難治性痛風(fēng)的治療

難治性痛風(fēng)的治療第1頁/共50頁病例一朱某，男，67歲，住院號(hào):1244335，因“全身多關(guān)節(jié)疼痛32年，加重伴間斷發(fā)熱3月”于2015年8月14日收入院。患者于32年前無明顯誘因出現(xiàn)右足第一跖趾關(guān)節(jié)紅腫熱痛，診斷為痛風(fēng)，對(duì)癥治療后緩解，未規(guī)律診治，上癥反復(fù)發(fā)作，血尿酸最高達(dá)678umol/L，漸出現(xiàn)雙足跖趾關(guān)節(jié)交替腫痛，并累及到膝、踝、肘、雙手等多關(guān)節(jié)。10年前出現(xiàn)右足第一跖趾關(guān)節(jié)處痛風(fēng)石沉積，此后又逐漸出現(xiàn)左足跖趾關(guān)節(jié)、左肘、雙手多關(guān)節(jié)痛風(fēng)石沉積。第2頁/共50頁2015年5月患者因上述癥狀再發(fā)加重，于我院內(nèi)分泌科住院，查尿酸467umol/L，給于樂松60mgtid、非布司他40mgqd等治療，關(guān)節(jié)疼痛稍緩解，1周后，患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動(dòng)于38℃-39℃之間，無寒戰(zhàn)，無咳嗽咳痰，無惡心嘔吐及腹痛腹瀉，查血常規(guī)：白細(xì)胞：11.01*109/L，中性粒細(xì)胞百分比84.7%，肺部CT未見明顯異常，考慮感染性發(fā)熱，給予抗感染治療，體溫下降至正常后出院，院外規(guī)律服用非布司他40mgqd治療，期間患者仍有間斷低熱、多關(guān)節(jié)疼痛，體溫均在38℃以內(nèi)。第3頁/共50頁2015年6月患者再次出現(xiàn)高熱，體溫最高達(dá)39.8℃，于7月初至某大型三甲醫(yī)院感染科住院治療，查白細(xì)胞：21.02*109/L，中性粒細(xì)胞百分比90%，血培養(yǎng)、寄生蟲全套等未見異常，PET-CT檢查未見明顯異常。考慮感染性發(fā)熱，予以頭孢、美羅培南等抗感染治療仍間斷發(fā)熱，于2015年8月14日至我科治療，門診以“1.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎2.發(fā)熱原因待查”收入院。既往有“冠心病”、“慢性腎功能不全”、“2型糖尿病”、“腎結(jié)石”、“腰椎病”、“闌尾切除術(shù)”史。第4頁/共50頁專科檢查：雙足跖趾關(guān)節(jié)及足背紅腫伴膚溫升高，壓痛明顯，雙膝關(guān)節(jié)腫大，輕壓痛，皮溫升高。左手第二掌指關(guān)節(jié)可見一處直徑約2cm大小的皮下結(jié)節(jié)，雙足第一跖趾關(guān)節(jié)處直徑約2cm大小皮下結(jié)節(jié)質(zhì)硬，推之不移，右肘關(guān)節(jié)處可見3x5cm包括，質(zhì)地中等。第5頁/共50頁入院診斷：1.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎2.發(fā)熱原因待查：感染？腫瘤？自身免疫疾??？其他？3.2型糖尿病4.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟??；5.腎結(jié)石6.慢性腎功能不全第6頁/共50頁入院后查血常規(guī)：白細(xì)胞：20.11*109/L，中性粒細(xì)胞百分比87.9%。血沉：117mm/H,C反應(yīng)蛋白：115mg/L。尿常規(guī)：隱血3+。尿素氮7.4umol/L、肌酐145umol/L、尿酸399umol/L。類風(fēng)濕因子、抗自身抗體ANA+ENA、體液免疫功能未見明顯異常，右足關(guān)節(jié)正側(cè)位片：右足第一跖趾關(guān)節(jié)邊緣見骨質(zhì)破壞征象，關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹。右膝MRI：右膝關(guān)節(jié)退行性骨關(guān)節(jié)病改變，伴關(guān)節(jié)面下骨損傷表現(xiàn)，右膝關(guān)節(jié)腔積液，右膝關(guān)節(jié)周邊軟組織腫脹。感染、腫瘤證據(jù)不足

第7頁/共50頁患者間斷發(fā)熱考慮可能是非布司他降尿酸期間痛風(fēng)石溶解引起全身炎癥反應(yīng)，停用抗感染藥物，加用激素20mgqd，非布司他改為20mgqod治療，患者體溫逐漸降至正常，多關(guān)節(jié)疼痛緩解，于2015年9月7日出院。10月8日始給于非布司20mgqd，激素2片治療。第8頁/共50頁2015年10月28日及12月1日門診復(fù)診，未訴發(fā)熱，偶爾關(guān)節(jié)痛時(shí)加服樂松可以緩解。非布司他改為40mgqd，激素1片治療尿酸波動(dòng)在300-416umol/L之間，雙足跖趾關(guān)節(jié)痛風(fēng)石以及左手掌指關(guān)節(jié)痛風(fēng)石變小。現(xiàn)非布司他40mgqd，激素半片qd，全身多處痛風(fēng)石除右肘關(guān)節(jié)外均已溶解。第9頁/共50頁第10頁/共50頁第11頁/共50頁第12頁/共50頁第13頁/共50頁第14頁/共50頁病例二男，37歲。因“反復(fù)關(guān)節(jié)腫痛7年，再發(fā)1月”入院?，F(xiàn)病史：7年前出現(xiàn)右MTPI關(guān)節(jié)腫痛，外院診斷“痛風(fēng)”。反復(fù)發(fā)作，漸由單關(guān)節(jié)擴(kuò)展至多關(guān)節(jié)，每次用秋水仙堿后好轉(zhuǎn)。近3年出現(xiàn)多處痛風(fēng)石。1月前再發(fā)多關(guān)節(jié)腫痛（右腕關(guān)節(jié)，右PIP4，右膝關(guān)節(jié)）。第15頁/共50頁外院：血常規(guī)WBC12.98x10^9/L,NE%88.6%,尿酸：589umol/L。入院后：予扶他林及別嘌醇0.1tid治療。1周后UA318umol/L。出現(xiàn)高熱，體溫最高39.9度，伴寒戰(zhàn)，多關(guān)節(jié)腫痛加重。不伴咳嗽咳痰、腹瀉、尿頻尿急等。WBC16.73x10^9/L,NE%88.8%,ESR87mm/h、CRP105mg/L。第16頁/共50頁抗生素治療無效（頭孢派酮舒巴坦->泰能->莫西沙星）

-持續(xù)高熱復(fù)查-WBC31.31x10^9/L,NE%92%甲強(qiáng)龍40mgqdx2d-關(guān)節(jié)腫痛稍減輕，仍發(fā)熱-WBC38.44x10^9/L,NE%90.5%診斷：感染？白血?。客达L(fēng)？第17頁/共50頁查ESR102mm/h、CRP172mg/L、PCT(-)。反復(fù)3次血培養(yǎng)(-)陰性。UCG：未見贅生物。傷寒及布氏桿菌凝集試驗(yàn)陰性。CMV及EBV抗體：IgM（—）。骨髓細(xì)胞學(xué)：增生活躍，未見異常幼稚細(xì)胞，C12（-），PET-CT未見明顯異常。予樂松60mgtid，拜復(fù)樂+美平+穩(wěn)可信抗感染，1周后體溫仍難控制。關(guān)節(jié)腔穿刺：極少量清亮黃色液體，細(xì)菌培養(yǎng)（—）；感染、腫瘤證據(jù)不足第18頁/共50頁停用別嘌呤醇片，予地塞米松10mg右膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)腔注射+秋水仙堿0.5mgtid+樂松60mgtid。次日體溫降至正常，關(guān)節(jié)腫痛漸減輕。WBC、ESR及CRP漸降至正常。第19頁/共50頁

兩例患者病情特點(diǎn):1、臨床表現(xiàn)特殊。2、急性發(fā)作期全身炎癥反應(yīng)異常嚴(yán)重：持續(xù)高熱，類白血病反應(yīng)，ESR、CRP異常增高。第20頁/共50頁

啟示：1、痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)可模擬重癥感染表現(xiàn)，這也是被誤診的原因之一。2、急性發(fā)作期加用降尿酸藥物可能加重炎癥反應(yīng)。3、全身炎癥反應(yīng)重時(shí)，聯(lián)合抗炎治療能增強(qiáng)療效。第21頁/共50頁思考：1如何降低痛風(fēng)的誤診？2快速的降尿酸治療是否恰當(dāng)？3降尿酸的同時(shí)如何預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作？4難治性痛風(fēng)，特別是有痛風(fēng)石存在的患者應(yīng)該如何治療？第22頁/共50頁

59例痛風(fēng)患者誤診分析

章紅梅.李小霞.趙義,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎59例誤診分析.北京醫(yī)學(xué),

2013,35（1）:67-69

誤診疾病例數(shù)（%）初診到確診時(shí)間誤診前治療

治療效果有效無效蜂窩炎織31（52.5）3天-2月頭孢iv或po9（29.1）22（70.9）骨關(guān)節(jié)炎13（22）10天-11月氨基葡萄糖3（23.1）10（76.9）類風(fēng)濕12（20.3）15天-31月雷公藤，扶他林11（91.7）1（8.3）化膿性關(guān)節(jié)炎3（5）8天-6月頭孢iv1（33.3）2（66.7）第23頁/共50頁易誤診為痛風(fēng)的其他疾病第24頁/共50頁痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)（1977年）關(guān)節(jié)液中有尿酸鹽結(jié)晶或痛風(fēng)石或如下12條中的6條>1次急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作1天內(nèi)關(guān)節(jié)炎癥達(dá)高峰單關(guān)節(jié)炎發(fā)作關(guān)節(jié)發(fā)紅第一跖趾關(guān)節(jié)腫脹或疼痛單側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)發(fā)作單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)炎發(fā)作可疑痛風(fēng)石高尿酸血癥（HUA）X線上有不對(duì)稱性關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹X線片有不伴骨糜爛的骨皮質(zhì)下囊腫炎癥發(fā)作期滑液培養(yǎng)陰性該診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)男性、單關(guān)節(jié)典型痛風(fēng)診斷不難，但對(duì)女性、多關(guān)節(jié)、輕度發(fā)作的不典型痛風(fēng)往往容易誤診或漏診。第25頁/共50頁痛風(fēng)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)偏振光顯微鏡下關(guān)節(jié)滑液或痛風(fēng)石抽吸物中發(fā)現(xiàn)特異性尿酸鹽結(jié)晶體，是確診痛風(fēng)的金標(biāo)準(zhǔn)。2011年中國(guó)原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2011,6,16（6）：410-413第26頁/共50頁2015ACR和EULAR分類標(biāo)準(zhǔn)新痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)提案公布在2014年11月16～19日于美國(guó)波士頓舉行的美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）年會(huì)上，公布由ACR和EULAR聯(lián)合推出的最新痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)初步提案。具體見下表。第27頁/共50頁該分類標(biāo)準(zhǔn)平衡了敏感性和特異性，總分≥8分可診斷痛風(fēng)。滿足上述臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)3方面的標(biāo)準(zhǔn)，其敏感性、特異性達(dá)92％和89％，曲線下面積為0.95。若不考慮后2項(xiàng)，僅納入臨床表現(xiàn)，其敏感性、特異性分別為85％和78％，曲線下面積為0.89。第28頁/共50頁

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎在高頻超聲下有多種表現(xiàn)，包括關(guān)節(jié)軟骨“雙軌征”、關(guān)節(jié)內(nèi)點(diǎn)團(tuán)狀強(qiáng)回聲、關(guān)節(jié)積液“暴風(fēng)雪樣”回聲、肌腱周圍點(diǎn)團(tuán)狀強(qiáng)回聲、肌腱附著點(diǎn)的斑點(diǎn)狀強(qiáng)回聲、痛風(fēng)石形成等特異性表現(xiàn)，亦有滑膜增厚、滑膜炎、關(guān)節(jié)積液、骨表面不光整和（或）骨侵蝕、皮下軟組織水腫、肌腱增粗肌腱炎、腱鞘積液等非特異性超聲改變。第29頁/共50頁超聲檢查：優(yōu)點(diǎn)是，增加痛風(fēng)臨床診斷的特異性，能夠檢測(cè)到皮下和深部組織的痛風(fēng)石；缺點(diǎn)：受操作者水平影響較大，低敏感性，無癥狀高尿酸血癥患者可能存在異常。DECT即雙能CT：優(yōu)點(diǎn)是，能夠直視MSU沉積，提高診斷的敏感性和特異性；缺點(diǎn)：昂貴，需要特殊的設(shè)備，沒有廣泛被使用，存在電離輻射。第30頁/共50頁大箭頭示US發(fā)現(xiàn)的尿酸鹽結(jié)晶，小箭頭示關(guān)節(jié)滲出液（雙邊征）B：DECT發(fā)現(xiàn)相同位置的尿酸鹽結(jié)晶（綠點(diǎn)）DECT與US對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷敏感性相當(dāng)。然而，DECT的檢查結(jié)果可能存在假陰性，需要臨床醫(yī)師進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估。第31頁/共50頁思考：1如何降低痛風(fēng)的誤診？2快速的降尿酸治療是否恰當(dāng)？3降尿酸的同時(shí)如何預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作？4難治性痛風(fēng)，特別是有痛風(fēng)石存在的患者應(yīng)該如何治療？第32頁/共50頁迅速有效地控制痛風(fēng)急性發(fā)作預(yù)防急性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)，預(yù)防痛風(fēng)石的沉積，保護(hù)腎功能、預(yù)防心血管疾病及腦血管疾病的發(fā)病糾正高尿酸血癥，阻止新的MSU晶體沉積促使已沉積的晶體溶解，逆轉(zhuǎn)和治愈痛風(fēng)痛風(fēng)的治療目的英國(guó)痛風(fēng)治療指南2007中國(guó)原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南2011第33頁/共50頁關(guān)于痛風(fēng)急性期降尿酸藥物的應(yīng)用迄今為止，國(guó)內(nèi)外絕大多數(shù)痛風(fēng)治療指南均指出：降尿酸治療均應(yīng)在急性發(fā)作緩解至少2周后，方可開始。原因是如果急性痛風(fēng)發(fā)作期采用降尿酸治療，可能會(huì)加重痛風(fēng)的癥狀。若在發(fā)作前使用降尿酸藥物的可以繼續(xù)用藥但是，美國(guó)ACR痛風(fēng)指南2012首次提出：在痛風(fēng)急性發(fā)作期，如果已經(jīng)使用抗炎藥物，則可以開始降尿酸治療。即：在有效抗炎藥物保護(hù)下，降尿酸治療并非禁忌。這一新觀點(diǎn)有待于在以后的臨床實(shí)踐中加以驗(yàn)證。英國(guó)痛風(fēng)治療指南2007,中國(guó)原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南2011美國(guó)ACR痛風(fēng)治療指南2012ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64(10):1447-1461第34頁/共50頁第35頁/共50頁思考：1如何降低痛風(fēng)的誤診？2快速的降尿酸治療是否恰當(dāng)？3降尿酸的同時(shí)如何預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作？4難治性痛風(fēng)，特別是有痛風(fēng)石存在的患者應(yīng)該如何治療？第36頁/共50頁預(yù)防用藥建議所有痛風(fēng)患者開始藥物性降尿酸治療后即進(jìn)行藥物抗炎預(yù)防預(yù)防發(fā)作治療的療程：無痛風(fēng)石者血尿酸達(dá)標(biāo)后3個(gè)月有痛風(fēng)石者血尿酸達(dá)標(biāo)后6個(gè)月。預(yù)防發(fā)作治療方案：低劑量秋水仙堿（0.5mgqd或bid）、低劑量NSAIDs、對(duì)秋水仙堿和NSAIDs都不耐受或有禁忌或無效者低劑量潑尼松（≤10mgqd）。也可選擇全身應(yīng)用TNF-α阻斷劑、IL-1受體拮抗劑、ACTH治療急性痛風(fēng)英國(guó)痛風(fēng)治療指南2007,中國(guó)原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南2011美國(guó)ACR痛風(fēng)治療指南2012ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64(10):1447-1461第37頁/共50頁思考：1如何降低痛風(fēng)的誤診？2快速的降尿酸治療是否恰當(dāng)？3降尿酸的同時(shí)如何預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作？4難治性痛風(fēng)，特別是有痛風(fēng)石存在的患者應(yīng)該如何治療？第38頁/共50頁痛風(fēng)的“持續(xù)達(dá)標(biāo)”（Treat-to-target）

達(dá)標(biāo)治療是穩(wěn)定期痛風(fēng)患者的治療目標(biāo)，即血尿酸水平＜6mg/dL，但對(duì)于痛風(fēng)石患者血尿酸水平應(yīng)降至5mg/dL以下，在此水平下不僅可以消除體內(nèi)的尿酸鹽結(jié)晶，縮小或溶解痛風(fēng)石，減少甚至終止痛風(fēng)發(fā)作，而且可以阻止關(guān)節(jié)局部結(jié)構(gòu)的破壞。我們降尿酸治療的意義不僅僅是達(dá)標(biāo)，而是要維持達(dá)標(biāo)。第39頁/共50頁降低血尿酸，溶解痛風(fēng)石英國(guó)BSR痛風(fēng)診斷指南提出：將SUA控制在300μmol/L以下可以加速尿酸結(jié)晶的消失，降低痛風(fēng)的復(fù)發(fā)，有利于痛風(fēng)治療。ArthritisRheum2004;51(3):321-325.第40頁/共50頁血尿酸越低，痛風(fēng)石溶解越快研究表明，SUA水平與尿酸結(jié)石溶解速率呈線性負(fù)相關(guān)，將SUA保持在240μmol/L以下痛風(fēng)石溶解速率最快，平均在20個(gè)月內(nèi)患者痛風(fēng)石可完全溶解。（μmol/L)SUA濃度痛風(fēng)石溶解速度（mm/月）第41頁/共50頁控制血尿酸達(dá)標(biāo)，有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)36例痛風(fēng)患者中，控制28例SUA<6mg/dl后，痛風(fēng)發(fā)作的次數(shù)顯著下降；保持達(dá)標(biāo)后從開始治療前的每年3.4次，減少為前6個(gè)月0.71次，6-12個(gè)月0,21次，12-18個(gè)月0.06次，18-24個(gè)月期間沒有發(fā)作。ArthritisRheum2004;51(3):321-325.治療時(shí)間第42頁/共50頁如何治療難治性痛風(fēng)進(jìn)行患者教育，提高患者用藥依從性遵循指南，重視合并癥、并發(fā)癥的治療，制定個(gè)性化治療方案AnnRheumDis.2012;0:1–6.第43頁/共50頁非藥物治療患者教育：飲食控制、生活方式、限酒戒煙、運(yùn)動(dòng)療法、減輕體重、避免誘因；降尿酸早期可能急性發(fā)作，自我識(shí)別及處理；了解尿酸的致病作用，明確治療目的，增加長(zhǎng)期治療的依從性；合并癥的管理。第44頁/共50頁非藥物治療

更新痛風(fēng)飲食治療的新觀點(diǎn)：含糖飲料和果汁引起痛風(fēng)發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)與啤酒相當(dāng)；高嘌呤食物中動(dòng)物嘌呤與植物嘌呤對(duì)痛風(fēng)的影響不