高榮譽。弗雷澤在接受媒體采訪時說：“我是如此的遺憾，周健不能在這里和我分享這份榮譽，他非常第34頁/共58頁應該獲得這一份殊榮，因為在這個疫苗的發(fā)明中，他的貢獻和我一樣多?！?/p>

重磅炸彈佳達修傳奇至今

2006年，隨著默沙東研發(fā)的佳達修的上市，轟轟烈烈的宣傳攻勢也隨第35頁/共58頁之展開，為了使得佳達修成為青年女性必備的疫苗。默沙東投入巨資，用電視媒體和平面廣告使得大家認識到這一藥物對于健康的重要性，在廣告中，默沙東還聘請年輕女孩現(xiàn)身說法第36頁/共58頁。

一上市，佳達修的銷售額就突破了10億美元。成為新一代重磅藥。過去，人們總覺得疫苗是政府公共衛(wèi)生事業(yè)的采購對象，只能靠薄利多銷贏利，但現(xiàn)在默沙東的宮頸癌疫苗第37頁/共58頁定價高，利潤也不低，還得到了政府的大力支持，在美國20多個州，該疫苗成為強制性注射項目。

截至2014年2月，該疫苗已在132個國家和地區(qū)獲批上市，接種超過1第38頁/共58頁.44億劑次。美國國立癌癥研究所的研究報告顯示，將佳達修用于未受HPV感染的女性可以再以后的四年內可以100%地防止這四種HPV亞型的感染和由感染引起的癌變，而第39頁/共58頁且對于其他亞型的感染也有一定的預防作用。

除此之外，HPV疫苗的使用還大大地降低了HPV感染的檢測、治療、跟蹤的大量醫(yī)療費用，其中包括活檢和各種介入手術，免除第40頁/共58頁了不必要的痛苦。

談起默沙東在這個新藥研發(fā)上的貢獻，就是大大降低了HPV疫苗的生產(chǎn)成本，眾所周知，多價疫苗的效果更好，但是生產(chǎn)技術也更加復雜，因此，默沙東的生第41頁/共58頁產(chǎn)人員不斷優(yōu)化工藝，通過遺傳工程，在酵母細胞中將HPV6、HPV16、HPV18、HPV11四個亞型的衣殼蛋白重組表達出來，并進行純化變成病毒樣顆粒，從而大大降第42頁/共58頁低了疫苗的價格。

后記：英才盡瘁濟蒼生

談起這個故事，最讓人遺憾的就是周健的早逝，自古以來，天妒英才，很多時候，社會的進步并不是僅僅逐步積累的結果，恰恰是一第43頁/共58頁些天才人物突破性的創(chuàng)新來改變的。

而天才的出現(xiàn)是喜劇，天才的早逝確實最大的悲劇。而周健的早逝使得第一位華人“重磅藥物”發(fā)明人早早地離開了我們。這使得我們想起對第44頁/共58頁“兩彈一星”做出巨大貢獻的科學家鄧稼先，他們似乎有類似的命運。

至今，談起宮頸癌疫苗佳達修，大家只是偶然提起周健夫婦，制藥公司并沒有興趣去宣傳一位死了的中國科第45頁/共58頁學家。我們可以想象，如果他依然在世，那么科學院院士、大型制藥公司顧問等頭銜和榮譽必然屬于他。

但是，命運恰恰沒有給他這個機會，如今佳達修一直未能在中國獲批，如第46頁/共58頁果周健博士健在，對于他的祖國，至今沒能用上這一疫苗，恐怕也會傷心吧。

人死如燈滅，至今依然對周健不能忘懷的，除了他的家人，就是他最好的朋友，一生事業(yè)的伙伴——第47頁/共58頁弗雷澤，這位蘇格蘭人曾經(jīng)發(fā)誓，要銘記周健，并讓他的貢獻為世人所知。

周健的早逝讓弗雷澤認為自己還有一份特殊的責任：“中國是周健的祖國，宮頸癌也是中國面臨的一個第48頁/共58頁嚴重問題，我認為自己有責任確保中國和其他發(fā)展中國家的女性能獲得我和周健合作發(fā)明的這種疫苗?！?/p>

如果沒有周健，這位白人大爺估計不會這么關心中國，因為周建的關系，第49頁/共58頁他多次來到中國，推動中國在HPV方面的科研工作。

而且他絲毫沒有在周健死后把成果和榮譽據(jù)為己有的私心，無論到哪里，提起這一偉大的成就，他都不忘提起周健博士和她第50頁/共58頁妻子的貢獻。

2007年2月20日，昆士蘭州州長宣布，智慧之州周健學者基金增加為3年75萬澳美元，弗雷澤認為：周健學者基金的設立是澳大利亞政府對周健博士在世界第51頁/共58頁第一個癌癥疫苗研發(fā)中的重大貢獻的首次正式承認。

后來，澳大利亞總理陸克文在周健的紀念文集中親筆作序，向合作發(fā)明了世界上第一支預防宮頸癌疫苗的周健博士表示崇高敬第52頁/共58頁意，稱贊他“使全世界千百萬婦女包括200萬以上的澳大利亞婦女得以受益”。

這本文集的名字是極為中式的，叫做《英才濟蒼生》，確實，這位在“文革”的苦難歲月里走出第53頁/共58頁來的中國科學家，為了攻克宮頸癌，奉獻了自己光輝而短暫的一生而沒有收獲到什么身前身后名。

對于推廣宮頸癌疫苗的使用，弗雷澤一直不遺余力，他