干擾素乙肝臨床應(yīng)用專家建議

（優(yōu)選）干擾素乙肝臨床應(yīng)用專家建議目前一頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)急、慢性HBV感染自然史和血清標(biāo)志非活動(dòng)性HBsAg攜帶HBeAg陽(yáng)性慢乙肝HBeAg陰性慢乙肝慢性HBV攜帶目前二頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT

免疫耐受免疫清除非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)再活動(dòng)

LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682出現(xiàn)前C/BCP區(qū)變異慢性乙肝的自然史決定干預(yù)的時(shí)間目前三頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)抗乙肝病毒藥物*CurrentlyapprovedforHIV**Phase3inSouthKorea替比夫定目前四頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)目前中國(guó)批準(zhǔn)的抗乙肝治療藥物拉米夫定是第一個(gè)上市的核苷類似物目前五頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)抗病毒治療的策略：短期治療與維持治療治療可取得長(zhǎng)期緩解(持續(xù)反應(yīng))干擾素/聚乙二醇干擾素長(zhǎng)期生存特點(diǎn)療程固定

持續(xù)反應(yīng)率高，停藥后持久性好不良反應(yīng)較多，需注射適應(yīng)癥嚴(yán)格長(zhǎng)期維持治療如核苷或核苷類似物特點(diǎn)口服方便很好的耐受性和安全性無(wú)固定療程病毒變異的危險(xiǎn)合適病人爭(zhēng)取HBeAg轉(zhuǎn)換/HBsAg轉(zhuǎn)換如果IFN治療HBeAg未轉(zhuǎn)換，長(zhǎng)期治療目前六頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)免疫控制為何能獲得疾病的持續(xù)緩解?100%0%直接病毒抑制免疫調(diào)節(jié)HBVDNASustainedphaseAssaylimit抑制病毒復(fù)制清除感染肝細(xì)胞InductionphaseNAAPCCTLNKLymphocyteThBcellPIFNIFN單用核苷類藥物約需要14.5年才能使病毒的復(fù)制模板耗盡

（而且在沒(méi)有變異的前提下）目前七頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)干擾素治療慢性乙肝對(duì)于臨床醫(yī)生的技術(shù)要求更高、對(duì)于患者和臨床醫(yī)生的配合要求更嚴(yán)《中華傳染病雜志》編輯部于召集全國(guó)傳染病和肝病領(lǐng)域的部分臨床專家在上海舉行了干擾素治療慢性乙型肝炎的專題研討會(huì)。會(huì)上專家們就干擾素臨床應(yīng)用中常見的有關(guān)問(wèn)題進(jìn)行較為深入的研討，一致同意最后完成《干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議》2007年6月3日在廣州舉行了第二次專家專題討論會(huì)，對(duì)《紀(jì)要（討論稿）》進(jìn)行了專門審議。與會(huì)專家逐字逐句審讀了《紀(jì)要（討論稿）》，并作出了許多重要的修改?！陡蓴_素治療慢性乙型肝炎專家建議》背景●聚乙二醇干擾素α-2a的臨床研究完善了以往普通干擾素的研究中的某些不足，提供了更為科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尤其是提供了亞裔病人大規(guī)模臨床研究的資料，具有更高的指導(dǎo)臨床應(yīng)用的價(jià)值?！窬垡叶几蓴_素α-2b2007年上市，專家們沒(méi)有這方面使用經(jīng)驗(yàn)，而且治療亞洲人的資料較少，因此建議中未涉及。目前八頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)專家建議1：對(duì)干擾素作用的基本認(rèn)識(shí)

在治療慢性乙型肝炎時(shí)，應(yīng)當(dāng)首先考慮追求更高的治療目標(biāo)，優(yōu)先考慮選擇持續(xù)應(yīng)答率較高的藥物。對(duì)于確定選擇干擾素治療的患者，可以首先推薦選擇聚乙二醇干擾素α-2a目前九頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)HBV感染的免疫病理學(xué)

ImmunopathologyofHBVInfectionImmunetolerance免疫耐受CD8+HBVSeroconversion血清轉(zhuǎn)換Remission復(fù)制消退CD8+HBVClearancephase免疫清除期Chronichepatitis慢性肝炎CD8+HBVImmuneResponse免疫反應(yīng)Viralreplication病毒復(fù)制Guidotti,Science1999;Guo,J.Virol2000;KakimiJExpMed2000;ZhuJVirol2001目前十頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)HBeAg和HBsAg血清轉(zhuǎn)換是更高的治療目標(biāo)時(shí)間HBeAg消失HBVDNA轉(zhuǎn)陰HBe血清轉(zhuǎn)換HBsAg消失HBsAg血清轉(zhuǎn)換生存率提高組織學(xué)改善核苷（酸）類似物干擾素為基礎(chǔ)的治療目前十一頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換

(HBeAg陰性,anti-HBe陽(yáng)性,HBVDNA<105copies/ml,ALT正常)是免疫控制的狀態(tài)，醫(yī)學(xué)上稱為非活動(dòng)狀態(tài)（inactiveHBsAgcarrier）HBsAg血清轉(zhuǎn)換

(HBsAg陰性,anti-HBs陽(yáng)性)“免疫控制”的臨床標(biāo)志是什么？目前十二頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)01020304050Cooksleyn=4633%Lain=35518%Laun=27132%LAMPEGPEG血清轉(zhuǎn)換率%PEG干擾素&核苷類似物治療HBeAg陽(yáng)性CHBHBeAg血清轉(zhuǎn)換率的比較PEG干擾素alfa-2a核苷（酸）類似物L(fēng)ain=35521%ETVMarcellinn=35518%ADVLdT25%目前十三頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)通過(guò)骨髓移植傳遞HBV特異性的免疫力8例HBsAg陽(yáng)性病人接受了骨髓移植

供者:HLA匹配的同胞兄妹的HBV的自然免疫力

(HBsAg-/anti-HBc+)6個(gè)月以后停止免疫抑制治療骨髓移植后肝炎flare1.7–13.3月

(峰值A(chǔ)LT145-1530IU/L)在6/8的病人中HBsAg的清除Lauetal.Gastroenterology2002免疫反應(yīng)在控制HBV感染中作用的臨床證據(jù)目前十四頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)慢性乙型肝炎HBeAg血清轉(zhuǎn)換（免疫控制）后的長(zhǎng)期隨訪HBeAg血清轉(zhuǎn)換n=8584非活動(dòng)性狀態(tài)（免疫控制）1HBeAg陰性CHB開始長(zhǎng)期隨訪：6個(gè)月后:68非活動(dòng)性狀態(tài)4HBeAg陰性CHB13HBsAg陰性30年后:肝硬化: 0 0 0HCC: 0 0 0死亡: 0 0 0Bortolotti,Hepatol2006血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生時(shí)間目前十五頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率無(wú)并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**Accordingtotheproportionalhazardsmodel采用IFNα治療取得HBeAg血清轉(zhuǎn)換能夠改善臨床結(jié)局目前十六頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)Linetal.EASL2005andJHepatol2007*pvs對(duì)照隨訪時(shí)間:平均11年(中位數(shù)6.6年;范圍:1.1到16.5年)11年隨訪結(jié)果IFN治療亞洲HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者的長(zhǎng)期預(yù)后目前十七頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)對(duì)照組-無(wú)血清轉(zhuǎn)換IFN-無(wú)血清轉(zhuǎn)換對(duì)照組-血清轉(zhuǎn)換(月)0.0230.0310.065對(duì)照組IFN0.04133.7%17.8%45.3%21.6%13.5%10.4%LinSMetalJHepatology46:45-52(2007)對(duì)照組和IFN組HCC的累積發(fā)生率分別為12.5%和2.7%IFN-血清轉(zhuǎn)換（月)對(duì)233例患者和233例匹配的對(duì)照者隨訪中位時(shí)間6.8年亞洲患者11年隨訪（233治療組和233對(duì)照組）干擾素治療可有效降低肝硬化發(fā)生率干擾素組取得HBeAg血清轉(zhuǎn)換可以顯著減少肝硬化發(fā)生率近5倍干擾素組即使未取得HBeAg血清轉(zhuǎn)換也降低了肝硬化發(fā)生率目前十八頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)Yangetal.NEJM2002121086420肝癌累計(jì)發(fā)生率0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10年HBsAg+,HBeAg+HBsAg+,HBeAg–HBsAg–,HBeAg–HBeAg血清轉(zhuǎn)換可降低HCC的發(fā)生率近10倍

HBsAg血清轉(zhuǎn)換可降低近60倍11893例臺(tái)灣CHB患者隨訪10年HBsAgHBeAg

調(diào)整的相關(guān)危險(xiǎn)性+ + 60.2(35.5-102.1)+ -- 9.6(6.0-15.2)---- 1.0目前十九頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)HBeAg陰性慢乙肝HBeAg轉(zhuǎn)陰及血清學(xué)轉(zhuǎn)換“免疫控制”的臨床標(biāo)志HBeAg血清轉(zhuǎn)換

(HBeAg陰性,anti-HBe陽(yáng)性,HBVDNA<105copies/ml,ALT正常)是免疫控制的狀態(tài)，醫(yī)學(xué)上稱為非活動(dòng)狀態(tài)（inactiveHBsAg

carrier）

HBsAg血清轉(zhuǎn)換

(HBsAg陰性,anti-HBs陽(yáng)性)大多數(shù)病人在自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后持續(xù)緩解目前二十頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)聚乙二醇干擾素alfa-2a的HBsAg血清轉(zhuǎn)換率HBVDNA抑制HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換132AdaptedfromA.Lok.Oralcommunication.ShanghaiIntLiverCongress2006HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換:是臨床終點(diǎn)的冠軍“HBsAg消失和最終的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，對(duì)一個(gè)慢性乙肝患者而言，意味著最佳的結(jié)局”--Manesisetal.AntivirTher.2007;“一種完全應(yīng)答應(yīng)該被定義為HBsAg持久消失”--Loketal.ManagementofhepatitisB:2000--summaryofaworkshop.Gastroenterology2001;

“自發(fā)HBsAg血清學(xué)清除后預(yù)后良好”--Chenetal.Gastroenterology2002

目前二十一頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)總體肝內(nèi)HBVDNA和血清HBsAg滴度的相關(guān)性目前二十二頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)慢性乙肝病毒感染不同時(shí)期肝內(nèi)cccDNA水平p＜0.001p＜0.001目前二十三頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)FattovichGetal.AmJGastroenterol1998309例病人超過(guò)5.7年平均隨訪期的回顧性研究生存率(%)有HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換無(wú)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換病人生存的比率月份1008060402048729612014416824P<0.001HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換以后顯著提高病人的生存率目前二十四頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后的HCC發(fā)生率在164例發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)換時(shí)沒(méi)有肝硬化證據(jù)的患者中無(wú)一例發(fā)生HCC在肝硬化組第5年和第10年的累積HCC發(fā)生率分別為2.5%和5.5%LC=肝硬化Araseetal.TheAmericanJournalofMedicine2006第五年2.5%第十年5.5%HBsAg血清轉(zhuǎn)換時(shí)有無(wú)肝硬化與HCC發(fā)生相關(guān)目前二十五頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)派羅欣拉米夫定HBsAg的降低與派羅欣（而非拉米夫定）治療抑制HBVDNA呈相關(guān)性HBVDNA的抑制是HBsAg減少必要的但是并非充分的條件Brunettoetal.inpreparation目前二十六頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)32%19%患者(%)派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定拉米夫定27%9%11%HBeAg血清轉(zhuǎn)換*HBeAg血清轉(zhuǎn)換*+HBsAg血清轉(zhuǎn)換8/878/7487/27174/27152/272HBeAg陽(yáng)性CHB中的HBsAg血清轉(zhuǎn)換全部見于獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者0/520%Hadziyannisetal.EASL2005聚乙二醇干擾素alfa-2a治療的HBsAg血清轉(zhuǎn)換率核苷（酸）類似物目前二十七頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)累積HBsAg消失%504030201001047852260干擾素拉米夫定隨訪周數(shù)vanNunenetal.Gut2003;vanZonneveldetal.Hepatology2004;Lauetal.NEJM2005;

Janssenetal.Lancet2005;LokandMcMahon.2004;

Dienstagetal.NEJM1999;Marcellinetal.NEJM2003;Changetal.NEJM2006HBsAg消失率基于免疫的治療

停藥后24周PEG干擾素3–8%

直接抗病毒治療1年治療中

阿德福韋 0%拉米夫定 ≤1%恩替卡韋 ≤1%干擾素或核苷（酸）類似物

HBeAg血清轉(zhuǎn)換后的HBsAg消失目前二十八頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)對(duì)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者延長(zhǎng)治療可能提高HBsAg血清轉(zhuǎn)換率HBsAg血清轉(zhuǎn)換率(%)3/583/495/295/2517%20%5%6%派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定HBeAg血清轉(zhuǎn)換后繼續(xù)治療半年*HBeAg血清轉(zhuǎn)換后未繼續(xù)治療*PEGASYS16241trialanalysis.Rochedataonfile.目前二十九頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)IFN治療24個(gè)月患者中血清HBsAg清除的累積概率目前三十頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)慢乙肝治療實(shí)現(xiàn)免疫控制最重要★宿主免疫反應(yīng)為控制HBV感染的關(guān)鍵★

HBsAg轉(zhuǎn)陰/血清轉(zhuǎn)化更接近乙肝治愈

▼延長(zhǎng)生存期

▼病毒和宿主因素共同決定HBsAg的清除和血清轉(zhuǎn)換★以干擾素為基礎(chǔ)的治療可幫助宿主控制慢性HBV感染HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換–是急性HBV感染得到有效控制的一種標(biāo)志–是慢性乙肝（e＋/e－）緩解的可靠的指標(biāo)?臨床實(shí)踐中最接近“治愈”狀態(tài)目前，增進(jìn)宿主免疫反應(yīng)促使HBsAg血清轉(zhuǎn)換的最佳途徑為Peg-IFN治療目前三十一頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)專家建議2：個(gè)體化治療問(wèn)題在推薦干擾素治療時(shí)應(yīng)當(dāng)更多地考慮實(shí)施個(gè)體化治療方案，即根據(jù)接受治療的患者對(duì)藥物的耐受情況、發(fā)生應(yīng)答與否或發(fā)生應(yīng)答的時(shí)間等具體情況在《指南》中指出的基本治療方案基礎(chǔ)上適當(dāng)調(diào)整監(jiān)測(cè)和隨訪時(shí)間、藥物劑量、療程，必要時(shí)可調(diào)整治療方案。藥物病毒醫(yī)生疾病病人目前三十二頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)病例：ZJH女36歲派羅欣180ugHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBVDNA陰轉(zhuǎn)備注:療程未結(jié)束HBeAg224.73(+)0.95(-)HBVDNA1.35+051.60+03<1000HBeAb6.46(-)0.38(+)pegasys治療中ALT升高目前三十三頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)病例：LGX男25歲療程顯短，延長(zhǎng)療程可能會(huì)獲更佳效果目前三十四頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)專家建議3：治療對(duì)象的選擇在有抗病毒指征的患者中，對(duì)于年齡較輕的患者（包括青少年患者）對(duì)于近年內(nèi)希望生育的患者，對(duì)于不愿意接受長(zhǎng)期藥物治療的患者對(duì)于機(jī)體免疫清除反應(yīng)較強(qiáng)的患者（如病毒載量較低、ALT水平較高、肝臟炎癥程度較重）

應(yīng)首先考慮推薦干擾素治療對(duì)其中有指征并有條件使用干擾素的患者可優(yōu)先考慮推薦聚乙二醇干擾素α-2a治療。目前三十五頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)病例：ZT

女21歲派羅欣180ugHBsAg滴度逐漸降低目前三十六頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)專家建議4：治療時(shí)機(jī)的把握（1）對(duì)于長(zhǎng)期輕度ALT水平升高（ALT1-2XULN）或正常的患者:如果患者年齡較大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg陰性、B型超聲或CT檢查提示肝臟有慢性病變，建議肝活檢。如果活檢顯示有明顯肝臟病理改變，建議使用包括干擾素在內(nèi)的抗病毒治療（2）對(duì)于ALT水平明顯升高（>10×ULN）、考慮使用干擾素治療的患者，應(yīng)當(dāng)先密切觀察病情變化，特別是ALT和膽紅素水平的動(dòng)態(tài)變化，同時(shí)可以適當(dāng)給予護(hù)肝藥物等對(duì)癥和支持治療。一旦ALT水平開始下降，特別是降低到10倍正常值上限以下，則可以開始啟動(dòng)干擾素治療，也可根據(jù)患者具體情況先從小劑量開始（3）對(duì)于ALT水平明顯升高（>10×ULN）的患者，如果考慮選擇干擾素治療，必須由具有豐富干擾素臨床治療經(jīng)驗(yàn)的專家實(shí)施或指導(dǎo)下實(shí)施。治療過(guò)程中應(yīng)當(dāng)密切觀察病情變化，必要時(shí)調(diào)整治療方案。目前三十七頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)慢性乙肝的自然史決定干預(yù)的時(shí)間HBeAg陽(yáng)性Anti-HBe陰性HBeAg陰性Anti-HBe陽(yáng)性HBVDNAs.ALT免疫耐受期免疫清除期靜止期考慮治療觀察無(wú)需治療出現(xiàn)前C區(qū)變異目前三十八頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(%)27/9219/9329%20%20%19/9630%27%16%41%37%28%基線ALT水平與隨訪末的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率36/12130/11120/12924/5825/6713/472xULN2–5xULN>5xULN派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定拉米夫定

ALTLauetal.AASLD2004

目前三十九頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)37/7020/5653%36%31%24/7828%27%17%18%21%10%39/13840/14721/12311/6314/687/719.07(1stQuartile)9.07–10.26>10.26(4thQuartile)

HBVDNA(log10cp/mL)Cooksleyetal.EASL2005

基線HBVDNA水平與隨訪末的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(72周)派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定拉米夫定HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(%)目前四十頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)病人(%)32%12%36%22%52%28%低中高≤10log10HBVDNA>10log10HBVDNA

ALT基線高ALT和低HBVDNA的病人應(yīng)答最佳結(jié)束治療后24周派羅欣治療的HBeAg血清轉(zhuǎn)換情況

18/5622/6113/252/1710/458/29Cooksleyetal.ShanghaiHongKongInternationalLiverCongress2006目前四十一頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)根據(jù)ALT類別炎性壞死和纖維化在核苷初治HBeAg(+)患者中(ETV-022)的發(fā)生頻率HistologyandnormalALTinchronichepatitisBN=452subjectsYangetal,ChineseJDigDis2002;3:150ALT類別Knodell

炎性壞死評(píng)分≥7

Ishak纖維化評(píng)分IF≥4UninfectedHBeAg+NormalALTHBeAg+ElevatedALTRelativeRiskofHCC1ChenC.,etal.NEnglJMed2002.

HBeAg+andNormalALT:SubstantialRiskforHCCRemains1thelongitudinalstudyof11,893Taiwanesemen,theauthorspresentdataforthe297patientswhohadnormalALTandHBeAgpositiveatthetimeofrecruitment.61X109XALT正常并非預(yù)后都好，不是只要ALT正常就不需抗病毒治療，更不是ALT正常者均需治療，必須結(jié)合患者的具體情況最好做肝活檢。HBVDNAisthebestpredictorofoutcomeNormalALTdoesnotpredictafavourableprognosisNormalALTdoesnotprecludesignificantdisease目前四十二頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)分層：

ALT<0.5xULN

ALT>0.5-1xULN,ALT>1-2xULN

ALT>2-6xULN,ALT>6xULN

YuenMFetal.Gut2005;54:1610隨訪月數(shù)并發(fā)癥危險(xiǎn)率

(%)ALT與肝臟并發(fā)癥3,233名中國(guó)慢性乙肝患者ALT<0.5XULNALT0.5-1XULNALT>2-6XULNALT>1-2XULNALT>6XULN01020300306090120150180目前四十三頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)對(duì)ALT水平較低的患者的治療HBeAg陽(yáng)性乙肝：低ALT：創(chuàng)造治療時(shí)機(jī)到ALT到5倍以上或者肝活檢證實(shí)炎癥在G2以上如果肝活檢證實(shí)纖維化在S2以上，應(yīng)當(dāng)盡早干預(yù)治療ALT水平較低者糖皮質(zhì)激素撤除法短期服用核苷類似物后停藥

激活免疫，使ALT水平升高S.K.Sarin,etal.JournalofViralHepatitis,2004,11,552–558Theunderlyingmechanismsofresponsetotherapyarepossiblyrelatedtoimmune-reboundeffectsproducedbylamivudinewithdrawalaswellastheantiviraleffectsoflamivudine.Theconceptoflamivudinepulsetherapymeritsfurtherevaluationinlargerandomizeddoubleblindclinicaltrials,alongwithstudiesrelatedtoTh-1cellularresponses.目前四十四頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)專家建議5：治療劑量和療程的個(gè)體化調(diào)整（1）治療后患者外周血白細(xì)胞總數(shù)≤1.5×109/L、或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.75×109/L、或血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L，應(yīng)當(dāng)下調(diào)劑量至135μg繼續(xù)治療，或延長(zhǎng)注射間隔時(shí)間，并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)

如外周血白細(xì)胞總數(shù)≤1.0×109/L、或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.5×109/L、或血小板計(jì)數(shù)≤2.5×109/L，應(yīng)當(dāng)暫停使用，待以上指標(biāo)回升后再?gòu)男┝块_始治療。（2）對(duì)于治療達(dá)到我國(guó)《指南》完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)的患者，可適當(dāng)延長(zhǎng)療程，至少維持治療6個(gè)月；對(duì)于部分應(yīng)答患者應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療，直至達(dá)到完全應(yīng)答，再維持治療，可視具體情況適當(dāng)延長(zhǎng)療程。目前四十五頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)病例：WZH

男26歲目前四十六頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)續(xù)目前四十七頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)干擾素足夠的劑量有助于提高臨床療效Krogsgaardetal.JHepatol1996IFN累積劑量(MU)HBeAg相對(duì)轉(zhuǎn)陰率(+/-IFN)70/21117/6028%33%<派羅欣劑量的90%(<7776g)≥派羅欣劑量的90%(≥7776g)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者(%)Lauetal.EASL2005治療結(jié)束后24周時(shí)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率：

派羅欣暴露量的影響目前四十八頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)派羅欣取得HBeAg轉(zhuǎn)換2/3的病人發(fā)生在24周之后32%病人(%)派羅欣單藥治療87/271(58/87)67%(29/87)33%24周前發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換24周后發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換Roche.dataonfile▲對(duì)HBeAg陽(yáng)性乙肝的療程建議1年，2/3的HBeAg血清轉(zhuǎn)換發(fā)生在半年之后；▲對(duì)于派羅欣治療1年后，取得HBVDNA抑制，而沒(méi)有取得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的病人需要適當(dāng)延長(zhǎng)治療；目前四十九頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后進(jìn)行鞏固治療的必要性在派羅欣III期臨床試驗(yàn)中，24周前獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者并不停止治療，而是另外再接受24周的治療發(fā)現(xiàn)派羅欣治療獲得HBsAg血清轉(zhuǎn)換的16位患者中大多數(shù)均是24周前取得的HBeAg應(yīng)答提示獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換后可能有必要進(jìn)行一段時(shí)間的鞏固治療，以保持應(yīng)答的持久性和獲得后繼的HBsAg應(yīng)答派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定“早期”獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換(第24周時(shí)或之前)*“晚期”獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換(第24周之后)**一直維持到第72周RochedataonfileHBsAg血清轉(zhuǎn)換率(%)

17%20%5/295/255%6%目前五十頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)

專家建議6：治療中的監(jiān)測(cè)、隨訪和處理

（1）治療前應(yīng)當(dāng)作基線指標(biāo)測(cè)定，包括HBeAg、HBVDNA定量、ALT/AST、TBIL/DBIL、血常規(guī)、超聲或CT檢查等，以及空腹血糖、甲狀腺功能（TT3、TT4、TSH）測(cè)定。（2）開始治療后每周監(jiān)測(cè)1次血常規(guī)，并根據(jù)變化適當(dāng)處理（見不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)和處理）。指標(biāo)穩(wěn)定或改善后可逐漸延長(zhǎng)間隔時(shí)間，直至每月監(jiān)測(cè)1次。（3）治療開始后的前3個(gè)月，應(yīng)每月1次監(jiān)測(cè)ALT和HBVDNA，明顯下降后可延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間，直至每3個(gè)月1次，同時(shí)監(jiān)測(cè)HBeAg/抗-HBe。（4）對(duì)于達(dá)到治療終點(diǎn)后結(jié)束治療的患者，應(yīng)當(dāng)密切隨訪，起初每月1次，3個(gè)月后逐漸延長(zhǎng)隨訪時(shí)間間隔，病情穩(wěn)定的患者可每3-6個(gè)月隨訪1次。目前五十一頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)專家建議7：治療療效的預(yù)測(cè)（1）不應(yīng)根據(jù)聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎的療效預(yù)測(cè)規(guī)律來(lái)進(jìn)行慢性乙型肝炎的療效預(yù)測(cè)，也不宜根據(jù)核苷類似物治療慢性乙型肝炎的療效預(yù)測(cè)規(guī)律來(lái)預(yù)測(cè)聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的療效。（2）在預(yù)測(cè)或判斷聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎是否出現(xiàn)持續(xù)應(yīng)答時(shí)，觀察時(shí)間不宜過(guò)短，應(yīng)當(dāng)6個(gè)月、甚至更長(zhǎng)時(shí)間的治療后，根據(jù)HBVDNA和HBeAg定量和定性檢測(cè)的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行綜合判斷。目前五十二頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)派羅欣與拉米夫定比較

HBVDNA下降幅度和速度與最終取得HBeAg轉(zhuǎn)換不成正比目前五十三頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)PEG-IFN治療HBeAg陽(yáng)性乙肝的應(yīng)答模式Martijn,Jetal,Hepatology2006;44:721-727周80726456484032241680LogHBVDNA109876周80726456484032241680LogHBVDNA1098765432無(wú)下降(n=41)早期下降(n=57)應(yīng)答率0%應(yīng)答率51%周延遲下降(n=24)80726456484032241680LogHBVDNA98765432應(yīng)答率63%周LogHBVDNA8072645648403224168011109876治療結(jié)束后下降(n=11)應(yīng)答率27%PEGIFN單藥治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝周晚期下降(n=24)80726456484032241680LogHBVDNA98765432應(yīng)答率31%目前五十四頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)治療過(guò)程

HBVDNA和HBeAg半定量指標(biāo)的關(guān)系08121642024283236404448525660646872501001502002503003504000450500周0101102103104105106107108109HBeAg轉(zhuǎn)陰HBVDNA轉(zhuǎn)陰HBeAg血清轉(zhuǎn)換治療結(jié)束HBeAg半定量滴度（Abbot）HBVDNA拷貝/mLHBeAg半定量（Abbot）HBVDNA:拷貝/mL3.72×106拷貝/mL，ALT：206U/LHBeAg半定量（Abbott）：36412周時(shí)出現(xiàn)HBVDNA陰轉(zhuǎn)12－32周期間，HBVDNA波動(dòng)在103～105拷貝/mL之間103NCU/mL隨訪24周時(shí)出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換，HBeAb陽(yáng)性（86.54），HBsAb陽(yáng)性，ALT正常，HBVDNA陰性。目前五十五頁(yè)\總數(shù)六十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)治療過(guò)程及隨訪期間HBVDNA及HBeAg變化08121642024283236404448525660646872501001502002503003504000450500周0101102103104105106107108109HBeAg半定量滴度（Abbot）HBVDNA拷貝/mLHBVDNA:拷貝/mLHBVDNA陰轉(zhuǎn)HBeAg轉(zhuǎn)陰HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBeAg半定量（Abbot)4.34×105拷貝/mLALT：188U/L2.38×105拷貝/mL268NCU/mL