新藥研發(fā)與申報技術要求及存在問題淺析(SFDA)

程魯榕

(僅代表個人觀點)

藥新研發(fā)與申報技術要求及存在問題淺析

一、新藥研發(fā)與挑戰(zhàn)二、新藥研發(fā)與問題分析三、小結

主要內(nèi)容一、新藥研發(fā)與挑戰(zhàn)

《藥品注冊管理辦法》

第十二條新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。

第四十七條對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應當采用新技術以提高藥品的質量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應用優(yōu)勢。

改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應癥的注冊申請，應當由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外?！端幤纷怨芾磙k法》

《藥品注冊管理辦法》

附件1中藥、天然藥物制劑應當提供處方來源和選題依據(jù)，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國家標準的同類品種的比較…IV期6～12年

動物安全性研究新藥研發(fā)不同階段研究重點

作用機制研究動物有效性/藥代研究

人體有效性、安全性研究

新藥研發(fā)與挑戰(zhàn)近年批準的新化學分子實體藥物(newmolecularentitydrugs-NMEs)

FDA

石永進中國處方藥,2010,(02)

121項NME臨床研究

有效性46％安全性40％經(jīng)濟7％其他7％失敗原因分析

療效不佳、毒性反應、臨床ADR

占NME中止的50％～86％Ⅰ期臨床：30%Ⅱ期臨床：33%Ⅲ期臨床：30%

IV期、上市后：？失敗原因分析立項關注-藥物背景調研SFDA2008年1月撤銷甲磺酸培高利特

（1988-2008）美撤出市場:增加心臟瓣膜損害的風險SFDA2009年1月撤銷鹽酸芬氟拉明

（1973-2000）

-心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈立項關注-藥物背景調研

西布曲明：減肥藥(1997-2010)

歐盟2010年1月21日暫停含西布曲明成分的減肥藥銷售和使用-可能增加患心臟病及中風幾率SFDA通告：2010-02-26密切關注西布曲明安全性信息

2010-10-30停止西布曲明制劑和原料藥在我國的生產(chǎn)、銷售和使用立項關注-藥物背景調研SFDA2010年9月25日發(fā)布：關注羅格列酮及其復方制劑（2000-2010年）

-2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）和其復方制劑同日，F(xiàn)DA-嚴格限制文迪雅的使用

與液體潴留和增加心衰風險有關SFDA2011年國食藥監(jiān)安[2011]55號-關于將含右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國市場的通知（1957-2010年）

存在嚴重的心臟毒性，且過量服用可危及生命

新藥研發(fā)挑戰(zhàn)

技術瓶頸制約經(jīng)驗儲備不足研發(fā)盲從性大創(chuàng)新失敗率高

我國加強藥品注冊審批力度

2008年:受理注冊3413件與2006、2007年比：下降75%、18%仿制藥、簡單改劑型：下降85%、46%

批件：2006年：77612007年：758

張華吉《2008年國產(chǎn)藥品批準情況分析》

中國新藥雜志

2009,18(7)

張華吉《2008年國產(chǎn)藥品批準情況分析》

中國新藥雜志

2009,18(7)

新藥研發(fā)挑戰(zhàn)近年批準的新化學分子實體藥物(newmolecularentitydrugs-NMEs)

FDA

石永進中國處方藥,2010,(02)

二、新藥研發(fā)與問題分析安全、有效臨床使用的最終產(chǎn)品服務于臨床關注臨床研究與應用環(huán)節(jié)

新藥研發(fā)目標

涉及內(nèi)容問題環(huán)節(jié)關注要點

涉及內(nèi)容

問題環(huán)節(jié)關注要點藥學研究藥理毒理研究臨床研究

涉及內(nèi)容

立題依據(jù)科學性順應性合理性審評重點藥學研究藥理毒理研究臨床研究

涉及內(nèi)容藥學研究保證藥品質量的先行研究

關乎安全有效的后續(xù)研究

所有申報后序工作的源頭

立項成立

新藥研發(fā)的首要工作-確認原料藥結構/組分保證藥學、藥理毒理和臨床研究順利進行的決定性因素

結構確證

XXX

結構/組分確證資料的支持力度

質量、穩(wěn)定性研究的針對性？

產(chǎn)品的質量控制？后續(xù)研究的物質基礎保證？例

藥學研究

XXX結構:含三個手性中心原料藥:純度（包括構型純度）、中間體質量控制（含氫化工序構型純度檢控）-對空間結構等質量特征的影響？資料

結構確證：未說明產(chǎn)品空間結構特征原料、中間體質控手段較簡單，且未從工藝中明確空間結構

確認本品立體構型？例結構/組分確證-XXX為晶型3水合物粉末X-射線衍射、熱分析、結晶及結晶水等檢測？-XXX為多組分結構和組分：通常使用的光譜分析方法難以準確說明，研究資料不充分例

關注不同專業(yè)試驗數(shù)據(jù)的銜接

XXX多晶型：提供現(xiàn)工藝條件下不同批次樣品晶型的一致性？

提供:毒理、藥代等試驗使用的原料藥批分析結果

-晶型、粒度、雜質等數(shù)據(jù)

例

有關物質研究β-內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，其物質結構特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過程中產(chǎn)生聚合物-引發(fā)過敏反應因素之一，且引起臨床過敏反應居各類抗生素之首。

原料藥：未進行聚合物研究替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉…

例

化藥：1253（5/6）不通過：184個（15%）補充；496個（40%）

原因之一：缺少有關物質質控研究

5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應

毒性：對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷

例藥學研究藥理毒理研究臨床研究

涉及內(nèi)容藥理研究

-主要藥效學

體外藥效學體內(nèi)藥效學

作用機制

-藥代動力學

涉及內(nèi)容

毒理研究

一般藥理急性毒性長期毒性（毒代動力學）生殖毒性、遺傳毒性、致癌性過敏性、刺激性、溶血性試驗光毒性、藥物依賴性、免疫毒性等涉及內(nèi)容

涉及內(nèi)容問題環(huán)節(jié)關注要點

據(jù)統(tǒng)計僅<5%化合物通過初篩進入IND其中<2%上市

失敗原因動物毒性：11%有效性：30%人體ADR：10%藥代：39%（已明顯降低）

-生物利用度-關聯(lián)靶器官-代謝產(chǎn)物失敗環(huán)節(jié)

創(chuàng)新化學藥品146個(2006.1-2008.12)

國產(chǎn)：85個[54個會后發(fā)補（63.5%）]藥學：31個(57%)藥效：24個(44%)藥代：27個(50%)非臨床或臨床安全性:38個(70%)臨床試驗方案:24個(44%)楊志敏等-FoodandDrug2009,11(5)-ChineseJournalofNewDrugs2009,18(13)

SFDA-國食藥監(jiān)安[2006]587號

推進實施《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范》自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評價研究必須在經(jīng)過GLP認證的實驗室進行。范圍：未在國內(nèi)上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品；未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；中藥注射劑。

關注動態(tài)管理規(guī)范要求

立項關注-熟悉技術要求

最新指導原則和技術要點藥物致癌試驗必要性的技術指導原則

[2010]化學藥物長期毒性試驗技術指導原則

[2005]化學藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則

[2005]化學藥物急性毒性試驗技術指導原則

[2005]抗HIV藥物藥效學研究技術指導原則

[2006]化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則

[2005]化學藥物一般藥理學研究技術指導原則

[2005]化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則

[2005]化學藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則—藥理毒理研究資料綜述

[2006]藥物非臨床依賴性研究技術指導原則

[2007]藥物遺傳毒性研究技術指導原則

[2007]藥物生殖毒性研究技術指導原則

[2007]

化學藥品注射劑基本技術要求（試行）

[2008]多組分生化藥注射劑基本技術要求（試行）

[2008]……

立項關注-熟悉技術要求

最新指導原則和技術要求中藥、天然藥物長期毒性研究技術指導原則

[2005]中藥、天然藥物急性毒性研究技術指導原則

[2005]中藥、天然藥物局部刺激性和溶血性研究技術指導原則

[2005]中藥、天然藥物一般藥理學研究技術指導原則

[2005]中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光變態(tài)反應）研究技術指導原則

[2005]

中藥、天然藥物注射劑基本技術要求

[2007]中藥外用制劑相關問題的處理原則

[2008]含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則

[2008]中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求

[2008]……

立項關注-熟悉技術要求

最新指導原則和技術要求國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)中藥工藝相關問題的處理原則等5個藥品審評技術標準

(2008-06-18)

附件：1．中藥工藝相關問題的處理原則2．含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則3．中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求4．中藥外用制劑相關問題的處理原則5．中藥質量控制研究相關問題的處理原則

立項關注-熟悉技術要求

最新指導原則和技術要求國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布化學藥品技術標準等5個藥品審評技術標準

(2008-06-11)

附件：1．化學藥品技術標準

2．多組分生化藥技術標準

3．中藥質量標準不明確的判定標準及處理原則

4．含瀕危藥材中藥品種處理原則

5．化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準

涉及內(nèi)容問題環(huán)節(jié)關注要點

常見藥理毒理研究問題有效性不支持-針對擬定的臨床適應證安全性不保證-針對擬定適應證、用藥人群、周期總體評價無優(yōu)勢-針對已上市的同類品種

藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題

-確定臨床適應證

-確定臨床適應證

新藥研發(fā)最先起步的立項基礎為藥學/臨床研究提供生物學支持為開展其他研究提供基本參考依據(jù)決定進入臨床研究的重要條件之一

主要藥效學研究

作用機制的研究

適應證定位不明確撒大網(wǎng)碰大運

規(guī)避

研發(fā)目標定位不確定

-影響研發(fā)整體系統(tǒng)安排-增加研究和投資的風險

后果

適應證：原發(fā)性白細胞減少癥營養(yǎng)不良性貧血原發(fā)性和單純性血小板減少慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病II型、膠原系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等。此外還包括腫瘤放、化療后間歇期白細胞及血小板減少的患者。例

適應證：

治療動脈硬化引起的各種疾病，并可作為治療神經(jīng)炎和心肌炎的輔助藥物，有利于胃腸蠕動和消化腺分泌，促進消化，增強人體免疫力，改善營養(yǎng)，增強體質，防止過度疲勞，對全身多種疾病有輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機能亢進和妊娠期等。例

功能主治女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調引起的機能衰退綜合癥、骨質疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢、頭痛、消渴、夜尿頻多…結論適應證:不支持-臨床定位過于寬泛且不明確-因定位過寬，藥效缺乏針對性例

確定臨床目標不宜寬多準確定位先宜后難分期申報

建議

藥效設計脫離常規(guī)臨床方案治療預防聯(lián)合輔助

規(guī)避

了解最新進展適應證-腫瘤治則(全身/局部)-抗艾滋病-抗結核病

聯(lián)合治療

輔助治療目標明確抗腫瘤輔助治療-放療：哪類放射？-化療：哪類化藥？

癥狀？指標？

適應證：擬針對放、化療引起的心臟損傷問題：化療方案不明確藥效學：

未提供化療模型例

藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題

-確定臨床給藥途徑/劑型

給藥途徑/劑型與臨床疾病關系適用性順應性

規(guī)避XXX噴霧劑適應證：腔道？臨床疾病部位給藥的特點？給藥劑型的適用性？臨床使用的順應性？2007.6例

XXX貼劑

適應證：定位？臨床疾病的發(fā)病特點？藥物療效的強度和起效時間？臨床疾病與劑型的適應性？例

XXX注射液適應證：治療風濕性關節(jié)炎臨床順應性？臨床同類藥比較？

例

劑型選擇與臨床適應證臨床疾病特點、順應性-用藥人群-用藥周期-用藥部位例：急癥：丸劑、貼劑慢性?。鹤⑸鋭┣坏溃簢婌F劑成人：栓劑兒童：膠囊劑

盲目鋪開試驗項目

試驗間的關聯(lián)性

-研究的先后關聯(lián)

-數(shù)據(jù)的借鑒關聯(lián)

-評價的依存關聯(lián)

規(guī)避

創(chuàng)新藥

-新型分子結構

以超分子化合物及其化學理論為基礎與通常經(jīng)共價鍵、離子鍵等結構不同

結構特征的確認

-有效質量控制指標？-安全、有效研究與評價基礎？

例

創(chuàng)新藥

-試驗方案設計與實施問題：

適應證定位：幾種藥效確認：模型適用人群：兒童/成人

試驗模型與臨床不相關

針對適應證

規(guī)避

動物模型原則：盡量選擇公認的、與人類相關的病理模型根據(jù)疾病、用藥人群考慮以下因素

-動物與人之間的受體差異-動物與人之間的PK差異-動物與人類疾病病生理特點的異同

適應證：治療過敏性鼻炎提供的試驗：-鎮(zhèn)痛-抗菌-抗病毒試驗-抗過敏試驗？抗炎試驗？

例

適應證：治療絕經(jīng)后骨質疏松癥藥效學試驗：預防給藥維A酸/糖皮質激素模型

補充：去卵巢大鼠模型高轉換型骨質疏松模型結論：去卵模型-周期長-補充資料時間？例

XXX適應證：治療肝癌藥效：動物抗腫瘤作用無法評價-關鍵模型裸鼠移植瘤試驗？

結論：具備進行臨床研究的條件？例

劑量設計不考慮其他試驗最低起效劑量最佳有效劑量規(guī)避XXX注射液適應證:抗腫瘤安全窗窄:有效劑量接近中毒劑量評價角度-最佳有效劑量≠最適宜的-最低起效劑量？

例

適應證：類風濕性關節(jié)炎

藥效劑量：5、10、20mg/kg（P<0.01）毒性高劑量：-80mg/kg

：ALT、AST升高（P<0.01）肝組織病理異常-40mg/kg

：ALT、AST升高（P<0.05）

-10mg/kg：安全劑量

例

作用機制與藥效不相關探索研究確認研究

規(guī)避

XXX注射液1類1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙。2.急性顱腦損傷。動物藥效：藥效作用較弱給藥組死亡率>模型組遠期效果：缺乏藥效試驗立題依據(jù)是否成立？適應癥特征：急癥及其治則作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？

例

藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題

-確定動物試驗結果與目標關聯(lián)性

試驗結果不支持臨床適應證試驗項目試驗結論規(guī)避

適應證：治療肝癌

藥效學：移植性S180肉瘤模型：40%裸鼠肝癌移植瘤模型：30%生命延長率：28%

定位：肝癌治療？輔助治療？指標改善？例適應證：治療皮膚損傷

解毒、消腫、止痛、收斂生肌藥效學：皮膚損傷模型創(chuàng)面愈合結論：不足以證明其目標設定1)抑菌作用2)對毛細血管的通透性;3)抗?jié)B出作用;4)創(chuàng)面組織含水量測定…例

適應證：治療骨質疏松動物試驗：預防給藥治療的有效性？-預防：在卵巢切除后即開始治療-治療：治療前應證明卵巢切除后已存在明顯的骨質疏松結論：試驗周期長-重新申報

例

適應證：治療乙型肝炎病毒體內(nèi)外試驗：直接抗病毒作用弱無作用機制研究文獻報道不支持根據(jù)其他同類成分提示降低肝臟轉氨酶例

適應證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型）藥效不支持治療腸易激綜合征的有效性-補充動物藥效試驗對動物腹瀉模型及腸道內(nèi)容物運動的影響對豚鼠離體回腸收縮的影響對整體動物結腸內(nèi)氣囊壓力曲線變化影響與5HT3、5HT4、M1等受體關系的相關試驗。例

特殊品種的必要試驗-頭孢類抗生素近期有代表性的國內(nèi)臨床分離菌的體外、體內(nèi)藥效？與臨床常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素的比較？該藥耐藥性、交叉耐藥性和誘導耐藥研究？例:仿國外產(chǎn)品

試驗結果不支持臨床安全性試驗項目試驗結論規(guī)避

XXX注射液

心血管系統(tǒng)一般藥理：抑制協(xié)調功能、先興奮后抑制急毒：注射中見抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在5min內(nèi)長毒：大鼠安全范圍2倍犬為1.5倍（煩躁、肢體強直、驚厥）治療心血管疾病？生殖毒：雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加例

XXX注射液

抗腫瘤藥藥效與中毒劑量接近：2倍毒性：死亡快-CNS毒性-嚴重肺水腫和出血-嚴重的局部刺激性例

XXX片治療慢性疾病類似藥臨床：潛在肝毒性、心臟毒性臨床治療并非唯一選擇：無優(yōu)勢安全性：大鼠、猴長毒較明顯肝毒、心臟毒性潛在致癌：已有此類結構藥在多種嚙齒動物誘發(fā)多種腫瘤（屬于人類很可能致癌物）

補充：動物致癌性試驗

及時提供：未完成的生殖毒性試驗

例

綜合評價不支持臨床研究試驗項目試驗結論規(guī)避左旋XXX某些指標左旋體>消旋體、右旋體抗腦卒中作用：左旋體并無明顯的有生物學意義的改善問題：左旋體優(yōu)于消旋體、右旋體的依據(jù)？

急毒：-比較結果顯示毒性差別不大長毒：-未進行試驗

評價:左旋體的主要優(yōu)勢體現(xiàn)?

例

XXX氨基糖苷類

安全擔憂：耳毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性、胚胎毒性等試驗數(shù)據(jù)：安全優(yōu)勢、臨床價值、利弊權衡、開發(fā)前景？例馬來酸XXX-藥效比較：與原鹽酸鹽比較基本一致-藥代比較犬：AUC、Cmax、Tmax、T1/2等參數(shù)

-無顯著差異-急毒比較毒性癥狀、發(fā)生率和發(fā)生時間、死亡率等-無明顯差異評價：改鹽優(yōu)勢？

例

申報資料不完整管理規(guī)定關聯(lián)研究規(guī)避含與已知潛在藥物依賴性類似的結構/成分：如嗎啡、罌粟遺漏了立項或依賴性試驗

-重新立項：退審

-依賴性試驗資料

預計試驗周期超過補充時限-退審

抗生素+祛痰藥干混懸劑

呼吸道感染應依病原體的敏感性選用抗生素根據(jù)感染種類和病程決定是否及何時用祛痰藥-所治療的呼吸道感染分泌物很少-痰液黏稠度是衡量效果的指標之一將抗生素與其他對癥藥固定復方的必要性-臨床強調“個體化”使，避免導致細菌耐藥性的增加和臨床用藥混亂-合理用藥角度，不主張該類復方且無此需求管理角度：導致各抗生素與對癥藥大量組方

建議：開發(fā)的必要性?繼續(xù)開發(fā)前景的考慮?《中國藥典》二部附錄I“制劑通則”中規(guī)定“分散片中的藥物應是難溶性的”。硫酸XXX分散片：本品在水中易溶，不宜設計為分散片?，F(xiàn)有研究未證明與其片劑相比在質量、安全性和臨床應用等有改善或存在優(yōu)勢復方XXX分散片：A藥水中溶解、B藥水中微溶，設計為分散片欠合理。

且分散片與普通片、膠囊比較無臨床優(yōu)勢中國藥典2010年版二部附錄I“制劑通則”規(guī)定“泡騰片中的藥物應是易溶性的”。硝酸XXX泡騰片

硝酸XXX在水中不溶不適合設計為泡騰片

規(guī)格應在說明書用法用量范圍內(nèi)，使用方便、經(jīng)濟和便于管理等方面，并應符合國家有關規(guī)定。改劑型規(guī)格合理性應參考已批準上市的藥品-最大規(guī)格不應﹥成人單次最大劑量-最小規(guī)格不應﹥最小使用劑量-動態(tài)了解目前臨床使用規(guī)格的改變-注射劑規(guī)格一般應為常規(guī)規(guī)格小容量：1、2、5、10、20ml大容量：50、100、250、500ml新增規(guī)格應說明其合理性-濃度發(fā)生變化應提供充分數(shù)據(jù)說明其臨床使用的安全性和有效性。-涉及用藥人群和用法用量改變，一般應進行安全性和有效性的系統(tǒng)評價。規(guī)格要求

三、小結

如何降低新藥研發(fā)問題？

將才、團隊、知識、經(jīng)驗…相互依存互為參考藥學臨床藥理毒理系統(tǒng)工程科學評價,規(guī)避失敗

有效性的支持力度安全性的可接受性臨床應用的適用性臨床成藥的可能性