卵巢惡性腫瘤約90%的卵巢惡性腫瘤為上皮性卵巢癌epithelialovarian

甲磺酸阿帕替尼片(艾坦)治療二線化療失敗晚期上皮性卵巢癌前瞻性、開放性、單臂臨床研究一、研究背景卵巢癌的發(fā)病率在婦科惡性腫瘤中位居第三，但死亡率卻居首位。2013年全球癌癥統(tǒng)計顯示，卵巢癌發(fā)病率接近6.1/10萬，死亡率為3.7/10萬。全球每年新確診卵巢癌患者約為225000例，約占全身惡性腫瘤的1.43%，約占婦科惡性腫瘤的22.9%,每年死于卵巢癌病例數(shù)超過140200例。上海市1991?2000年女性卵巢癌發(fā)病資料的統(tǒng)計結(jié)果顯示10年間女性卵巢癌發(fā)病率均呈明顯上升趨勢,年均遞增速度為4.71%。由此可見,卵巢癌對女性健康的危害日趨嚴(yán)重。由于卵巢癌發(fā)病隱匿和缺乏完善的早期診斷方法，約70％患者確診時已為晚期(FIGO分期，III期和W期)，而標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)率約70%。其死亡率居婦科惡性腫瘤的首位，高于宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌死亡率之和。在細(xì)胞減滅術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行以紫杉醇、順鉑或卡鉑的聯(lián)合化療已成為卵巢癌的常規(guī)治療方案。研究表明75%-80%卵巢上皮癌患者最初對化療有反應(yīng)，其余則表現(xiàn)為原發(fā)耐藥，最終所有化療患者至少80％出現(xiàn)耐藥。因此原發(fā)耐藥和在治療中產(chǎn)生的多藥耐藥(multipldrugresistan，cMDR)問題已成為臨床治療的主要障礙，是導(dǎo)致晚期卵巢癌患者5年生存率僅為20％一30％最根本原因。因此在尋找解決耐藥問題的同時，探索新的有效的治療對策對提高卵巢癌患者生存率具有十分重要的意義。對于鉑類耐藥的晚期卵巢癌患者的治療仍主要采用化療手段，二線化療方案目前尚沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案，通常采用一線治療時沒有使用的藥物進(jìn)行單藥或聯(lián)合治療。化療藥物主要有吉西他濱、阿霉素脂質(zhì)體、拓普替康、異環(huán)磷酰胺、多西紫杉醇、培美曲賽、口服足葉乙甙等。然而這些化療藥物的反應(yīng)性不高，客觀緩解率在15%-30%之間，且常在化療2-4療程后再次出現(xiàn)耐藥，從而治療失敗。隨著靶向藥物在乳腺癌、肺癌等的治療中取得較滿意的療效，針對卵巢癌的靶向治療越來越受到人們的重視，但卵巢癌的靶向治療尚在起步之中。目前在卵巢癌治療中使用的靶向藥物主要為貝伐珠單抗(bevacizumab),其與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用對于復(fù)發(fā)性或耐藥性卵巢癌有一定的療效。然而貝伐珠單抗價格昂貴、患者在經(jīng)濟上難以承受，使之無法在臨床上廣泛推廣應(yīng)用。甲磺酸阿帕替尼片是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司研制，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子VEGFR絡(luò)氨酸激酶抑制劑，是Vatalanib（PTK787）的新的衍生物，化學(xué)名稱為甲磺酸N-〔4-（氰基環(huán)戊基）苯基〕〔2-（4吡啶甲基〕氨基（3-吡啶）〕甲酰胺，分子式為C25H27N5O3S,分子量為493.58（甲磺酸鹽）。阿帕替尼在很低的濃度既能有效抑制VEGFR,較高濃度還能抑制血小板源性生長因子受體（PDGFR）、c-Kit及c-Src等激酶?；钚詸z測發(fā)現(xiàn)其與VEGFR的結(jié)合能力比PTK787強10余倍。阿帕替尼的作用部位是蛋白絡(luò)氨酸受體胞內(nèi)ATP結(jié)合位點。藥效學(xué)研究表明阿帕替尼可抑制VEGFR絡(luò)氨酸激酶活性，阻斷VEGF結(jié)合后的信號通路，強力抑制腫瘤血管的生成。我們前期臨床研究顯示，阿帕替尼片可有效治療二線化療失敗晚期上皮性卵巢癌。因此，阿帕替尼片可能是二線化療失敗卵巢癌患者維持治療、延長生存期具有較大潛力的藥物。本研究擬采用前瞻性、開放性、單臂臨床研究方法，評價阿帕替尼片對二線化療失敗晚期上皮性卵巢癌患者的治療作用，從而為其臨床的推廣應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。更重要的是探索建立臨床可行的二線化療失敗晚期上皮性卵巢癌患者維持治療模式，為延緩二線化療失敗晚期上皮性卵巢癌患者的生存期發(fā)揮積極作用。二、研究目的評價甲磺酸阿帕替尼片治療二線化療失敗晚期上皮性卵巢癌患者的有效性，包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和生活質(zhì)量評分（QOL）.三、研究設(shè)計和方案.研究設(shè)計：這是一項單中心的前瞻性、開放性、單臂臨床研究，旨在評價甲磺酸阿帕替尼片治療二線化療失敗晚期上皮性卵巢癌患者的有效性和安全性。.樣本量：20例。.研究對象（1）西醫(yī)診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照曹澤毅主編的《中華婦產(chǎn)科學(xué)》和樂杰主編的《婦產(chǎn)科學(xué)》制定。分期標(biāo)準(zhǔn)參考美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）卵巢癌TNM和FIGO分期系統(tǒng)（2010年，第7版）。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)病理確診為上皮性卵巢癌。②年齡18-75歲。③標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)或難治性且二線化療失敗卵巢癌患者。注：A.標(biāo)準(zhǔn)治療的定義：滿意的腫瘤減滅術(shù)，并完成以紫杉醇、卡鉑為化療方案的4-8個療程的化療。B.難治性卵巢癌：在以紫杉醇、卡鉑一線化療（初治）過程中出現(xiàn)病情未控或病情進(jìn)展。二二線治療失敗的定義：二線化療藥物治療過程中疾病進(jìn)展或治療結(jié)束后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或者出現(xiàn)不可耐受的毒性。D.進(jìn)展期疾病的每一線治療包括用藥時間三1個周期或者更多時間的一種或多種化療藥物。④身體狀況（PS）ECOG評分0?2。⑤主要臟器功能正常，符合下列要求：A.血常規(guī)檢查，需符合（14天內(nèi)未輸血）：a.HBN90g/L;b.ANCNI.5X109/L;c.PLTN80X109/LB.生化檢查需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：a.BIL＜1.5倍正常值上限（ULN）；b.ALT和AST＜2.5XULN;如有肝轉(zhuǎn)移，則ALT和AST＜5XULN；c.血清CrW1XULN,如內(nèi)生肌酐清除率三50ml/min（Cockcroft-Gault）⑥預(yù)計生存期三3個月⑦同意參加本次研究并簽署知情同意書。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)①患有高血壓病，經(jīng)降壓藥物治療無法降至正常范圍者（收縮壓＞140mmHg/舒張壓＞90mmHg）,患有三II級冠心病、心律失常（包括QTc間期延長男性＞450ms,女性＞470m$）及心功能不全。②具有影響口服藥物吸收的多種因素（如無法吞咽、慢性腹瀉和腸梗阻等）。③阿帕替尼禁忌癥患者。④有精神病史無法合作的患者。⑤已知對研究用藥過敏的患者。⑥正在進(jìn)行其他藥物試驗的患者。脫落病例標(biāo)準(zhǔn)①研究者決定退出：包括出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止試驗者。試驗過程中，患者發(fā)生其他并發(fā)癥和特殊生理變化，不宜繼續(xù)接受試驗者。受試者依從性差，或自行中途換藥或加用非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥，特別是合用對試驗藥物影響較大的藥物，影響有效性和安全性判斷者。②受試者自行退出：包括無論何種原因，患者不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出試驗要求而中止試驗者。受試者雖未明確提出退出試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪者。③脫落病例的處理：對于中途退出試驗病例或失訪脫落病例，研究者應(yīng)積極采取措施，盡可能完成最后一次檢測，以備對其療效和安全性進(jìn)行分析。所有脫落病例，均應(yīng)在病例報告表中，填寫試驗結(jié)論表及病例脫落的原因。剔除病例標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者或符合排除標(biāo)準(zhǔn)中任一項者。②雖符合納入標(biāo)準(zhǔn)而納入后未曾用藥者，或無任何復(fù)診記錄者。.治療方法阿帕替尼片，850山旗每日1次，餐后半小時溫開水送服，每日服用的時間盡可能一致。從入組后開始服用，連用28天為一個觀察周期，對于疾病控制有效的患者（包括CR、PR和SD）繼續(xù)給藥直至PD或者死亡；而發(fā)生不可耐受的毒性或患者要求停藥或PD的患者則終止給藥。每4周為1療程，治療3個療程后進(jìn)行療效評估。合并用藥：試驗期間不得合并本方案規(guī)定以外的其它治療EOC的中藥及西藥。因合并疾病或病情變化所必需使用的藥物或其它治療，必須在研究病歷及病例報告表中記錄藥名（或其它療法）、用法、用量和時間等，以便總結(jié)時加以分析和報告。.觀察指標(biāo)（1）主要療效指標(biāo)依據(jù)RECIST1.1版評價的客觀緩解率（0RR）和疾病控制率（DCR）。治療前及治療后每個療程復(fù)查以下指標(biāo)1）腫瘤標(biāo)志物：CA125、CEA、CA199；2）肝、膽、脾、胰、腹膜后超聲檢查；治療前及治療3個療程后復(fù)查以下指標(biāo)：1）盆腔CT或MRI增強檢查；2）肺部CT增強檢查。（2）次要療效指標(biāo)1）生活質(zhì)量評價：采用歐洲癌癥研究和治療協(xié)作組生活質(zhì)量核心問卷（QLQ-C30）中文版及卵巢癌特異問卷QLQ-OV28中文版進(jìn)行評價，患者在研究人員的指導(dǎo)下獨立完成量表的填寫。條目得分計算：在評分時正向條目直接計0-4分，逆向條目（即回答的選項數(shù)碼越大，生命質(zhì)量越差）則反向計分，領(lǐng)域及總量表得分的計算：將各個領(lǐng)域所包括的條目得分相加即可得到該領(lǐng)域的得分，各領(lǐng)域的得分相加得到總量表的得分。2）體能狀態(tài)評價：采用東部協(xié)作組體能狀態(tài)ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)。3）卵巢癌相關(guān)癥狀評價：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》卵巢癌常見中醫(yī)癥狀如腹痛、腹脹、食欲不振、惡心嘔吐、腹瀉便秘、神疲乏力、情緒抑郁或急躁易怒，采用分級量化指標(biāo)進(jìn)行評定。癥狀分級量化表癥狀分級無（0分）輕（1分）中（2分）重（3分）腹痛無偶有發(fā)作，隱隱作痛，不影響正常工作發(fā)作較頻，疼痛重，影響工作反復(fù)發(fā)作，疼痛劇烈，難以忍受腹脹無食后腹脹，半小時內(nèi)自行緩解食后腹脹少于1小時腹脹不休食欲不振無食量不減，但覺乏味食量減少1/3食量減少1/2情緒抑郁或急躁易怒無偶有情緒抑郁或急躁易發(fā)情緒低落抑郁或煩躁發(fā)怒經(jīng)常情緒低落抑郁或煩躁易怒難以自我控制惡心嘔吐無偶有惡心嘔吐常有惡心，每日嘔吐1~2次每日嘔吐3次以上腹瀉無便軟或稍爛，成堆不成形，2~3次/日爛便，便溏，4~5次/日或稀便1~2次/日稀便，3次/日以上便秘?zé)o大便干結(jié)，每日一行大便秘結(jié)，兩日一行大便艱難，數(shù)日一行神疲乏力無稍感倦怠乏力容易疲勞，四肢乏力四肢乏力，瞌睡懶言

（3）安全性指標(biāo)檢測血、尿、便常規(guī)，肝腎功，心電圖等，記錄治療期間的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)的評價依據(jù)美國國家癌癥研究所（NationalCancerInstitute,NCI）通用毒性分級標(biāo)準(zhǔn)（CTC3.0版）。6.觀察及測量時間點階段基線治療期訪視1123、時間（周）內(nèi)容-1周?0周4周±5天???24周±5天知情同意書N納入/排除標(biāo)準(zhǔn)N人口學(xué)資料N腫瘤相關(guān)病史N既往病史N體格檢查NNNN影像學(xué)檢查（CT、B超、MRI）NNN實驗室檢查（血尿便常規(guī)、肝腎功、心電圖等）NNNNCA125NNNN復(fù)發(fā)情況評價NNNN生活質(zhì)量評價NNNN相關(guān)癥狀評價NNNN中醫(yī)證候評價NNNN安全性評價NNNN合并用藥N毒副反應(yīng)評價N不良事件N研究完成情況N監(jiān)察員審核N令治療前及治療期間每個療程對患者的生活質(zhì)量、體力狀況和臨床癥狀進(jìn)行評估和記錄，并進(jìn)行體格檢查和各項化驗檢查；治療前及治療3療程后進(jìn)行影像學(xué)相關(guān)檢查。三、數(shù)據(jù)管理本研究數(shù)據(jù)管理由上海長海醫(yī)院中醫(yī)婦科負(fù)責(zé)，需確保臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性、完整性和私密性。數(shù)據(jù)管理過程應(yīng)符合ICH、GCP等規(guī)范。保證臨床試驗數(shù)據(jù)的可溯源性。數(shù)據(jù)搜集與審核：使用統(tǒng)一的紙質(zhì)病例報告表。對所有填寫了知情同意書并篩選合格進(jìn)入觀察隊列的患者，均須認(rèn)真、詳細(xì)記錄病例報告表中各項數(shù)據(jù)，勿空項、漏項。由臨床監(jiān)查員對本課題中收集到的所有病例報告表進(jìn)行審查后，交數(shù)據(jù)管理員進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與管理工作。數(shù)據(jù)錄入與修改：用EpiData3.0建立數(shù)據(jù)庫，兩名數(shù)據(jù)管理員負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的錄入與核對，對病例報告表中存在的疑問，通過臨床監(jiān)查員向研究者發(fā)出詢問，數(shù)據(jù)管理員根據(jù)研究者的回答進(jìn)行數(shù)據(jù)修改、確認(rèn)，以保證總體數(shù)據(jù)質(zhì)量。再由數(shù)據(jù)錄入人員錄入數(shù)據(jù)庫。進(jìn)行一致性檢驗后鎖定數(shù)據(jù)庫。四、統(tǒng)計分析采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，p值小于或等于0.05認(rèn)為差別有統(tǒng)計學(xué)意義。計量資料根據(jù)資料分布情況采用方差分析或Mann-WhitneyU檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。生存資料采用Kaplan-Meier法分析各組1年及2年的RFS率、中位RFS并繪制生存曲線，兩組生存曲線的比較采用Log-rank法。生存質(zhì)量、體能狀態(tài)、卵巢癌相關(guān)癥狀等重復(fù)測量指標(biāo)采用重復(fù)測量的方差分析。療效評價同時選用全分析集（FAS）的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，安全性評價選用安全性分析集（SAS）的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。五、質(zhì)量控制方法研究者的培訓(xùn)：研究正式啟動前課題組要召開專門的臨床培訓(xùn)會，對課題實施方案及各項標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行重點培訓(xùn)，正確掌握研究方案內(nèi)容，納入/排除標(biāo)準(zhǔn)；培訓(xùn)評價者掌握正確的量表評價方法及CRF表填寫方法，保證臨床研究結(jié)論的可靠性。提高受試者依從性的措施（1）研究者應(yīng)認(rèn)真執(zhí)行知情同意，使受試者充分理解試驗要求，配合試驗。（2）注意試驗用藥物計數(shù)，監(jiān)控受試者依從性，要求患者在隨訪時必須將剩余試驗用藥帶來。依從性二實際用藥量/應(yīng)該用藥量“00%。用藥依從性為80%?120%者，依從性好；小于80%或大于120%者，依從性差。（3）醫(yī)生應(yīng)要求患者在隨訪時將正在服用的所有藥物帶來，以檢查患者的合并用藥，并在病例報告表上記錄。對于療效較差的和不能按時用藥的患者，尤其要加強隨訪。臨床試驗的監(jiān)查由申辦者任命的監(jiān)查員，定期進(jìn)行現(xiàn)場監(jiān)查訪問，以保證研究方案的所有內(nèi)容都得到嚴(yán)格遵守，并對原始資料進(jìn)行檢查以確保與CRF上的內(nèi)容一致。完整保留輔助檢查記錄（并附在病例記錄表中）、臨床記錄以及受試者的原始醫(yī)療記錄，確保臨床研究中各項結(jié)論源于原始數(shù)據(jù)。六、執(zhí)行年限和計劃進(jìn)度年度年度研發(fā)內(nèi)容、目標(biāo)及考核指標(biāo)2016年3-6月：①完善研究者手冊、C