食管癌術前新輔助治療

食管癌術前新輔助治療第一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二OUTLINE新輔助放療新輔助化療新輔助放化療需要關注的問題第二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二Pre-OpRTProlongsOSinOperableEC:ARandomized,MulticenterStudyofPre-OpRT&CT

111例術前放療35Gy/４周術前放療組１~３年生存率明顯高于單純手術組WorldJ.Surg.16,1104--1110,1992

第三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二食管癌術前放療前瞻性臨床研究

DT40Gy/20次/4周,間隔2～4周進行手術汪楣等.中華放射腫瘤學雜志,2001,10(3):168-172第四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二

手術切除率和降期

術前放療組（%）單一手術組（%）p

手術切除率90.385.70.0857術后LN（-）77.859.2

<0.000LN（+）22.240.8術后分期Ⅰ11.80.4

<0.000Ⅱa46.2

26.9

Ⅱb11.34.9Ⅲ30.366.8Ⅳ0.50.9

結(jié)論：術前放射治療起到降期的作用第五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二生存率

生存率術前放療組單一手術組P

1年72.064.20.0423年47.640.05年42.833.1第六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二結(jié)論提高了手術切除率縮小腫瘤、降低術后病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率降低局部及區(qū)域復發(fā)率治療反應與生存正相關R+S組生存優(yōu)于S組第七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二

牛津大學薈萃分析(5個研究)

IntJRadiatOncolBiolPhys,1998,41(3):579-583.第八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二結(jié)果術前放療組:2ys、5ys分別為34%和18%手術組:30%和15%

分別改善了4%和3%術前放射治療是有益的,術前放療組的死亡危險率下降11%,差異無統(tǒng)計學意義。提出增加研究組病例數(shù)至2000例,可能會有統(tǒng)計學意義。第九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二PreoperativeRTandSvsSalone(6RMT)BMCMedicine2004第十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二

Preoperativeradiotherapydoesnotimprovesurvivalcomparedwithsurgeryalone.第十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二

劑量放療效應(%)5年生存率（Gy）輕度 中度重度(%)

10～2959.6(31/52)28.8(15/52)11.5(6/52)

21(20/95)30~3928.6(18/32)42.8(27/63)28.6(18/63)25(20/80)

40~4922.1(53/240)37.5(90/240)40.8(97/240)29.7(82/276)

≥50 7.7(3/39)

35.9(14/39)56.4(22/39)28.6(14/49)

術前放療劑量與放療反應程度

第十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二

5年生存反應程度例數(shù)%P

重度12/24-51/9750-52.6<0.001

中度10/32-22/9031-24.4

輕度4/12-8/5333-15.1 放療效應程度與5年生存第十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二提高手術切除率降低局部復發(fā)率不增加手術死亡率不增加術后吻合口瘺的發(fā)生率是否能提高遠期生存率？需要高質(zhì)量的多中心隨機對照試驗進一步驗證術前放療總結(jié)選擇適合的病例(重度反應)

優(yōu)化術前放射野改進照射方法確定合理放療劑量嚴格QA/QC控制第十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二OUTLINE新輔助放療新輔助化療新輔助放化療需要關注的問題第十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二RTOG8911入組443例患者,分為新輔助化療和單純手術，其中鱗癌約占47％，結(jié)果:3年生存率均為39％。

新輔助化療圖1新輔助化療并沒有提高OS圖2R0切除患者生存時間明顯延長第十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二Boonstra等入組169例食管鱗癌，新輔助化療方案為EP，結(jié)果:新輔助化療提高了生存率(2年、5年生存率分別為42％、30％和26％、17％)和DFS（HR=0.72,P=0.02）。

新輔助化療圖A新輔助化療與單純手術OS對比圖B新輔助化療與單純手術DFS對比BoonstraJJ,KokTC,WijnhovenBPL,etal.Chemotherapyfollowedbysurgeryversussurgeryaloneinpatientswithresectableoesophagealsquamouscellcarcinoma:long-termresultsofarandomizedcontrolledtrial[J].BMCcancer,2011,11(1):181.第十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二法國FNCLCC和FFCD:

224例可切除胃食管腺癌，結(jié)果:新輔助化療可明顯提高OS(5年:

38%vs24%)和DFS(5年:

34%v19%)新輔助化療圖A新輔助化療與單純手術OS對比圖B新輔助化療與單純手術DFS對比YchouM,BoigeV,PignonJP,etal.Perioperativechemotherapycomparedwithsurgeryaloneforresectablegastroesophagealadenocarcinoma:anFNCLCCandFFCDmulticenterphaseIIItrial[J].JournalofClinicalOncology,2011,29(13):1715-1721.第十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二材料與方法：

新輔助化療vs手術（9項，n=1981）

新輔助放化療vs手術（12項，n=1854）

新輔助放化療vs新輔助化療（2項，n=194）

評價指標：2年生存率第十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二術前化療顯著改善了患者生存LancetOncol.2011Jul;12(7):681-92.Epub2011Jun16.第二十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二生存獲益主要來自腺癌而非鱗癌LancetOncol.2011Jul;12(7):681-92.Epub2011Jun16.第二十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二新輔助化療能為患者帶來生存獲益，尤其對食管腺癌的作用明顯。無論食管鱗癌還是食管腺癌，對化療有效的患者生存率明顯改善。如何篩選出受益的患者，以及如何提高未受益患者的生存率仍需進一步研究。

新輔助化療小結(jié)第二十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二OUTLINE新輔助放療新輔助化療新輔助放化療需要關注的問題第二十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二2003-AmJSurg：新輔助放化療提高3年總生存率，降低局部復發(fā)率，提高R0切除率；治療相關死亡率無顯著性差異2003-AnnSurgOncol:新輔助放化療不提高2年總生存率，且增加治療相關死亡率3.4%第二十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二2004-GUT：新輔助放化療提高3年總生存率，降低腫瘤分期，但增加術后死亡率2005-Surgery:新輔助放化療對提高總生存無統(tǒng)計學意義第二十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二2007LancetOncologymeta分析：較2005年Surgery增加4個隨機臨床研究2006年CALGB研究對最終結(jié)果影響較大第二十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二2011LancetOncologymeta分析：較2007年LancetOncology增加3個隨機臨床研究新輔助治療增加生存獲益的證據(jù)力度更強、更清晰第二十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二2011LancetOncologymeta分析：鱗癌和腺癌均可從新輔助治療中獲益第二十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二材料與方法:

33個隨機研究，包括6710例局部晚期食管癌患者，對比食管癌

術前放化療、術前化療、術前放療的療效分析。結(jié)果：

N-CRT較N-CT改善食管癌的生存率，但無統(tǒng)計學差異；

N-CRT顯著優(yōu)于N-CT方案及N-RT方案；

N-CRT極有可能是食管癌的最佳治療模式；

對于術后圍手術期并發(fā)癥各治療方案間無明顯差異。

結(jié)論:

相對于N-CT及N-RT，N-CRT方案是治療局部可切除食管癌的最理想模式。ABayesianMultiple-treatmentmeta-analysisofneoadjuvanttreatmentforlocalAdvancedresectableesophagealcancer

ASCO2014第二十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二對于可切除食管癌患者，術前加用放療和(或)化療可達到更高的R0切除率，從而獲得更好的生存。NCCN指南:對于臨床分期為T1bN+或T2～T4a的非頸段食管癌患者，推薦進行新輔助治療。

第三十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二OUTLINE新輔助放療新輔助化療新輔助放化療需要關注的問題第三十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二治療前分期的不確定性放療劑量、分割不一致化療方案差異較大放化療有效與否的篩選早期或cT4患者是否獲益?放化療達CR者,后續(xù)治療?新輔助VS根治性同步放化?生物靶向治療是否獲益?

第三十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二

食管癌術前分期的準確評估第三十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二

食管癌術前分期的準確評估?結(jié)合腫瘤外侵范圍和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)臨床分期?術前I期預測準確性68%Ⅲ期為70%而預測ⅡAⅡBⅣ準確性均<50%總分期準確性56%第三十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二

新輔助放療劑量分割發(fā)表時間/作者放療劑量分割方式HR1983/Nygaard35Gy1.75Gy/F/day,4周0.761986/Apinop40Gy2Gy/F/day，4周0.801988/Leprise20Gy2Gy/F/day，12日0.851989/Urba37Gy3.7Gy/F/day，2周0.741990/Walsh40Gy2.7Gy/F/day，3周0.581994/Burmeister35Gy2.3Gy/F/day，3周0.941999/Lee45.6Gy1.2Gy/F/bidday，4周0.882006/GALGB50.4Gy1.8Gy/F/day，5-6周0.402012/CROSS41.4Gy1.8Gy/F0.50第三十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二不同放療劑量隨機對照研究FFCD9102：444例，T3-4N0-1M0GroupA：常規(guī)分割放療46Gy/23F,4.5周（P-RT）GroupB：總劑量30Gy（等效生物劑量32.5Gy），15Gy/5F

1周，間隔2周重復（SC-RT）BedenneL.JCO,2007,25:1160-1168第三十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二P-RTvsSC-RT臨床緩解率：67%

vs68%，P=0.09pCR：27%vs23%肉眼殘留率：27%vs50%，P=0.026；鏡下殘留率：40%vs25%2年局部無復發(fā)生存：76.7%vs56.8%，P=0.0022年總生存：37.1%vs30.5%，P=0.25結(jié)論——降低術前放療劑量降低食管術后局部控制率不同放療劑量隨機對照結(jié)果第三十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二適用階段方案證據(jù)級別術前和術后化療（僅對食管下段腺癌或賁門腺癌）ECF方案（表柔比星+順鉑+5-Fu）1類推薦術前化放療順鉑+5-Fu/卡培他濱2A類推薦伊立替康+順鉑2B類推薦紫杉醇+順鉑/卡鉑2B類推薦多西他賽+順鉑2B類推薦多西他賽/紫杉醇+5-Fu/卡培他濱2B類推薦奧沙利鉑+5-Fu/卡培他濱2B類推薦根治性化放療順鉑+5-Fu1類推薦伊立替康+順鉑2B類推薦紫杉醇+順鉑/卡鉑2B類推薦多西他賽+順鉑2B類推薦多西他賽/紫杉醇+5-Fu/卡培他濱2B類推薦奧沙利鉑+5-Fu/卡培他濱2B類推薦術后放化療（僅對食管下段腺癌或賁門腺癌）5-Fu/卡培他濱1類推薦轉(zhuǎn)移或局部進展腫瘤的化療（不推薦化放療）DCF方案（多西他賽+順鉑+5-Fu）1類推薦ECF方案（表柔比星+順鉑+5-Fu）1類推薦伊立替康+順鉑2B類推薦奧沙利鉑+5-Fu/卡培他濱2B類推薦伊立替康+5-Fu/卡培他濱2B類推薦紫杉醇為主的方案2B類推薦曲妥珠單抗2A類推薦

食管癌指南推薦的全身治療第三十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二篩選方法？功能顯像18F-FDG-PET生物學標記物lncRNAmiRNA第三十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二功能顯像77.8%24.2%AnnSurg2006pCRmicro：顯微鏡下腫瘤殘留<10%第四十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二77.8%24.2%AnnSurg2006P=0.00518F-FDG-PET或可用于預測腫瘤對于放化療的反應第四十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二Kaplan-MeiersurvivalanalysisofassociationbetweenlncRNALOC285194expressionleveland(A)DFSand(B)OSof142ESCCpatientstreatedwithCRTTongＹ，JTranslMed.2014第四十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二miR-21與食管癌預后異質(zhì)性：I2=36.9%,P=0.134采用固定效應模型合并合并HR(High/Low)=1.52(95%CI:1.17-1.98,P=0.002)miR-21高表達的食管癌患者預后較差8個研究入選558例患者包括鱗癌與腺癌FuC,DongW,LiBS,etal.(2014)TheexpressionofmiR-21andmiR-375predictprognosisofesophagealcancer.BiochemBiophysResCommun2014Apr18;446(4):1197-203.第四十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二miR-375與食管癌預后miR-375低表達的食管癌患者預后較差異質(zhì)性：I2=0%,P=0.547。采用固定效應模型合并合并HR(High/Low)=0.53(95%CI:0.39-0.73,P<0.001)5個研究入選238例患者包括鱗癌與腺癌FuC,DongW,LiBS,etal.(2014)TheexpressionofmiR-21andmiR-375predictprognosisofesophagealcancer.BiochemBiophysResCommun2014Apr18;446(4):1197-203.第四十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二195例Ⅰ期、Ⅱ期食管癌患者入組鱗狀細胞癌：約70％放療方案:

RT45Gy/25f/5w化療方案：5-FU+DDP@2周期中位隨訪:93.6個月

早期食管癌新輔助放化療?--FFCD9901MarietteC,DahanL,MornexF,etal.SurgeryaloneversuschemoradiotherapyfollowedbysurgeryforstageIandIIesophagealcancer:finalanalysisofrandomizedcontrolledphaseIIItrialFFCD9901[J].JournalofClinicalOncology,2014,32(23):2416-2422.第四十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二早期食管癌新輔助放化療?FFCD9901單純手術組與新輔助放化療組OS對比中位生存期(月)3年生存率（%）5年生存率（%）新輔助放化療組31.847.541.1單純手術組41.253.033.8提示:早期食管癌患者，由于其有較高的R0切除率，加用新輔助放化療并未能提高生存率，反而有較高的術后死亡風險。

新輔助vs手術：術后死亡率分別為11.1％和3.4％(P=0.049)第四十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二cT4患者新輔助放化療發(fā)表時間/作者病例數(shù)放化療切除率生存率2005/Fujita2636Gy，同期DDP+5-FuQ3w*258%（R0切除42%）26%（5y）2007/Manzoni5130Gy，同期DDP+5-FuQ3w*278%（R0切除：39%）8.8%（3y）2007/Yasuyuki60Gy,同期同期DDP+5-FuQ3w*259例手術（R0切除76%）37%（3y）cT4患者放化療后切除率：58-78%JSurgOncol2005,90:209；JSurgOncol2007,95:261；CancerSci,2007,98:937cT4患者放化療后20-40%患者仍無法手術，術前放化療須根據(jù)腫瘤侵犯部位及患者一般情況慎重選擇第四十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二放化療vs.放化療+手術

－德國研究StahlM.JCO,2005,23:2310-2317第四十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二組別年齡病理性別體重下降%PS評分臨床分期歲鱗癌男女<10≥1001T3T4A組n=865737-70866917662064227016B組n=865736-71866917652155317313病例資料StahlM.JCO,2005,23:2310-2317第四十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二亞組分析StahlM.JCO,2005,23:2310-2317誘導放化療緩解者誘導放化療未緩解者手術非手術手術R0切除非手術3年生存率％555517.93