外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化

第二章外源化學(xué)(huàxué)物在體內(nèi)

的轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化食物在經(jīng)口攝入后在體內(nèi)的經(jīng)過(guò)(jīngguò)怎樣一個(gè)過(guò)程后被排出體外？第一頁(yè)，共78頁(yè)。1生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)

轉(zhuǎn)化

排泄

吸收

分布absorptiondistributionmetabolismexcretionADME過(guò)程(guòchéng)第二頁(yè)，共78頁(yè)。2生物轉(zhuǎn)運(yùn)吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄(Excretion)1.機(jī)體(jītǐ)對(duì)外源化學(xué)物的處置過(guò)程〔ADME過(guò)程〕：ADME過(guò)程第三頁(yè)，共78頁(yè)。3消除吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄(Excretion)1.機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的處置(chǔzhì)過(guò)程〔ADME過(guò)程〕：ADME過(guò)程第四頁(yè)，共78頁(yè)。41.機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的處置(chǔzhì)過(guò)程〔ADME過(guò)程〕：吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄(Excretion)ADME過(guò)程生物轉(zhuǎn)化第五頁(yè)，共78頁(yè)。5研究(yánjiū)ADME的意義1、了解毒物在體內(nèi)的作用機(jī)制2、為中毒(zhòngdú)機(jī)理研究提供線索3、為解救和治療措施提供參考4、提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒(zhòngdú)診斷指標(biāo)第六頁(yè)，共78頁(yè)。6（2）生物轉(zhuǎn)化：化學(xué)毒物的代謝變化過(guò)程。相關(guān)(xiāngguān)概念：〔1〕生物轉(zhuǎn)運(yùn)：化學(xué)毒物在體內(nèi)的吸收、分布(fēnbù)和排泄過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)。（3）消除：化學(xué)毒物的代謝和排泄合稱為消除。第七頁(yè)，共78頁(yè)。7第一節(jié)生物膜與生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)一.生物膜的結(jié)構(gòu)(jiégòu)和功能生物膜是細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱。外源化學(xué)物的吸收、分布和排泄過(guò)程是通過(guò)生物膜構(gòu)成的屏障的過(guò)程。生物膜的根本結(jié)構(gòu)是連續(xù)排列(páiliè)的脂質(zhì)分子雙層，主要由脂質(zhì)和蛋白組成，也含有少量的糖。膜蛋白可以是結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體和離子通道等。第八頁(yè)，共78頁(yè)。8生物膜組成(zǔchénɡ)脂質(zhì)糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)(jiégòu)蛋白、受體、酶、載體結(jié)構(gòu)：流動(dòng)(liúdòng)鑲嵌模型功能隔離功能內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障脂雙層：根本結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)：鑲嵌、外在糖：膜外表生化反響和生命活動(dòng)的場(chǎng)所第九頁(yè)，共78頁(yè)。91.生物膜的結(jié)構(gòu)：流動(dòng)(liúdòng)鑲嵌模型〔圖2-1〕第十頁(yè)，共78頁(yè)。10脂雙層：只有脂溶性較強(qiáng)的分子(fēnzǐ)才能通過(guò)疏水分子親水分子(fēnzǐ)第十一頁(yè)，共78頁(yè)。11生物膜的功能(gōngnéng)功能(gōngnéng)隔離(gélí)功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境多種生物功能，生化反響和生命活動(dòng)的場(chǎng)所，生物膜也是一些毒物的毒作用靶屏障功能選擇性運(yùn)輸功能第十二頁(yè)，共78頁(yè)。12二、化學(xué)物質(zhì)通過(guò)(tōngguò)生物膜的方式生物(shēngwù)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)(zhǔdòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(guò)(filtration)胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)(passivetransport)第十三頁(yè)，共78頁(yè)。13二.被動(dòng)(bèidòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)(bèidòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單(jiǎndān)擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(guò)(filtration)(passivetransport)第十四頁(yè)，共78頁(yè)。14〔一〕簡(jiǎn)單(jiǎndān)擴(kuò)散：1.定義：又稱脂溶擴(kuò)散，是順濃度梯度差進(jìn)行(jìnxíng)的擴(kuò)散，不需載體。大局部的毒物(dúwù)以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式通過(guò)生物膜。第十五頁(yè)，共78頁(yè)。152.影響(yǐngxiǎng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散的主要因素：〔1〕生物膜兩側(cè)的濃度梯度差：→濃度梯度差越大，擴(kuò)散(kuòsàn)速率越快〔2〕脂溶性較強(qiáng)的分子比較(bǐjiào)容易透過(guò)膜。但脂溶性過(guò)強(qiáng)的分子容易滯留在膜上。脂/水分配系數(shù)較大第十六頁(yè)，共78頁(yè)。16〔2〕外源化學(xué)(huàxué)物的脂/水分配系數(shù)：一種物質(zhì)在脂相和水相的分配到達(dá)(dàodá)平衡時(shí)，其在脂相和水相溶解度的比值。脂/水分配系數(shù)(xìshù)=脂相中的濃度/水相中的濃度→除少數(shù)脂/水分配系數(shù)極高者，通常脂/水分配系數(shù)越大，擴(kuò)散速率越快。脂溶性越大，跨膜擴(kuò)散速度越快。第十七頁(yè)，共78頁(yè)。172.影響簡(jiǎn)單(jiǎndān)擴(kuò)散的主要因素：〔3〕化學(xué)毒物(dúwù)必須是非離子型HAcH++A-非離子型，為不帶電荷(diànhè)的極性分子，脂溶性較大。不帶電荷的小極性分子容易通過(guò)膜，如水、乙醇、尿素、乳酸第十八頁(yè)，共78頁(yè)。18脂/水分配系數(shù)(xìshù)較髙的物質(zhì)易透過(guò)膜而被吸收K氯仿是指化合物在氯仿和水相中(xiānɡzhōnɡ)的分配系數(shù)第十九頁(yè)，共78頁(yè)。19〔二〕膜孔濾過(guò)(lǜɡuò)：〔1〕大局部細(xì)胞膜：只能通過(guò)(tōngguò)相對(duì)分子質(zhì)量＜100、且不帶電荷的極性分子，以及某些非極性分子〔如H2O、尿素、O2、CO2〕?！?〕毛細(xì)血管、腎小球上的膜：可通過(guò)相對(duì)(xiāngduì)分子質(zhì)量＜白蛋白〔約60,000〕的分子。→假設(shè)外源化學(xué)物可溶于水，可隨水濾過(guò)→形成細(xì)胞外液。第二十頁(yè)，共78頁(yè)。20不易溶于脂質(zhì)的外來(lái)化合物，利用載體由高濃度向低濃度處移動(dòng)(yídòng)的過(guò)程?！踩骋谆瘮U(kuò)散(kuòsàn)：不消耗代謝(dàixiè)能量。第二十一頁(yè)，共78頁(yè)。21三.主動(dòng)(zhǔdòng)轉(zhuǎn)運(yùn)定義：細(xì)胞通過(guò)主動(dòng)的耗能過(guò)程，將物質(zhì)分子或離子由低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)的過(guò)程。根據(jù)利用能量的形式不同，分原發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)〔由ATP直接供能〕和繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)〔由ATP間接供能〕第二十二頁(yè)，共78頁(yè)。22三.主動(dòng)(zhǔdòng)轉(zhuǎn)運(yùn)〔1〕需要載體參加；〔2〕可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；〔3〕消耗能量→代謝抑制劑可阻止此過(guò)程；〔4〕對(duì)化學(xué)(huàxué)毒物有特異選擇性；〔5〕轉(zhuǎn)運(yùn)量有一定極限→轉(zhuǎn)運(yùn)量可達(dá)飽和；〔6〕同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的兩種化學(xué)(huàxué)毒物可相互競(jìng)爭(zhēng)。少數(shù)情況下，外源化學(xué)物與某內(nèi)源化學(xué)物有類(lèi)似化學(xué)結(jié)構(gòu)，可共用載體(zàitǐ)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。第二十三頁(yè)，共78頁(yè)。23四.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)〔1〕吞噬作用(tūnshìzuòyònɡ)〔2〕胞吐作用定義(dìngyì)：顆粒物和大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)常伴有膜的運(yùn)動(dòng)，包括吞噬作用和胞吐。第二十四頁(yè)，共78頁(yè)。2425吞噬作用：又稱為入胞或胞飲。一些固態(tài)顆粒和某些(mǒuxiē)液態(tài)蛋白或大分子物質(zhì)與細(xì)胞臘接觸后，可改變膜的外表張力，引起外包或內(nèi)凹，將異物包圍進(jìn)入細(xì)胞。這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式稱為吞噬作用。第二十五頁(yè)，共78頁(yè)。2526某些大分子物質(zhì)通過(guò)胞吐從細(xì)胞(xìbāo)內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞(xìbāo)外。第二十六頁(yè)，共78頁(yè)。2627第二十七頁(yè)，共78頁(yè)。27吸收〔abosorption〕:外源化學(xué)物從接觸部位(bùwèi)，通常是機(jī)體的外外表或內(nèi)外表的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過(guò)程。第二節(jié)吸收(xīshōu)第二十八頁(yè)，共78頁(yè)。28主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮膚。染毒途徑(tújìng)還有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和靜脈注射等。第二十九頁(yè)，共78頁(yè)。29第二節(jié)吸收(xīshōu)一.經(jīng)消化道吸收二.經(jīng)呼吸道吸收三.經(jīng)皮膚吸收四.經(jīng)其它途徑吸收第三十頁(yè)，共78頁(yè)。30消化道是外源化學(xué)物的主要吸收部位，從口腔到直腸的各個(gè)部位都可吸收外源化學(xué)物。消化道吸收主要在小腸內(nèi)進(jìn)行(jìnxíng)。吸收過(guò)程三種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制都有。一.經(jīng)消化道吸收(xīshōu)：第三十一頁(yè)，共78頁(yè)。31一.經(jīng)消化道吸收(xīshōu)：影響外源化學(xué)物吸收(xīshōu)的因素：1.外源化學(xué)物本身的理化性質(zhì)2.胃腸液的pH值(胃液和膽汁分泌)3.胃腸蠕動(dòng)(滯留時(shí)間(shíjiān))4.胃腸道內(nèi)食物的量和質(zhì)5.腸內(nèi)菌叢的影響等第三十二頁(yè)，共78頁(yè)。32一.經(jīng)消化道吸收(xīshōu)：2.首過(guò)效應(yīng)(xiàoyìng)：從胃和腸吸收到局部血管的物質(zhì)都要匯入肝門(mén)靜脈到達(dá)肝臟之后再進(jìn)入體循環(huán)。這種未到體循環(huán)就被肝臟代謝(dàixiè)和排泄的現(xiàn)象稱為首過(guò)效應(yīng)(first-passeffect)。第三十三頁(yè)，共78頁(yè)。33二.經(jīng)呼吸道吸收(xīshōu)1.氣態(tài)(qìtài)化學(xué)物的吸收：〔1〕水溶性大：上呼吸道吸收〔如：二氧化硫、氯氣等〕〔2〕水溶性差：肺泡吸收〔如：O2，CO2等〕空氣(kōngqì)中的外源化學(xué)物主要從呼吸道侵入機(jī)體。并以肺泡吸收為主，其吸收速度僅次于靜脈注射。第三十四頁(yè)，共78頁(yè)。34容易(róngyì)溶于血的物質(zhì)，容易(róngyì)經(jīng)肺吸收。〔2〕水溶性差：肺泡(fèipào)吸收①經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散透過(guò)呼吸(hūxī)膜而進(jìn)入血液。②影響肺泡吸收速率的因素：〔i〕肺泡和血液中物質(zhì)的濃度(分壓)差〔ii〕血／氣分配系數(shù)血/氣分配系數(shù)越高，經(jīng)肺吸收速率越快。

如：O2

、

CO2

、乙醇第三十五頁(yè)，共78頁(yè)。352.氣溶膠圖2-5主要受顆粒大小的影響。>10m，大局部沉積在上呼吸道；5-10m，大局部阻留在氣管和支氣管；1-5m，可到達(dá)呼吸道深部，局部到達(dá)肺泡；<1m，在肺泡內(nèi)沉積。沉積在肺泡內(nèi)的顆粒物的歸宿：吸收進(jìn)入血液；隨粘液咳出；進(jìn)入淋巴(línbā)系統(tǒng)；長(zhǎng)期存留在肺泡肺泡灰塵病灶或結(jié)節(jié)。氣溶膠〔aerosol〕由固體或液體小質(zhì)點(diǎn)分散并懸浮在氣體介質(zhì)(jièzhì)中形成的膠體分散體系第三十六頁(yè)，共78頁(yè)。36張海超：塵肺病〔如矽肺(xīfèi)〕“那時(shí)候每天都要吸入大量的粉塵，可當(dāng)初我的身體很棒，也不知道什么是塵肺(chénfèi)，何況這種病有潛伏期呢！〞張海超說(shuō)，他曾在鄭州振東耐磨材料有限公司上班，先后從事過(guò)雜工、破碎、開(kāi)壓力機(jī)等工種。一干就是三年，直到2007年下半年，他開(kāi)始感到身體不適，主要表現(xiàn)為胸悶、咳嗽，他也沒(méi)太在意，一直當(dāng)做感冒來(lái)治，但效果不好。第三十七頁(yè)，共78頁(yè)。37矽是硅的舊稱，從英文“Si〞泊來(lái)。附：矽肺(xīfèi)矽肺，又稱硅肺，一種職業(yè)病，是人體長(zhǎng)期或大量吸入含游離(yóulí)二氧化硅粉塵引起的，以肺部彌漫性纖維化為主的一種職業(yè)性塵肺病。病狀是呼吸短促，胸口發(fā)悶或疼痛，咳嗽，體力減弱，常并發(fā)肺結(jié)核癥。目前尚無(wú)理想的治愈方法，該病死亡率極高，潛伏期短那么數(shù)年，長(zhǎng)那么20年。矽肺病是進(jìn)展快、危害最嚴(yán)重的一種塵肺病。正常肺肺矽沉著癥第三十八頁(yè)，共78頁(yè)。38矽肺(xīfèi)的發(fā)病機(jī)理：石英(shíyīng)的溶解度很低，吸入后，能在肺內(nèi)長(zhǎng)期存留，當(dāng)它沉積在肺泡中時(shí)能很快被巨噬細(xì)胞吞噬，石英(shíyīng)外表的羥基基團(tuán)與次級(jí)溶酶體膜上脂蛋白中的受氫體〔氧、氮、硫等原子〕形成氫鍵，改變膜的通透性，使溶酶體內(nèi)的酶釋入到胞漿中，引起細(xì)胞自溶死亡，塵粒又釋放出來(lái)，再被其他巨噬細(xì)胞吞噬，吞噬和死亡的過(guò)程反復(fù)發(fā)生。巨噬細(xì)胞的死亡是矽肺發(fā)病的首要條件。第三十九頁(yè)，共78頁(yè)。39根據(jù)檢測(cè)網(wǎng)的空氣質(zhì)量新標(biāo)準(zhǔn)，24小時(shí)平均值標(biāo)準(zhǔn)值分布如下：

優(yōu)：0~35良：35~75輕度(qīnɡdù)污染：75~115中度污染：115~150重度污染：150~250嚴(yán)重污染：350及以上，單位為微克/立方米第四十頁(yè)，共78頁(yè)。40毒物經(jīng)皮吸收須通過(guò)表皮(biǎopí)或附屬物。表皮(biǎopí)的角質(zhì)層是化學(xué)物質(zhì)經(jīng)皮吸收的限速屏障。三.經(jīng)皮膚(pífū)吸收第四十一頁(yè)，共78頁(yè)。41脂溶性高者穿透速度快，但與分子量成反比。擴(kuò)散(kuòsàn)的速度取決于血流、細(xì)胞間液體運(yùn)動(dòng)，及與真皮成分的相互作用。皮膚的構(gòu)造和通透性隨體表部位有所不同，人體不同部位皮膚對(duì)毒物的通透性不同，陰囊＞腹部＞額部＞手掌＞足底。脂水分配系數(shù)高的外源化學(xué)物質(zhì)易經(jīng)皮膚吸收。脂溶性物質(zhì)在皮膚干裂時(shí)更容易被吸收。表皮受損和皮膚潮濕時(shí)，外源化學(xué)化物的吸收加速。第四十二頁(yè)，共78頁(yè)。42四.其他途徑(tújìng)吸收除上述三種途徑外，在毒理學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有時(shí)(yǒushí)也采用腹腔、皮下、肌內(nèi)和靜脈注射等進(jìn)行染毒。腹腔注射的吸收速率快。第四十三頁(yè)，共78頁(yè)。43分布(distribution)指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散(fēnsàn)到全身組織器官的過(guò)程。不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻。影響外源化學(xué)物分布最關(guān)鍵的因素：組織或器官的血流量、外源化學(xué)物的親合力。

第三節(jié)分布(fēnbù)第四十四頁(yè)，共78頁(yè)。44第三節(jié)分布(fēnbù)一.〔1〕初始分布(fēnbù)：主要取決于器官、組織的灌注速率。貯存(zhùcún)庫(kù)或靶器官〔2〕再分布：受到外源化學(xué)物經(jīng)膜擴(kuò)散速率和器官組織對(duì)外源化學(xué)物的親和力的影響。redistribution:如

鉛第四十五頁(yè)，共78頁(yè)。45二.毒物(dúwù)在體內(nèi)的貯存貯存庫(kù)：外源化學(xué)物在某些器官組織中蓄積而濃度較高，但對(duì)這些器官組織并未顯示(xiǎnshì)明顯的毒性作用，這些器官組織就稱為該外源化學(xué)物的貯存庫(kù)。貯存庫(kù)的毒理學(xué)意義〔雙重作用〕：1〕保護(hù)〔急性中毒〕；2〕轉(zhuǎn)化的潛在危害。體內(nèi)(tǐnèi)的主要貯存庫(kù)有：血漿蛋白、肝和腎、脂肪以及骨骼。第四十六頁(yè)，共78頁(yè)。461.血漿蛋白作為(zuòwéi)貯存庫(kù)血漿蛋白-化學(xué)(huàxué)毒物血漿蛋白+化學(xué)(huàxué)毒物①延長(zhǎng)(yáncháng)化學(xué)毒物的毒作用這種結(jié)合可降低血中游離型化學(xué)毒物的濃度〔游離型毒物濃度與毒作用強(qiáng)度相關(guān)〕②不同化學(xué)毒物可競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白→如DDE與白蛋白結(jié)合，將膽紅素置換下來(lái)，血液中游離膽紅素上升，出現(xiàn)黃疸。第四十七頁(yè)，共78頁(yè)。47DDE與白蛋白結(jié)合，將膽紅素置換下來(lái)，血液(xuèyè)中游離膽紅素上升，出現(xiàn)黃疸。ie血紅素膽紅素肝臟(gānzàng)解毒、排泄膽紅素-白蛋白DDEDDE-白蛋白→→膽素原第四十八頁(yè)，共78頁(yè)。482.肝、腎作為(zuòwéi)貯存庫(kù)含有一些特殊的結(jié)合蛋白，具有許多化學(xué)毒物結(jié)合的能力還有一種可誘導(dǎo)蛋白〔金屬硫蛋白〕能與鎘、汞、鋅及鉛〔重金屬〕結(jié)合。肝、腎是一種外來(lái)化學(xué)毒物的貯存場(chǎng)所，也是體內(nèi)有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)化和排泄的重要(zhòngyào)器官第四十九頁(yè)，共78頁(yè)。493.脂肪組織作為(zuòwéi)貯存庫(kù)脂溶性高的外源化學(xué)物，容易(róngyì)蓄積在脂肪組織。如有機(jī)氯農(nóng)藥〔DDT、六六六〕、二噁英〔TCDD〕。不宜(bùyí)快速減肥①這類(lèi)化學(xué)毒物，對(duì)肥胖者的毒性比消瘦者低。②運(yùn)動(dòng)時(shí)釋放，可使血中濃度突然升高而引起中毒。第五十頁(yè)，共78頁(yè)。50骨骼中某此成分與某些化學(xué)毒物(dúwù)有特殊親和力。氟、鉛、鍶在骨中的沉積和貯存是否有損害作用，取決于化學(xué)毒物(dúwù)的性質(zhì)。4.骨骼(gǔgé)組織作為貯存庫(kù)第五十一頁(yè)，共78頁(yè)。514.骨骼(gǔgé)組織作為貯存庫(kù)鉛、鍶、鎘和氟等可在骨蓄積(xùjī)。①與鈣相似的物質(zhì)沉積在骨中。②氟蓄積量大時(shí)可能阻礙骨組織對(duì)鈣等元素的攝取，造成骨的明顯(míngxiǎn)損害〔氟骨癥〕。鉛在體內(nèi)90％以上蓄積于骨，但骨不是鉛的靶組織。羥基磷灰石：3Ca3(PO4)2·Ca(OH)2F-取代OH-火山、溫泉地區(qū)多為高氟區(qū)

第五十二頁(yè)，共78頁(yè)。52三.機(jī)體的屏障(píngzhàng)作用〔1〕血－腦屏障(píngzhàng)不能有效阻止(zǔzhǐ)親脂性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接星形膠質(zhì)細(xì)胞腳板新生兒：屏障不完善，腦組織容易受到外源化學(xué)物的影響第五十三頁(yè)，共78頁(yè)。532.胎盤(pán)(tāipán)屏障3.其它(qítā)屏障幾乎(jīhū)沒(méi)有作用第五十四頁(yè)，共78頁(yè)。54第四節(jié)排泄(páixiè)排泄：外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體(jītǐ)外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。經(jīng)腎臟隨尿排泄經(jīng)肝、膽通過(guò)腸道隨糞便排泄經(jīng)肺隨呼出氣排泄隨分泌液排泄第五十五頁(yè)，共78頁(yè)。55一.經(jīng)腎臟(shènzàng)排泄腎小球?yàn)V過(guò)腎小管分泌腎小管重吸收第五十六頁(yè)，共78頁(yè)。56〔一〕腎小球?yàn)V過(guò)(lǜɡuò)1.與蛋白結(jié)合牢固的毒物不可(bùkě)濾過(guò)。腎小球適當(dāng)多飲水，有利于毒物的排泄2.游離化學(xué)毒物(dúwù)由血漿水?dāng)y帶進(jìn)入腎小球?yàn)V液。約20%的第五十七頁(yè)，共78頁(yè)。57案例：劑量(jìliàng)決定毒物小吳在半天(bàntiān)的時(shí)間里喝掉半桶桶裝水，結(jié)果因?yàn)轱嬎^(guò)量導(dǎo)致水中毒。醫(yī)生分析說(shuō)，當(dāng)一個(gè)人過(guò)量飲水時(shí)，會(huì)導(dǎo)致人體鹽分過(guò)度流失→細(xì)胞水腫，開(kāi)始時(shí)會(huì)出現(xiàn)頭昏眼花、虛弱無(wú)力、心跳加快等病癥(bìngzhèng)，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)霈F(xiàn)痙攣、意識(shí)障礙和昏迷，即水中毒。第五十八頁(yè)，共78頁(yè)。58〔二〕腎小管重吸收1.原尿中的水被重吸收→化學(xué)毒物的濃度(nóngdù)增高①減輕對(duì)腎實(shí)質(zhì)的損害；②減少重吸收，有利于毒物的排泄?！噙m當(dāng)多飲水，稀釋毒物濃度：①可對(duì)腎實(shí)質(zhì)產(chǎn)生較大的損害效應(yīng)②脂溶性毒物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散重吸收回血液營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)〔如：葡萄糖、氨基酸〕等可主動(dòng)(zhǔdòng)重吸收。水約99％被重吸收第五十九頁(yè)，共78頁(yè)。59〔三〕腎小管分泌(fēnmì)〔主動(dòng)運(yùn)輸〕1.有機(jī)酸通過(guò)(tōngguò)尿酸的的分泌系統(tǒng)排出2.有機(jī)堿通過(guò)(tōngguò)膽堿、組胺的分泌分泌系統(tǒng)排出→有機(jī)酸與尿酸競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體嬰兒的腎臟功能尚未發(fā)育完全，排泄速度慢→毒物對(duì)嬰兒的損害(sǔnhài)可能較大。第六十頁(yè)，共78頁(yè)。60二.經(jīng)肝與膽排泄(páixiè)1.較大分子經(jīng)膽汁排泄毒物→肝臟代謝→小分子入血→腎臟(shènzàng)排泄較大分子入膽汁→糞便排泄2.腸-肝循環(huán)使毒物的排泄(páixiè)速度減慢第六十一頁(yè)，共78頁(yè)。61膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸-肝循環(huán)(xúnhuán)的過(guò)程使毒物的排泄速度(sùdù)減慢將有限(yǒuxiàn)的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的生理需要2.腸-肝循環(huán)：第六十二頁(yè)，共78頁(yè)。62三.經(jīng)肺和其它(qítā)途徑排泄1.經(jīng)肺隨呼出氣排泄(páixiè)2.隨乳汁等分泌液排泄(páixiè)→〔1〕母體轉(zhuǎn)給嬰兒〔2〕牛乳轉(zhuǎn)給人嬰兒對(duì)毒性物質(zhì)極其(jíqí)敏感第六十三頁(yè)，共78頁(yè)。631.脂溶性物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化(shēnɡwùzhuǎnhuà)→水溶性增強(qiáng)第五節(jié)生物轉(zhuǎn)化(shēnɡwùzhuǎnhuà)一.生物轉(zhuǎn)化(shēnɡwùzhuǎnhuà)概念和意義（引入極性基團(tuán)）I相反應(yīng)II相反應(yīng)肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用甲基化、乙?；褐苄栽龃?，但毒性降低。大局部：毒性降低氧化、復(fù)原、水解，通常水溶性少量增加結(jié)合反響，通常水溶性明顯增加第六十四頁(yè)，共78頁(yè)。642.亞細(xì)胞水平：主要分布于滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，其次為胞漿的脂質(zhì)局部(júbù)?！仓苄晕镔|(zhì)容易溶于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的脂雙層中〕〔一〕毒物(dúwù)代謝酶的分布1.細(xì)胞水平(shuǐpíng)：分布廣泛，主要分布于肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化部位二、生物轉(zhuǎn)化的器官和代謝酶第六十五頁(yè)，共78頁(yè)。65〔二〕毒物(dúwù)代謝酶的根本特性1.廣泛的底物(dǐwù)特異性2.某些酶具有多態(tài)性〔1〕P-450酶至少有481種→分布于不同生物、不同個(gè)體、不同組織[不同的酶對(duì)毒物〔底物(dǐwù)〕的專(zhuān)一性不同]→對(duì)毒物的轉(zhuǎn)化能力存在物種差異、個(gè)體差異、組織差異。第六十六頁(yè)，共78頁(yè)。66三、生物轉(zhuǎn)化(shēnɡwùzhuǎnhuà)的過(guò)程第一(dìyī)相反響：氧化、復(fù)原、水解反響第二相反響：結(jié)合反響有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)(jīngguò)第一相反響即可順利排出體外。物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反響后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反響，才最終排出。也可極性減小，但物質(zhì)的毒性減小。第六十七頁(yè)，共78頁(yè)。67〔一〕I相反(xiāngfǎn)響〔1〕通過(guò)氧化、復(fù)原