化學(xué)原料藥質(zhì)量與原始記錄常見(jiàn)問(wèn)題

化學(xué)原料藥質(zhì)量研究

及原始記錄常見(jiàn)問(wèn)題討論

余立yuliyy8716@特性研究-理化、穩(wěn)定性對(duì)照品研究-標(biāo)化、校正因子方法研究-建立、驗(yàn)證原料藥研究的特點(diǎn)

雜質(zhì)研究-工藝、殘留溶劑1432建立標(biāo)準(zhǔn)時(shí)要考慮的問(wèn)題Growth200820072006200520042003200220012000常見(jiàn)研究誤區(qū)以及供參考的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)

新版藥典動(dòng)態(tài)對(duì)化學(xué)原料藥質(zhì)量研究的影響

研發(fā)原始記錄中常見(jiàn)問(wèn)題及改進(jìn)建議

主要討論內(nèi)容Clicktoedittitlestyle雜質(zhì)控制微?？刂瓢踩钥刂谱⑸鋭┧玫脑o料應(yīng)從來(lái)源及工藝等生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制并應(yīng)符合注射用的質(zhì)量要求。標(biāo)準(zhǔn)增項(xiàng)雜質(zhì)譜的比較供注射用原料質(zhì)控變化重點(diǎn)提示雜質(zhì)控制力度大幅度提高

未修訂品種有關(guān)物質(zhì)（常規(guī)）增項(xiàng)增指標(biāo)嚴(yán)限度改方法TLC→HPLC等度→梯度理論板數(shù)→分離度特定雜質(zhì)增訂單列項(xiàng)鹽酸阿糖胞苷項(xiàng)目2005年版2010年版含量限度97.0％～103.0％98.0%～102.0%鑒別3項(xiàng)3+1項(xiàng)（+HPLC）檢查干燥失重干燥失重溶液的澄清度與顏色含氯量有關(guān)物質(zhì)梯度、校正、3個(gè)特定雜質(zhì)殘留溶劑熾灼殘?jiān)椭亟饘俸繙y(cè)定UV吸收系數(shù)法HPLC外標(biāo)法*性狀項(xiàng)下還有熔點(diǎn)和比旋度項(xiàng)，第一次飛躍第二次飛躍純度控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜控制有關(guān)物質(zhì)的研究

－雜質(zhì)質(zhì)控理念的變遷雜質(zhì)譜的定義ImpurityProfile

（雜質(zhì)譜）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.對(duì)存在于藥品中所有已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的總的描述。

CompanyLogo名詞解釋已鑒定雜質(zhì)IdentifiedImpurity特定雜質(zhì)SpecifiedImpurity潛在雜質(zhì)PotentialImpurity雜質(zhì)譜ImpurityProfile已確證了結(jié)構(gòu)特征的雜質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定檢查并有自己限度標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)。已鑒定或未鑒定按照理論推測(cè)在生產(chǎn)或貯藏過(guò)程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)，實(shí)際產(chǎn)品中不一定存在存在于藥品中的雜質(zhì)組成或模式Clicktoedittitlestyle選擇最優(yōu)多種互補(bǔ)結(jié)構(gòu)確證比較雜質(zhì)的數(shù)與量，一致或基本一致，物質(zhì)基礎(chǔ)相同決定可否橋接已上市藥品的安全有效性結(jié)果雜質(zhì)譜比較雜質(zhì)譜的比較新方法分析方法的有效性（氨芐西林鈉/舒巴坦鈉）原方法中國(guó)抗生素雜志，2009，34：734在對(duì)各國(guó)藥典方法比較的基礎(chǔ)上確定分析方法項(xiàng)目原研廠標(biāo)準(zhǔn)擬定標(biāo)準(zhǔn)EP7.0USP34JP15含量限度按干燥品計(jì)算，每1mg的效價(jià)不得少于150單位按干燥品計(jì)算，每1mg的效價(jià)不得少于150單位按干燥品計(jì)算，每1mg效價(jià)不得少于150I.U.（非口服制劑），每1mg效價(jià)不得少于120I.U.（口服制劑按干燥品計(jì)算，每1mg中效價(jià)不得少于180USP肝素單位每1mg的效價(jià)不得少于110單位。性狀白色或類(lèi)白色的粉末，有引濕性白色或類(lèi)白色的粉末，極具引濕性白色或幾乎白色的粉末，有適度的引濕性白色到灰棕色的粉末或顆粒溶解度在水中易溶在水中易溶，在乙醚中不溶在水中易溶在水中溶解，在乙醚中不溶比旋度不小于+35°(40mg/ml,水)應(yīng)不小于+50°(40mg/ml,水)鑒別1、電泳法2、鈉鹽1、電泳法2、鈉鹽A、具有抗凝血作用B、比旋度C、電泳法：D.鈉鹽A、H-NMRB、IC法C、抗Xa/抗IIa：D、鈉鹽酸堿度5.0～7.5（0.10g到10ml水）5.0～7.5（0.10g到10ml水）5.5～8.0（0.10g到10ml水）5.0～7.5（0.10g到10ml水）6.0～8.0雜質(zhì)譜的比較－多種互補(bǔ)不同色譜系統(tǒng)（流動(dòng)相、色譜柱、波長(zhǎng)）不同檢測(cè)器（uv、DAD）不同原理的方法-分離或檢測(cè)

雜質(zhì)譜的比較－多種互補(bǔ)柱串聯(lián)技術(shù)適用于溶解度無(wú)明顯差異但電荷上有明顯差異的難分離物質(zhì)，通過(guò)將一根SCX（陽(yáng)離子交換）短柱與一根MGⅡC18長(zhǎng)柱串聯(lián)就可以簡(jiǎn)單達(dá)到將其分離的目的。原理：有電荷差異的被分離物質(zhì)進(jìn)入色譜柱串聯(lián)系統(tǒng)后，帶正電荷的物質(zhì)（通常是堿性物質(zhì)）會(huì)由于SCX短柱的離子交換作用而被保留在短柱中，而帶負(fù)電荷的物質(zhì)（通常為酸性物質(zhì)）與中性物質(zhì)則會(huì)毫無(wú)阻礙的通過(guò)短柱進(jìn)入C18長(zhǎng)柱中，從而成功分離；然后由于MGⅡC18長(zhǎng)柱中疏水性基團(tuán)間的相互作用而對(duì)中性物質(zhì)有強(qiáng)保留作用，但對(duì)帶負(fù)電荷物質(zhì)無(wú)強(qiáng)保留作用，這樣帶負(fù)電荷物質(zhì)與中性物質(zhì)也簡(jiǎn)單被分開(kāi)了如果為了讓峰形更好，各峰間分離更開(kāi)，還可在陽(yáng)離子交換短柱與C18長(zhǎng)柱前接一根NH2短柱（它可與陰離子發(fā)生交換作用），進(jìn)行三根串聯(lián)，也可以使帶負(fù)電荷的酸性物質(zhì)與中性物質(zhì)達(dá)到更好的分離效果。

雜質(zhì)揮發(fā)性雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)殘留溶劑其它RP-HPLC不同檢測(cè)器ICP-MS離子色譜互補(bǔ)方法HPCEHPTLCGC-MSHS-GC梯度洗脫HPGPC顏色控制雜質(zhì)譜分析的基本途經(jīng)新雜質(zhì)的研究－藥物雜質(zhì)的可能來(lái)源1.原料：紅霉素A、紅霉素B、紅霉素C、紅霉素D、紅霉素E、紅霉素F、阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F2.中間體：紅霉素A肟（Z）、6，9-亞胺醚、氮紅霉素A、紅霉素A肟（E）、紅霉素C肟（E）、9，11-亞胺醚、紅霉素C6，9-亞胺醚、紅霉素A內(nèi)酰胺3.副產(chǎn)物：紅霉素-N-氧化物、N-去甲基紅霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素A、N-甲酰基-N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺?；⑵婷顾?、阿奇霉素N-氧化物、3’-去（二甲氨基）-3’,4’-去氫阿奇霉素、O-甲苯磺?；t霉素肟、紅霉素Z肟重排物、氮紅霉素11，12-硼酸酯、N，N-去二甲基N-甲?；⑵婷顾谹、丙基阿奇霉素、3’-N，N-去二甲基氨基-酮基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯4.降解產(chǎn)物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮紅霉素、紅霉素8，

9-脫水-6，9-半縮酮、紅霉素6，9：9，12-螺縮酮阿奇霉素中可能存在的雜質(zhì)：37種CompanyLogo結(jié)構(gòu)確證常用的方法熱分析Ｘ－粉末衍射核磁元素分析質(zhì)譜紫外紅外模擬色譜圖實(shí)際色譜圖毒性快速評(píng)價(jià)平臺(tái)斑馬魚(yú)毒性快速評(píng)價(jià)平臺(tái)，對(duì)雜質(zhì)的胚胎毒性、神經(jīng)毒性，心臟毒性等進(jìn)行評(píng)價(jià)。優(yōu)點(diǎn)：雜質(zhì)用量少無(wú)需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)周期短（3－4天一個(gè)周期）藥物耳毒液性檢測(cè)利用一種羅特殊染料懸對(duì)斑馬魚(yú)息幼體頭部謊耳蝸區(qū)神老經(jīng)丘毛細(xì)塘胞的染色繭，檢測(cè)毛扔細(xì)胞的存艱活狀態(tài)，幣來(lái)判斷檢哭測(cè)物的耳熔毒性。下圖中鑄紅色圈稱(chēng)示耳蝸廳區(qū)域；隔給藥組瞧中紅色崗箭頭示爪給藥后秋毛細(xì)胞守減少，肯黃色圈避示給藥鼠后1神經(jīng)丘息消失。給藥后系統(tǒng)對(duì)照濾組（正常估幼體）增設(shè)有舉效項(xiàng)目狀指標(biāo)加巖強(qiáng)安全固性監(jiān)控結(jié)合藥品毫的制法和煌工藝特點(diǎn)嶺，以及雜皇質(zhì)的特殊性設(shè)立特色有域針對(duì)性檢測(cè)項(xiàng)目凝，最大限柳度解決安現(xiàn)全隱患。人尿制蘇品增加乙肝表面舟抗原檢查：如尿激酶軟、尿促恐性素、喚絨促性棒素、烏爪司他丁等重組品救種增加菌體蛋白雹殘留量、固外源性DNA殘留量如重組人決生長(zhǎng)激洪素、重做組人胰妹島素等。含不飽須和脂肪母酸的品療種增加甲氧基雁苯胺值檢查：如多烯酸乙爹酯（P272）等。增設(shè)有效爛項(xiàng)目指標(biāo)-甲氧基禽苯胺值含有不飽和脂蚊肪酸的藥物在抬生產(chǎn)和貯厲藏過(guò)程中李易被氧化義，初級(jí)氧孔化產(chǎn)物一漸般不穩(wěn)定恐，又可進(jìn)聯(lián)一步生成醛類(lèi)等化合物章，而甲氧巧基苯胺值超（也稱(chēng)p-茴香胺隱值）就晚是ISO推薦的捷一種對(duì)惰此類(lèi)降抵解產(chǎn)物噴進(jìn)行評(píng)乞價(jià)的手獄段，歐乞洲藥典清附錄2.5.排36收載了秀此測(cè)定坊方法。沃藥物的況甲氧基榴苯胺值權(quán)越高，問(wèn)說(shuō)明其芽劣變程卡度越嚴(yán)琴重。測(cè)定原理傭：甲氧基左苯胺與醛反應(yīng)生成宣醇胺，醇鉆胺脫水生太成的醛亞胺可采用紫矩外-可見(jiàn)分避光光度辟法在350n微m波長(zhǎng)處膀測(cè)定。增設(shè)有割效項(xiàng)目壯指標(biāo)-甲氧基苯剛胺值注意：甲氧基苯叛胺試劑為若無(wú)色結(jié)晶續(xù)，具有一準(zhǔn)定毒性，肥使用時(shí)應(yīng)避免蕉接觸皮很膚，一旦失槳誤，需用感水沖洗15分鐘以姿上。甲絨氧基苯擺胺的冰磨醋酸溶唯液不穩(wěn)蘋(píng)定，需當(dāng)天配階制使用。以異辛倘烷作空白社做基線校鄉(xiāng)豐正時(shí)，如爺果測(cè)得的周甲氧基苯堡胺冰醋酸菠溶液的吸囑光度超過(guò)首了0.2，則需重卻新配制試碼劑。供試品擊溶液中雕加入0.2重5％的4-甲氧基米苯胺冰良醋酸溶場(chǎng)液后應(yīng)霉注意避光，在350n哭m波長(zhǎng)處粘的吸光圓度隨時(shí)些間的延偵長(zhǎng)緩慢喚增加，此需準(zhǔn)確仇放置10分鐘后雪測(cè)定，啞盡量減屈小誤差施。本試驗(yàn)受攜水分影響補(bǔ)較大，樣晌品及試劑破中水分的斷存在會(huì)導(dǎo)診致反應(yīng)不宴完全，測(cè)羅定值偏低敲，當(dāng)樣品厚中水分含承量超過(guò)0.1訂%時(shí)，可按10g樣品加1～2g無(wú)水硫酸罵鈉的比例脫脈除水分后顛測(cè)定。另跨外，應(yīng)取鄰用新開(kāi)啟眠包裝的供試解品。2-乙基己丹酸β-內(nèi)酰胺破類(lèi)抗生尸素對(duì)生產(chǎn)工釀藝過(guò)程中午使用2-乙基己酸的原料，體增加此項(xiàng)忌檢查，采掌用氣相色蹄譜法測(cè)定薪；方法增副訂為附錄熄－201南0年版藥典艦二部（附番錄ⅦL）；如:頭孢地布嗪鈉、孕頭孢呋拴辛鈉、繩頭孢孟禽多酯鈉屯、氨芐定西林鈉等。2-乙基己般酸勘誤：β-內(nèi)酰胺誰(shuí)類(lèi)抗生等素對(duì)生產(chǎn)工怨藝過(guò)程中束使用2-乙基己凝酸的原料，脊增加此項(xiàng)附檢查，采紀(jì)用氣相色毛譜法測(cè)定踏；方法增低訂為附錄鋤－2010年版藥典蜂二部（附飾錄ⅦL）；如:頭孢地嗪優(yōu)鈉、頭孢泰呋辛鈉、桂頭孢孟多漸酯鈉、氨翼芐西林鈉等。勘誤：目前中國(guó)濕不僅接受切了ICH對(duì)化學(xué)奶藥品中援殘留溶雹劑控制儉的理念牛，而且澤結(jié)合中震國(guó)國(guó)情懲，建立僵了具有葛中國(guó)特宏色的殘武留溶劑班檢查方拉法。《中國(guó)藥些典》200志5版中，銀對(duì)殘留館溶劑的故分類(lèi)及漢限度標(biāo)艙準(zhǔn)已經(jīng)予與ICH的要求伍完全一貼致，但漂僅在附蘋(píng)錄中作御為原則哈性統(tǒng)一定要求?！吨袊?guó)藥典》201死0版中，原后料藥要求評(píng)在各論項(xiàng)步下根據(jù)其紙生產(chǎn)工藝逗制定殘留鋼溶劑檢查附方法抗生素原取料藥幾乎慨所有品種合均在各論曾項(xiàng)下增訂稠了詳細(xì)的瞞殘留溶劑船檢查方法從附錄走隨向各論殘留溶償劑如：頭研孢泊肟果酯殘留溶劑噴照殘驅(qū)留溶劑測(cè)談定法（附薄錄ⅧP）測(cè)定。甲醇、警乙腈、鳴丙酮、感二氯甲添烷、異聲丙醇、貫丁酮、釀乙酸乙平酯、四砌氫呋喃示、乙酸曾丁酯、1,2茫-二氯乙烷津、乙酸異巨丙酯、苯演、四氯化湊碳、環(huán)己夕烷、二氧松六環(huán)、甲立基異丁基件酮、吡啶棚、甲苯色譜條件皆與系統(tǒng)適沙用性試驗(yàn)湊略?xún)?nèi)標(biāo)溶液永的制備彈取正丙司醇適量，鏈用二甲基這亞砜稀釋掌制成每1ml中約含200酸μg的溶液，竟作為內(nèi)標(biāo)幣溶液。殘留溶劑殘留溶劑范檢查方法繁及驗(yàn)證

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除正文丑已明確蹦列有“死殘留溶貸劑”檢瘋查的品遇種必須螞依法進(jìn)矛行檢查醫(yī)外，其諷他未在趕“殘留箱溶劑”財(cái)項(xiàng)下明選確列出趨的有機(jī)芽溶劑與每未在正敗文中列云有此項(xiàng)旺的品種靜，如生指產(chǎn)過(guò)程框中引入蠻或產(chǎn)品螺中殘留轟有機(jī)溶燒劑，均叉應(yīng)按附謠錄“殘留健溶劑測(cè)泉定法”檢查并積應(yīng)符合薪相應(yīng)溶有劑的規(guī)瘡定檢測(cè)方恭法進(jìn)行嶄了相應(yīng)誦的調(diào)整嗎：頂空進(jìn)川樣甲烷拔氣體，騾記錄死政時(shí)間(t0)頂空進(jìn)租樣供試岡品溶液去，記錄供色譜圖刻，按公逗式計(jì)算末諸色譜呆峰的保架留時(shí)間(tR)相對(duì)于參墾考物質(zhì)保儲(chǔ)留時(shí)間(t’R)的相對(duì)似調(diào)整保喚留時(shí)間(Re項(xiàng)lati酒vea杯djus善tmen證tre鉗tent頓ion錯(cuò)time，RAR隙T)法替代RRT法tR為組分臂的保留女時(shí)間;t’R為參比物穗的保留時(shí)董間。t0為甲烷保留時(shí)間淡。殘留溶劑檢測(cè)方法隸選擇：直接進(jìn)旁樣？頂尖空進(jìn)樣盞？限度匹比較？派對(duì)照品速法？標(biāo)鴉準(zhǔn)加入妨法？?jī)?nèi)朗標(biāo)？外毛標(biāo)？驗(yàn)證項(xiàng)址目確定：回收試逢驗(yàn)？最搜低定量奴限？最菊低檢測(cè)怠限？線駁性？耐沾用性試環(huán)驗(yàn)？原始記騙錄較常者發(fā)現(xiàn)的羅問(wèn)題連帶問(wèn)題球：按無(wú)水抓無(wú)溶劑撞計(jì)算殘留溶怎劑方法扛建立、肥驗(yàn)證與朝常見(jiàn)問(wèn)繭題高聚物凝膠色譜雀法（201邪0年版新增賭的19個(gè)標(biāo)準(zhǔn)荷）原料制劑頭孢唑肟鈉注射用頭孢唑肟鈉頭孢替唑鈉注射用頭孢替唑鈉頭孢尼西鈉注射用頭孢尼西鈉頭孢噻吩鈉注射用頭孢噻吩鈉磺芐西林鈉注射用磺芐西林鈉阿洛西林鈉注射用阿洛西林鈉美洛西林鈉注射用美洛西林鈉氯唑西林鈉注射用氯唑西林鈉苯唑西林鈉注射用苯唑西林鈉普魯卡因青霉素高聚物201鐮0版：品意種增加,方法多非元化1、自眾填柱和廈商品玻六璃柱：刮填料常冬用葡聚糖凝廁膠G-10（Seph香adex附G1味0）；短柱桂子的使用觸，減少分敢離時(shí)間2、商敏品凝膠紹柱TSK-扔GEL臘G200朽0SWX慚L：頭孢地考嗪（北京懶所）3、ODS柱，聚合掃物-氨芐西林性鈉舒巴坦葡鈉（浙江烤所)4、柱切托換（中檢錯(cuò)所），呼實(shí)現(xiàn)凝肝膠色譜轟與反相儀色譜的統(tǒng)一高聚物鹽酸頭劉孢替安扇聚合物妨分析方屈法的比州較Seph疲adex睬G-1誰(shuí)0系統(tǒng)TSK-梯Gel泥G200街0swx斧l系統(tǒng)0.8m濤l/mi那n供注射用尿原料可見(jiàn)順異物檢查頭孢他業(yè)啶：取本品5份，每份3.0g，加1%碳酸鈉從溶液（味經(jīng)0.45蕉μm濾膜濾過(guò)失）溶解，恭依法檢哄查（附疲錄ⅨH），應(yīng)因符合規(guī)奔定。頭孢地詠嗪鈉：取本品5份，每份2.0g，分別恭加微粒檢斗查用水溶解，遙依法檢德查（附鵲錄ⅨH），應(yīng)符晝合規(guī)定。有些品銅種如堿姐性藥物洗與玻璃招容器久紗置起反丟應(yīng)，產(chǎn)秧生白點(diǎn)沸、白塊渣和玻璃劃屑有些品告種如甲糕硝唑等竹與重金缸屬發(fā)生命反應(yīng)產(chǎn)保生不溶幸物有些品崇種如喹該諾酮類(lèi)鐵藥物對(duì)誓金屬設(shè)蜜備產(chǎn)生乞腐蝕，改易有金懂屬屑有些品并種如胰嘉島素等屑提取的辮生化大并分子易住產(chǎn)生蛋此白沉淀有些品葉種如頭煉孢噻肟交鈉等成填鹽不完決全，溶眉解度太鮮低，產(chǎn)想生白點(diǎn)叨、白塊引發(fā)不爺合格的患部分原澇因供注射版用原料奴不溶性大微粒檢巴查頭孢他陸啶：取本品3份，加1%碳酸鈉盆溶液（斬經(jīng)0.4舍5μm濾膜濾過(guò)阻）溶解制顫成每1ml中含30m甘g的溶液，伏依法檢查軟（附錄ⅨC），每1g樣品中悅含10μm以上的畢微粒不骨得過(guò)6000個(gè)，含25μ駁m以上的過(guò)微粒不惠得過(guò)600個(gè)。頭孢曲松更鈉：取本品3份，加微粒檢遠(yuǎn)查用水溶解并制與成每1ml中含50m孔g的溶液，后依法檢查佩（附錄ⅨC），每1g樣品中卡含10μ房誠(chéng)m以上的微忙粒不得過(guò)600調(diào)0個(gè)，含25μm以上的瞧微粒不灰得過(guò)600個(gè)。供注射夕用的原集料藥增農(nóng)加不溶慘性微粒筋檢查以糧保證制燃劑能符瞇合注射悼劑的要掉求由于光誰(shuí)阻法測(cè)宣定結(jié)果娃僅與一酸定濃度胃范圍內(nèi)脆樣品溶蹤蝶液成正濁比，故世標(biāo)準(zhǔn)給劫出了不叫溶性微晴粒檢查供試品溶槐液濃度制劑最洽多有11個(gè)規(guī)格倡，均按每1g樣品中含10μm以上的俗微粒不買(mǎi)得過(guò)600止0粒，含25μm以上微粒戴不得過(guò)600粒；強(qiáng)化不溶鑼性微粒等臣項(xiàng)目控制強(qiáng)化不溶答性微粒等慎項(xiàng)目控制供注射榆用原料榮不溶性旦微粒檢酬查可見(jiàn)異物/不溶性溪微粒檢縱查原始記錄禾問(wèn)題不詳細(xì)無(wú)趨勢(shì)缺方法摸閑索及分析原始記錄塞建議控制生產(chǎn)窩環(huán)境和過(guò)含程中的污寸染-外源異魂物考察藥物帶與容器的虧兼容性-內(nèi)源異物考察活性產(chǎn)成分的穩(wěn)諒定性以及捐與溶劑/添加物避的穩(wěn)定般性-內(nèi)源異物深刻理郵解“藥品的質(zhì)頸量源于設(shè)把計(jì)”認(rèn)真做噴好處方研究/工藝驗(yàn)?zāi)懽C和穩(wěn)窯定性考舌察！可見(jiàn)異物勇檢查的目跡的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一幣、規(guī)范、雞明確、嚴(yán)手謹(jǐn)

典型天項(xiàng)目-無(wú)菌檢查配方法無(wú)菌檢哲查是藥暑物安全藍(lán)性風(fēng)險(xiǎn)得控制的拌重要項(xiàng)懶目之一憂(yōu)，但具繪體檢查釀方法以改前標(biāo)準(zhǔn)籍中均不胞給出，感由檢驗(yàn)嘆者自己索摸索。史抗生素予陽(yáng)性菌拖選用不分注意抗尺菌譜，絹存在試接驗(yàn)的有擊效性、煉一次成尺功率等挺問(wèn)題對(duì)每個(gè)品苗種均要求讀經(jīng)過(guò)驗(yàn)證錘，確定樣咬品使用的憐最適宜方法（直接截接種法眨？薄膜訊過(guò)濾法殊），最繞佳溶解方懂式、最佳沖洗液、沖洗方式、敏感租的陽(yáng)性對(duì)相照菌等操作淘關(guān)鍵因凝素，并芝將上述菠內(nèi)容按送統(tǒng)一規(guī)算范格式睛在質(zhì)量槳標(biāo)準(zhǔn)中行單獨(dú)立騰項(xiàng)表述籌詳細(xì)。供注射用鈴原料無(wú)菌掀檢查供注射華用原料勞無(wú)菌檢弓查頭孢呋辛寨鈉：取本品3份，加1%碳酸鈉芹溶液（貓經(jīng)0.4徹5μm濾膜濾阻過(guò)）溶渠解制成每1ml中含30mg的溶液，購(gòu)依法檢查堪（附錄ⅨC），每1g樣品中含10μ索m以上的微言粒不得過(guò)6000個(gè)，含25μm以上的艦微粒不鏈得過(guò)600個(gè)。頭孢曲怖松鈉：取本品3份，加微粒檢殲查用水溶解并制野成每1ml中含50m苦g的溶液，餐依法檢查幻玉（附錄ⅨC），每1g樣品中麥含10μ另m以上的微騾粒不得過(guò)600算0個(gè)，含25μ槽m以上的微啟粒不得過(guò)600個(gè)。無(wú)菌檢坡查方法匯規(guī)范表程述方式胖舉例氧氟沙噸星氯化留鈉注射日液：無(wú)菌取本品務(wù)，經(jīng)薄息膜過(guò)濾島法處理敢，用0.1%無(wú)菌蛋白姥胨水溶液抵分次沖洗續(xù)（每膜不覽少于500m第l），每聯(lián)管培養(yǎng)孟基中加毯入0.1m遙ol/L硫酸錳溶取液1ml，以大銅腸埃希掃菌為陽(yáng)餅性對(duì)照腦菌，依襖法檢查臣（附錄ⅪH），應(yīng)良符合規(guī)雹定。乙酰谷酰哪胺注射液拘：無(wú)菌取本品命，經(jīng)薄造膜過(guò)濾小法處理紀(jì)，用0.1%無(wú)菌蛋白子胨水溶液撕分次沖洗廟（每膜不幼少于100m隨l），以金籮黃色葡萄螺球菌為陽(yáng)泳性對(duì)照菌路，依法檢館查（附錄ⅪH），應(yīng)符四合規(guī)定。注射劑哪制劑通罵則變化蜂重點(diǎn)提尤示純度要高誤、雜質(zhì)要軌少、生物負(fù)荷要低＊從源頭辟控制雜質(zhì)景的數(shù)和量喘、染菌的上數(shù)和量、攔熱原或細(xì)塔菌內(nèi)毒素重點(diǎn)品巷種為營(yíng)我養(yǎng)性、繞無(wú)抑菌鳳性、制命劑有注定射劑型注射劑方用原料豈注重?cái)?shù)淹量口服原備料也要隙限定菌師屬種類(lèi)劣（沙門(mén)線氏菌）原料藥耍微生物些限度檢攏查注射劑著制劑通音則變化抱重點(diǎn)提陸示胰島素（指制劑為注前射劑）取本品0.2惕g,依法檢碌查（附與錄ⅪJ），每1g中含細(xì)菌腸數(shù)不得過(guò)300個(gè)。胰酶（制榴劑為口服鄰制劑，來(lái)窮源于動(dòng)物夕提取）取本品,依法檢查暈（附錄ⅪJ），每1g供試品中袖細(xì)菌數(shù)不蜂得過(guò)1000念0個(gè)，霉菌蠅和酵母菌祝總數(shù)不得勤過(guò)100個(gè)。并不較得檢出大速腸埃希菌綁；每10g供試品中堪不得檢出沙門(mén)菌手。原料藥微詢(xún)生物限度科檢查注射劑卡制劑通速則變化朵重點(diǎn)提店示必要時(shí)應(yīng)增設(shè)音相應(yīng)的螞安全性潮檢查，倒如異常畢毒性、習(xí)過(guò)敏反盞應(yīng)、溶斜血與凝乓聚、降佳壓物質(zhì)城、熱原壇或細(xì)菌辜內(nèi)毒素展等因?yàn)橛邪绦┧幬飸页煞謴?fù)袍雜、組膛分結(jié)構(gòu)相不清晰某（如多年組分抗饞生素動(dòng)畢物來(lái)源懲提取的但生化藥狹等）、委采用化煤學(xué)手段禮難于監(jiān)牽控雜質(zhì)異常毒性仇：有可能雄污染生物毒應(yīng)性物質(zhì)的志品種（發(fā)酵挖）過(guò)敏反應(yīng)伶：有可能座污染異源蛋項(xiàng)白或未知過(guò)帖敏反應(yīng)物熱質(zhì)的品種降壓物質(zhì)鄉(xiāng)豐：有可能陸污染組胺槳、類(lèi)組胺蓄樣物質(zhì)的疼品種（腐?。┕┳⑸溆帽习踩鹦詸z查增設(shè)有效登項(xiàng)目指標(biāo)各加強(qiáng)安全南性監(jiān)控用化學(xué)獎(jiǎng)手段不煮能控制響組成、懇雜質(zhì)無(wú)任法控制懸的生物寸來(lái)源品遇種均增滔加了異常毒性犯、過(guò)敏反謝應(yīng)等動(dòng)物嘴試驗(yàn)：哨如硫酸魚(yú)精芬蛋白等硫酸魚(yú)喊精蛋白魚(yú)精蛋想白主要索存在于膏魚(yú)類(lèi)的漫成熟精訪巢組織踩中，與DNA緊密結(jié)合題在一起，沖以核精蛋漫白的形式摩存在。它促是一種小彩而簡(jiǎn)單的尾球形堿性獄蛋白質(zhì)，峽分子量在1萬(wàn)以下聯(lián)，由30個(gè)左右且的氨基蔽酸組成獵，其中2/昌3以上是精撿氨酸，幾寨乎不含芳貴香族氨基六酸。吸光度張參照BP2沸008棚/EP云6.0增訂。銷(xiāo)根據(jù)本觀品組成逝，如果浙純化步跡驟將核加酸和雜支蛋白均充去除的杏話(huà)，在260280n鑰m的波長(zhǎng)范訴圍內(nèi)吸光毅度應(yīng)很小殺，但考察催結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)風(fēng)超過(guò)BP20命08/E伶P6.0所規(guī)定的0.1。峰1.縮宮素；否峰2.三氯叔披丁醇，其余均柴為雜質(zhì)奇峰縮宮素注憶射液HPLC檢查色譜圖編號(hào)單個(gè)最大雜質(zhì)（%）總雜質(zhì)（%）18.928.328.333.339.224.748.325.056.727.666.122.175.520.089.431.299.331.0109.431.31117.333.31217.532.61317.632.5148.523.6158.024.7163.720.4178.429.8188.229.7198.129.7增設(shè)有效挑項(xiàng)目指標(biāo)頭加強(qiáng)安全避性監(jiān)控成分復(fù)雜憤、雜質(zhì)無(wú)庫(kù)法控制但匆質(zhì)量與顏墊色相關(guān)度繳高的品種黨增加溶液的顏脅色，如糜蛋白繳酶等。溶液顏帆色檢查渡的目的溶液顏色自身性質(zhì)純度雜質(zhì)含量-簡(jiǎn)易、直垮觀、快速競(jìng)、綜合的拒對(duì)有色雜傲質(zhì)進(jìn)行檢它查穩(wěn)定性差質(zhì)量與顏欲色聯(lián)系緊醫(yī)密的安全性要說(shuō)求高用儀器斥定量測(cè)謹(jǐn)雜質(zhì)困竭難注射劑用原料僅在紫起外區(qū)查雜愧質(zhì)成分復(fù)雜變質(zhì)就變沉色檢查顏色溪的品種適宜進(jìn)行專(zhuān)溶液的顏施色檢查的藥原料建立方法室時(shí)要考慮飲的問(wèn)題溶劑濃度穩(wěn)定性臨床安全季性需要工藝生產(chǎn)拍能力同類(lèi)產(chǎn)重品水平溶液的顏色制訂限羨度時(shí)要肚考慮的至問(wèn)題主成分純度雜質(zhì)的含量穩(wěn)定性數(shù)據(jù)臨床安全樣性需要工藝生血產(chǎn)能力同類(lèi)產(chǎn)品析水平顏色的限度應(yīng)用色差沫計(jì)轉(zhuǎn)換進(jìn)癢口藥注冊(cè)琴標(biāo)準(zhǔn)-舉例溶液的粗顏色取本品0.5工g，加水10ml溶解后棗，溶液努應(yīng)無(wú)色貼；如顯春色，與陰同體積宰的比色戶(hù)液（取鑒棕紅色摧貯備液1.8監(jiān)ml加8.2m梅l水，混扇勻）比川較（中番國(guó)藥典201托0年版二部飄附錄ⅨA第一法困），不進(jìn)得更深景。色差計(jì)法梅應(yīng)用舉例說(shuō)明：企業(yè)標(biāo)折準(zhǔn)按EP檢查，規(guī)奮定“與B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)框比色液盯（EP第5版2.2.逮2溶液的顏溜色）比較目不得更深”。因EP標(biāo)準(zhǔn)比色批液從三原嘗色開(kāi)始就涼與中國(guó)藥遵典不同，犧如按此檢時(shí)查會(huì)有困祥難，故采穩(wěn)用色差計(jì)犯進(jìn)行了對(duì)釋比測(cè)定，請(qǐng)結(jié)果EP的B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)拌比色液堡的色差宗值（△E*=3況.58）與中綠國(guó)藥典BR3號(hào)（△E*=羽3.1沃9）和BR4號(hào)（△E*=4伶.46）的中值日（3.82）較為接收近，約相流當(dāng)于BR3.解5號(hào)。因BR3號(hào)是取棕?cái)D紅色貯備刻液1.5m煎l加8.5m督l水，BR4號(hào)是取毫棕紅色片貯備液2.0m深l加8.0怠ml水配制彩而成，嘴所以本意次復(fù)核機(jī)將棕紅獵色貯備綱液1.8判ml加8.2難ml水配制了騙專(zhuān)用比色國(guó)液，該比攤色液的△E*為3.64，與EPB5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)想比色液洗的色差爽值幾乎違一致，匠按此轉(zhuǎn)仙換限度襯既不改障變質(zhì)控介原有水罵平，又放方便在誼國(guó)內(nèi)檢畫(huà)驗(yàn)。應(yīng)用色差忙計(jì)轉(zhuǎn)換進(jìn)繭口藥注冊(cè)笨標(biāo)準(zhǔn)-舉例藥典采叨用現(xiàn)代受分析技丟術(shù)舉例由于某息些藥物佛組成的卸復(fù)雜性粘，特別袍是一些是生物大肚分子藥墻物，使掌用傳統(tǒng)革的分析您方法已區(qū)經(jīng)不能吳滿(mǎn)足當(dāng)耀前的質(zhì)慨控需要艦，2010年版藥典忠逐漸改用難現(xiàn)代分析供技術(shù)。首次運(yùn)用毛細(xì)管翼電泳法注射用抑躍肽酶：檢楊查兩個(gè)特玻定雜質(zhì)注射用鹽線酸頭孢吡繼肟：方法1-毛細(xì)管電創(chuàng)泳法N-甲基吡咯梯烷方法2-HP循LC法（羧基縣柱，電導(dǎo)蹤蝶檢測(cè)）毛細(xì)管棗電泳法霞檢查特魚(yú)定雜質(zhì)抑肽酶由蛾上海藥檢岔所起草，城參考USP增訂去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶帶和去丙懼氨酸抑茶肽酶檢查項(xiàng)色譜條件慚：石英毛挎細(xì)管分離穿柱，毛細(xì)即管溫度：30℃，電極液典：磷酸二輕氫鉀溶液毯；分離壓綱：12KV；波長(zhǎng)：214n氣m結(jié)果：去楊丙氨酸抑繼肽酶RT為0.99，去丙精氨酸-去甘氨表酸-抑肽酶RT為0.9抗8，兩相關(guān)婦物間分離幸度1.40，去丙氨意酸-抑肽酶與你抑肽酶間禍分離度1.2藍(lán)4、抑肽酶煮拖尾因子1.8抑肽酶SDS-燙PAGE凝膠電泳罷圖本品系自舌牛胰或肺終中提取、什純化制得噴的肽酶抑禍制劑。采用SDS-休PAGE凝膠電泳資的方法抑稿肽酶的有鞏關(guān)物質(zhì)，鑄結(jié)果如圖宵所示，都截只有一個(gè)舅條帶。可反能是抑肽捷酶和有關(guān)口物質(zhì)的分恨子量相差橡不大，使搖用凝膠電傘泳不能將紗其分離藥典采用嶼現(xiàn)代分析御技術(shù)舉例首次運(yùn)用柱串聯(lián)哲技術(shù)-抑肽酶參照USP3囑2用三根TSK柱串聯(lián)呼檢查高并分子蛋冷白質(zhì)。發(fā)采用分桃子排阻溉色譜法焦，用三掘根色譜暈柱串聯(lián)宅（TSK澆-G4春000局SWX朋L柱）柱溫35℃，流速1.0m曲l/mi洋n,二聚體RT0.典9，與主峰屑分離度1.4，主峰拖燒尾因子0.91。藥典采用末現(xiàn)代分析級(jí)技術(shù)舉例柱串聯(lián)技惰術(shù)適用于溶解度無(wú)他明顯差異構(gòu)但電荷上爪有明顯差校異的難分離預(yù)物質(zhì)，通艘過(guò)將一根SCX（陽(yáng)離子交罪換）短柱懼與一根MGⅡC18長(zhǎng)柱串叉聯(lián)就可躬以簡(jiǎn)單嘴達(dá)到將親其分離你的目的蔥。原理：有電荷盒差異的軟被分離萬(wàn)物質(zhì)進(jìn)云入色譜腫柱串聯(lián)城系統(tǒng)后柏，帶正牧電荷的諸物質(zhì)（運(yùn)通常是丙堿性物羽質(zhì)）會(huì)詳由于SCX短柱的離將子交換作還用而被保享留在短柱孟中，而帶困負(fù)電荷的貓物質(zhì)（通投常為酸性怎物質(zhì)）與董中性物質(zhì)縣則會(huì)毫無(wú)帝阻礙的通寨過(guò)短柱進(jìn)只入C18長(zhǎng)柱中，跑從而成功抹分離；然嗎后由于MGⅡ燥C18長(zhǎng)柱中疏咸水性基團(tuán)哥間的相互汪作用而對(duì)嘗中性物質(zhì)滴有強(qiáng)保留庭作用，但料對(duì)帶負(fù)電覽荷物質(zhì)無(wú)撤強(qiáng)保留作距用，這樣容帶負(fù)電荷符物質(zhì)與中牙性物質(zhì)也總簡(jiǎn)單被分正開(kāi)了如果為懼了讓峰劃形更好必，各峰決間分離否更開(kāi)，貧還可在癥陽(yáng)離子疾交換短忘柱與C18長(zhǎng)柱前慨接一根NH2短柱（它可與規(guī)陰離子發(fā)帝生交換作繳用），進(jìn)導(dǎo)行三根串剖聯(lián)，也可是以使帶負(fù)禽電荷的酸蟻性物質(zhì)與著中性物質(zhì)炸達(dá)到更好虹的分離效讓果。藥典采用性現(xiàn)代分析魔技術(shù)舉例首次運(yùn)用肽圖分析塑技術(shù)：根據(jù)蛋救白質(zhì)、抓多肽的劍分子量咸大小以廚及氨基市酸組成思特點(diǎn)，解使用專(zhuān)叉一性較續(xù)強(qiáng)的蛋畜白水解指酶，一及般為肽美鏈內(nèi)切夜酶，作序用于特債殊的肽貪鏈位點(diǎn)己將多肽集裂解成腥小片斷彩，再通明過(guò)一定砍的分離管檢測(cè)手糞段形成梅特征性蓬指紋圖辜譜，用教此法進(jìn)男行鑒別犬，專(zhuān)屬明性強(qiáng)，層可鑒別黃僅相差猜一個(gè)氨抹基酸殘臭基的不飽同種屬幫來(lái)源的春樣品。如胰島素-采用V8酶解+HPL響C法；重組人生害長(zhǎng)激素-采用胰蘇蛋白酶貼酶解+HP風(fēng)LC法獲得懲肽圖進(jìn)禽行鑒別等。胰島素遍肽圖人胰島阻素酶解-HPL直C肽圖豬胰島明素酶解-HP摸LC肽圖電泳法-等電聚摩焦水平塑板電泳早法瓊脂糖糊凝膠電紹泳法醋酸纖狂維素薄騎膜電泳溉法紙電泳形法等點(diǎn)聚位焦水平愉板電泳掘法聚丙烯酰僵胺凝膠電沙泳法SDS各-聚丙烯井酰胺凝雜膠電泳咐法典型的用等電聚偏焦圖譜重組人生續(xù)長(zhǎng)激素（皆二部第566頁(yè)）用此法做刪鑒別純化水鄭、注射姥用水和鉆滅菌注忠射用水澡的增修款訂純化水誦、注射桶用水的盆修訂增訂：電導(dǎo)率氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化憂(yōu)碳替代總有機(jī)碳皺測(cè)定易氧化物可任選一迫項(xiàng)藥典中毒新檢驗(yàn)事技術(shù)的敵應(yīng)用藥典附錄糖通用檢測(cè)背方法變化申提示重金屬檢償查法：甲管（標(biāo)程準(zhǔn)）＋乙氣管（供試拼品）+丙管（盟標(biāo)準(zhǔn)+供試品）如丙管娘顏色淺雀于甲管揪則將一楚法改為燒二法進(jìn)蛋行檢查勘誤！御第二法俗規(guī)定乙謹(jǐn)管（標(biāo)衛(wèi)準(zhǔn)）中檔顯出的肝顏色與慚甲管（脹供試品渴）比較分，不得浪更深。附錄通用求檢測(cè)方法摘中的變化鄰提示澄清度泛檢查法仔：增加“幾狂乎澄清”趙的定義：0.5號(hào)～1號(hào)溶液顏恩色檢查嚼法恢復(fù)“組無(wú)色或誕幾乎無(wú)螞色”的辛定義性狀顏色弓描述與顏助色檢查項(xiàng)技匹配：原灘有些液體互制劑品種布顏色檢查雷項(xiàng)規(guī)定“腦與黃色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)辯比色液暑比較，拼不得更歌深”，斬但性狀駐描述為像“無(wú)色伏或幾乎耕無(wú)色的高澄明液此體”，抬與附錄放定義不歐匹配，氧現(xiàn)修訂燭為“無(wú)色至膛微黃色膽的澄明收液體”。本版藥趨典中極薦個(gè)別品捕種仍然宵存在此插問(wèn)題！尼莫地帳平注射液藥典附攏錄變化圾提示－引濕性淺試驗(yàn)指房誠(chéng)導(dǎo)原則重金屬檢薄查法：pH測(cè)定法：不溶性臉微粒檢圾查法：可見(jiàn)異晃物檢查葵法：滲透壓摩孫爾濃度：2010年版2005年版（1）供試品符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（2）稱(chēng)量瓶試驗(yàn)前一天置25±1℃

80±2%環(huán)境中預(yù)引濕（3）瓶蓋同條件放置（1）供試品干燥失重或水分符合限度要求（2）稱(chēng)量瓶沒(méi)要求預(yù)引濕（3）瓶蓋

沒(méi)提及引濕性遙試驗(yàn)原谷始記錄-容易出僅現(xiàn)的錯(cuò)祖誤實(shí)驗(yàn)日龜期（全襯檢合格割之后）實(shí)驗(yàn)時(shí)心間（24小時(shí)）實(shí)驗(yàn)溫度緞、濕度稱(chēng)量瓶提待前放置記堅(jiān)錄藥典附錄精變化提示－鈉鹽的鑒繼別反應(yīng)重金屬檢挽查法：pH測(cè)定法摧：不溶性渠微粒檢療查法：可見(jiàn)異概物檢查升法：滲透壓較摩爾濃搬度：2010年版2005年版鈉鹽（1）取鉑絲，用鹽酸濕潤(rùn)后，蘸取供試品，在無(wú)色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。（2）取供試品約100mg，置10ml試管中，加水2ml溶解，加15%碳酸鉀溶液2ml，加熱至沸，應(yīng)不得有沉淀生成；加焦銻酸鉀試液4ml，加熱至沸；置冰水中冷卻，必要時(shí)，用玻棒摩擦試管內(nèi)壁，應(yīng)有致密的沉淀生成。（替換使用醋酸氧鈾鋅試液的方法）（1）取鉑絲，用鹽酸濕潤(rùn)后，蘸取供試品，在無(wú)色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。（2）取供試品的中性溶液，加醋酸氧鈾鋅試液，即生成黃色沉淀。藥典附錄偽變化提示－鋅鹽的頁(yè)鑒別反學(xué)應(yīng)重金屬檢曬查法：pH測(cè)定法：不溶性微躍粒檢查法袍：可見(jiàn)異物醒檢查法：滲透壓諸摩爾濃耗度：2010年版2005年版鋅鹽（1）取供試品溶液，加亞鐵氰化鉀試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸中不溶解。（2）取供試品溶液，制成中性或堿性溶液，加硫化鈉試液，即產(chǎn)生白色沉淀。（替換使用硫氰酸汞銨試液的檢查方法）（1）取供試品溶液，加亞鐵氰化鉀試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸中不溶解。（2）取供試品溶液，以稀硫酸酸化，加0.1％硫酸銅溶液1滴及硫氰酸汞銨試液數(shù)滴，即生成紫色沉淀。重新做乓考察:取樣量,輔料干紋擾,延伸-環(huán)境友尺好Page75碘值、鋸皂化值蹈、酸值折光率比旋度熔點(diǎn)相對(duì)密車(chē)度餾程吸收系數(shù)黏度凝點(diǎn)物理常數(shù)貞研究吸收系數(shù)物理意義里為當(dāng)溶液頁(yè)濃度為1%（g/ml）,液層厚掘度為1cm時(shí)的吸光象度數(shù)值。研究意義趟及應(yīng)用趨魚(yú)勢(shì)的改變?cè)加涗浤龁?wèn)題Page77干燥失重重金屬溶液的冶澄清度硫酸鹽酸堿度氯化物水分銨鹽結(jié)晶性一般檢查朽項(xiàng)研究按照凡例鉤要求，在根標(biāo)準(zhǔn)中增鍛訂【制法要求】來(lái)源于人尿或動(dòng)物組申織，采用提取工澡藝制備的供注射嗓用的原料擺藥或直愈接與傷口駕接觸的制劑近應(yīng)在質(zhì)夠量標(biāo)準(zhǔn)皇中增加【制法要街求】，重申被其生產(chǎn)壤過(guò)程的鑼安全性合要求。供其他劑摩型用原料（啊如口服制殖劑）暫未登在質(zhì)量標(biāo)播準(zhǔn)中制訂【制法要躲求】，而由凡例作統(tǒng)一規(guī)桑范?！局品ㄒ蟆康谋硎鲂为M式例1：肝素極鈉（動(dòng)灑物組織炸提取）本品應(yīng)從取檢疫合格凡的豬或牛腸鞏粘膜中提取，順生產(chǎn)過(guò)程有均應(yīng)符合謀現(xiàn)行版《藥品生耽產(chǎn)質(zhì)量定管理規(guī)碰范》要求。生負(fù)產(chǎn)工藝要經(jīng)病毒胡滅活驗(yàn)證，并覽能去除有即害的污染廚物，生產(chǎn)抗過(guò)程中應(yīng)弊確保不被戀外來(lái)物質(zhì)順污染。例2：尿促性粒素（人尿紀(jì)提?。┍酒窇?yīng)從屈健康人群匆的尿中提拆取，生產(chǎn)坐過(guò)程應(yīng)符星合現(xiàn)行版《藥品生產(chǎn)喂質(zhì)量管理凱規(guī)范》要求。楊本品在玻生產(chǎn)過(guò)杠程中需比經(jīng)適宜騎的工藝狂方法處善理，以濾使任何采病毒如綢肝炎病涼毒和人煉免疫缺憶陷病毒飾等滅活演。例3：凝血砌酶凍干誼粉（直獎(jiǎng)接與傷聞口接觸美的制劑警）本品應(yīng)訴從檢疫霉合格的稅?；蜇i特血中提促取，生小產(chǎn)過(guò)程鞋應(yīng)符合勤現(xiàn)行版《藥品生磨產(chǎn)質(zhì)量脈管理規(guī)巧范》要求?！兑延袊?guó)犬家標(biāo)準(zhǔn)政化學(xué)藥紫品研究封技術(shù)指真導(dǎo)原則》在選擇貍參比對(duì)篇照時(shí)一爛般遵循勾以下原屠則：如減原發(fā)廠岔家生產(chǎn)貞的產(chǎn)品每已在我禍國(guó)上市座，一般首選原發(fā)僅廠產(chǎn)品作為參鏈比對(duì)照倒；如不暴能獲得屆原發(fā)廠熄產(chǎn)品，薦可以考騰慮選用研究基育礎(chǔ)較好叨、臨床大應(yīng)用較貸為廣泛的非原引發(fā)廠產(chǎn)守品作為籍參比對(duì)立照；也?？梢詫?duì)確不同廠猛家生產(chǎn)揉的同品電種進(jìn)行辰質(zhì)量對(duì)尾比，優(yōu)選質(zhì)量有較好的產(chǎn)品拾作為參毀比對(duì)照容。比較研究的竭標(biāo)尺問(wèn)學(xué)題-被仿制兄藥品的逆選擇原歡則原研品認(rèn)可度衰高首仿品被仿品注意：可比性-貯存時(shí)羞間大致扒相同！真實(shí)性–提供發(fā)票餓、標(biāo)簽、頓批號(hào)或照胡片比較研究的標(biāo)兇尺問(wèn)題-被仿制藥瓣品的選擇它原則比較研究的標(biāo)抽尺問(wèn)題-購(gòu)買(mǎi)的對(duì)聽(tīng)照品/標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品權(quán)威性真實(shí)性準(zhǔn)確性-發(fā)票、標(biāo)遙簽、批號(hào)汪、分析報(bào)挨告單、鹽頃基/堿基、兼水分詳細(xì)精制趴方法、質(zhì)知量檢驗(yàn)報(bào)刃告標(biāo)定方法張與結(jié)果詳細(xì)提取取精制方法避、質(zhì)量檢胞驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)你定方法與椅結(jié)果詳細(xì)合鹿成精制裕方法、鴉質(zhì)量檢子驗(yàn)報(bào)告崇、標(biāo)定勢(shì)方法與柏結(jié)果純化精面制提取精制合成精制比較研究的標(biāo)估尺問(wèn)題-非購(gòu)買(mǎi)的巡壽對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定者巾測(cè)但定結(jié)果盛（%）n均值（%）RSD（%）1.波9消8.8汁2%，99.1挨2%，99.1脫8%，99.陰25%，99.讀17%亭5行99.探11%0.17畏%2.拍98.9緩6%，99.0影4%，99.2團(tuán)4%，98.禮98%，98.9排8%閃5帽99.0竭4%0.12舉%3.蹦99.1州2%，98.責(zé)94%，99.弊04%，99.0乎4%，99.稅18%抗5鉤99.食06%0.09炎%經(jīng)Cor泉cha餃n檢驗(yàn)，三吼位標(biāo)定者袋的方差沒(méi)鉗有差異，均來(lái)當(dāng)自同一正詞態(tài)分布。用Dix刻on法檢驗(yàn)15組數(shù)據(jù)中條的最大值99.捉25%，最小播值98.8享2%均非離群值。T1-0