肟類復(fù)能劑在重度AOPP救治中再認(rèn)識(shí)課件

肟類復(fù)能劑在重度AOPP救治中的再認(rèn)識(shí)中國式自殺：服農(nóng)藥有資料顯示，自殺為我國人群的第5大死因，平均每2分鐘，我國就有1人死于自殺，8人自殺未遂，且農(nóng)村居民自殺死亡率是城市居民的3倍。在中國每年28.7萬自殺死亡者中，15-35歲的人群和>65歲的老年人為兩個(gè)高峰人群。而15-35歲農(nóng)村女性的自殺死亡率不僅遠(yuǎn)高于同齡城市人群，也遠(yuǎn)高于農(nóng)村同齡男性人群，而農(nóng)藥正是她們的主要自殺工具。中國式自殺：服農(nóng)藥始于1995年的中國心理學(xué)解剖研究對(duì)454例男性和441例女性自殺死亡者的自殺方式進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，以服農(nóng)藥方式自殺的男性和女性分別占兩性自殺人群的44%和52%，以服滅鼠藥方式自殺的男性和女性分別占兩性自殺人群的9%和11%。對(duì)比中國城市和農(nóng)村自殺死亡和自殺未遂者所用的自殺方式，采用高致死性方式自殺者在農(nóng)村和城市分別占全部自殺者的96%和88%，其中采用農(nóng)藥或滅鼠藥者分別占65%和25%中國式自殺：服農(nóng)藥近期的一項(xiàng)調(diào)查顯示，國內(nèi)所有自殺者中有58%為服農(nóng)藥自殺，全國每年服農(nóng)藥自殺者達(dá)16.6萬人，其中75%的人所服農(nóng)藥存放在家中，59%的人所服農(nóng)藥為一類有機(jī)磷農(nóng)藥，62%的自殺者死前曾接受了醫(yī)務(wù)人員搶救。全國每年被醫(yī)療救治的自殺未遂者中，有54萬人采取服農(nóng)藥的方式，占所有接受救治者的27%。全國絕大多數(shù)的自殺身亡和傷害案例出現(xiàn)在農(nóng)村地區(qū)，以年輕的農(nóng)村女性居多。WHO估計(jì)全世界大約每年有300萬人發(fā)生急性農(nóng)藥中毒，其中大多數(shù)為AOPP，多以口服中毒為主。有機(jī)磷農(nóng)藥種類繁多，在廣大農(nóng)村應(yīng)用仍非常普遍。農(nóng)藥購買方便且存放不規(guī)范、使用時(shí)防范不當(dāng)、常致中毒發(fā)生，是基層醫(yī)院常見的中毒。不同國家和地區(qū)報(bào)道的AOPP死亡率4%-30%不等。WHO估計(jì)全世界每年死于農(nóng)藥中毒約20萬人，其中大多為AOPP，死亡率3%-25%。我國20世紀(jì)九十年代每年報(bào)告5萬-7萬AOPP，死亡率約10%應(yīng)開展高水平研究確定如何區(qū)別并處理不同類型的農(nóng)藥中毒，并對(duì)基層醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行農(nóng)藥中毒急救技能的相關(guān)訓(xùn)練。目前多數(shù)醫(yī)院仍以抗膽堿藥阿托品為主搶救AOPP而且仍應(yīng)用肟類復(fù)能劑的解磷定作為重活化劑阿托品無N樣受體拮抗作用和中樞拮抗作用；阿托品的用法/用量不易正確把握；據(jù)報(bào)道因阿托品應(yīng)用不當(dāng)導(dǎo)致死亡高達(dá)67.8%傳統(tǒng)治療效果差、副作用大、病程長、護(hù)理繁重、費(fèi)用大；治愈率低/病死率高新一代抗膽堿藥鹽酸戊乙奎醚（長托寧）+氯磷定搶救AOPP的技術(shù)已成熟長托寧具有能同時(shí)作用于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)：能同時(shí)作用于M、N樣受體；對(duì)M受體亞型有選擇性（M1、M3）。長托寧半衰期長，臨床用藥簡便；治療安全性高，易于病情觀察及護(hù)理。長托寧取代阿托品有了必然性膽堿能神經(jīng)全部副交感神經(jīng)節(jié)后纖維（M）極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維，如支配汗腺分泌的神經(jīng)和骨骼肌的血管舒張的神經(jīng)（M）全部副交感和交感神經(jīng)的節(jié)前纖維（N1）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)（N2）乙酰膽堿酯酶催化水解乙酰膽堿體內(nèi)不同部位的ChE性能與來源膽堿能受體各亞型在體內(nèi)的分布及生理效應(yīng)R:一般為烷基或烷氧基。R1與R2同為乙基毒性大于同為甲基。為異丙基時(shí)毒性更大。O(S):含氧原子磷酸酯較硫代磷酸酯毒性大。X:為酸根時(shí)，強(qiáng)酸根較弱酸根毒性大。凡HX為劇毒物質(zhì)則體內(nèi)代謝物亦為劇毒。為苯基時(shí)，毒性大小與苯環(huán)上的取代基有關(guān)。有機(jī)磷化合物結(jié)構(gòu)通式有機(jī)磷化合物的毒理（一）膽堿酯酶抑制作用：CNSN-M接頭呼吸系統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng)有機(jī)磷毒物與乙酰膽堿酯酶結(jié)合有機(jī)磷化合物的毒理（二）非膽堿酯酶抑制作用：麻醉作用，對(duì)CNS的直接作用，遲發(fā)性神經(jīng)毒作用，對(duì)其他酶系影響，對(duì)重要臟器直接毒性、血糖升高等雜質(zhì)及溶媒毒性：本身的毒性及增毒效應(yīng)代謝產(chǎn)物的毒性作用AOPPChE↓ACh↑中樞神經(jīng)癥狀外周神經(jīng)癥狀頭痛頭暈煩躁不安語言不清神志障礙呼吸循環(huán)衰竭M(jìn)樣癥狀:多數(shù)腺體分泌亢進(jìn)多數(shù)平滑肌收縮增強(qiáng)N樣癥狀:肌無力，肌顫呼吸困難AOPP的診斷依據(jù)⑴明確的中毒病史⑵M樣、N樣和CNS癥狀⑶實(shí)驗(yàn)室檢查：AchE活力測(cè)定AOPP的主要急救措施治療原則切斷毒源，治本為主標(biāo)本兼治，以標(biāo)保本鹽酸戊乙奎醚救治急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒步驟救治前全面檢查患者,取血測(cè)ChE活力按輕、中、重中毒相應(yīng)劑量給藥后及時(shí)洗胃或清除患者身體被污染的農(nóng)藥首次給藥后30min,檢查癥狀與體征改變和ChE活力如主要中毒癥狀基本消失和全血ChE活力恢復(fù)至50%-60%以上時(shí)可停藥觀察首次給藥后1.5-2h,如主要中毒癥狀仍基本消失和全血ChE活力仍在50%-60%以上時(shí),繼續(xù)停藥觀察如中毒癥狀尚未完全消失和全血ChE活力低于50%時(shí),再給予首次用藥半量首次給藥后1.5-2h,檢查癥狀與體征和ChE活力首次給藥后1.5-2h,如中毒癥狀又重新出現(xiàn)和全血ChE活力下降至50%以下時(shí),可再給首次用藥半量,應(yīng)同時(shí)消除被污染的農(nóng)藥如第2次給藥1h后,中毒癥狀仍未消失和全血ChE活力低于50%時(shí),可再給首次用藥半量,應(yīng)同時(shí)消除被污染的農(nóng)藥首次給藥后1.5-2h，檢查癥狀與體征改變和ChE活力中毒患者病情基本好轉(zhuǎn)后,尚有輕度癥狀時(shí)給予不同處理:有M樣癥狀給長托寧1-2mg,有肌顫或ChE活力＜50%時(shí),給氯磷定1000-1500mg肌注中毒患者ChE已老化或經(jīng)治療2d后ChE活力仍低于50%時(shí),應(yīng)酌情給長托寧1-2mg,q6-12h,維持長托寧化直至ChE活力恢復(fù)至60%中毒癥狀基本消失和全血ChE活力恢復(fù)至60%時(shí),停藥觀察;停藥12-24h后,中毒癥狀基本消失和全血ChE活力不低于60%時(shí),可出院。但治療觀察時(shí)間不少于48h?！鼳OPP抗毒治療的主要措施抗毒劑的應(yīng)用原則確診后盡早用藥多種抗毒劑伍用首次足量給藥給藥途徑合理酌情重復(fù)用藥根據(jù)酶活力停藥抗膽堿藥的藥動(dòng)學(xué)抗膽堿藥的藥效學(xué)長托寧的作用機(jī)理抗膽堿藥的首次用藥(mg)阿托品化與長托寧化阿托品化指征皮膚干燥（無汗），口干，心率90-100次/分長托寧化指征皮膚干燥，口干，心率不低于正常值。關(guān)于阿托品化（一）瞳孔擴(kuò)大不是阿托品化的可靠指標(biāo)呼吸道中毒或眼局部染毒時(shí)瞳孔可明顯縮小，即使全身給予超大劑量的阿托品或出現(xiàn)嚴(yán)重阿托品中毒也不易出現(xiàn)瞳孔擴(kuò)大大約30%中毒患者由于各種原因應(yīng)用阿托品后也不出現(xiàn)瞳孔擴(kuò)大關(guān)于阿托品化（二）顏面潮紅不是阿托品化的可靠指標(biāo)：給予一定劑量的抗膽堿藥的中毒患者一般可出現(xiàn)顏面潮紅，但如繼續(xù)給予大劑量阿托品時(shí)顏面潮紅可轉(zhuǎn)為蒼白和出現(xiàn)四肢發(fā)冷，而常誤為阿托品用量不足。關(guān)于神志由昏迷轉(zhuǎn)為清醒的指標(biāo)：5%-10%患者即使阿托品中毒也不會(huì)清醒關(guān)于阿托品化（三）必須除外假性阿托品化早期毒物吸收不多，短期內(nèi)靜注大劑量的阿托品即出現(xiàn)阿托品作用為主瞳孔擴(kuò)大，心率增快及煩躁不安，可能是腦水腫的表現(xiàn)中毒后機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下，交感-腎上腺系統(tǒng)緊張性增高，可出現(xiàn)心率增快及煩躁不安關(guān)于阿托品化（四)阿托品化翻轉(zhuǎn)現(xiàn)象：嚴(yán)重的阿托品中毒患者并不出現(xiàn)典型的阿托品過量或早期中毒表現(xiàn)，而直接引起中樞抑制嚴(yán)重中毒者，應(yīng)用阿托品有發(fā)生產(chǎn)室顫的危險(xiǎn)：原有心動(dòng)過速及高熱的患者，阿托品應(yīng)慎用肟類重活化劑的作用機(jī)制復(fù)能磷?；憠A酯酶保護(hù)呼吸肌纖維免受有機(jī)磷毒物的損傷AOPP時(shí)直接與積聚的乙酰膽堿竟?fàn)庪跫-AchR擬膽堿酯酶活性：Alkondon發(fā)現(xiàn)肟類藥有擬膽堿酯酶作用，可水解ACh影響肟類重活化劑的主要因素(一)有機(jī)磷農(nóng)藥的種類對(duì)內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷、丙氟磷、敵敵畏和甲胺磷等中毒酶的活力有較好的重活化作用對(duì)樂果、敵百蟲和馬拉硫磷等中毒酶的重活作用較差；梭曼中毒酶的重活作用更差影響肟類重活化劑的主要因素(二)重活化劑的應(yīng)用時(shí)間一般中毒酶隨時(shí)間延長而老化后其活力不能再重活化很大程度上重活化劑的給藥時(shí)間越早其重活化作用越好一般中毒48h后再給重活化劑，其療效較差或無明顯重活化作用影響肟類重活化劑的主要因素(三)首次足量的重活化劑盡快達(dá)到重活化劑的有效血藥濃度，對(duì)中毒酶的重活化作用較好肟類重活化劑為季銨化合物，不易透過血腦屏障，當(dāng)首次足量時(shí)部分藥物可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生一定作用影響肟類重活化劑的主要因素(四)有效血藥濃度的持續(xù)時(shí)間重活化劑通過腎排較快，首次給藥后應(yīng)根據(jù)病情和半衰期重復(fù)給藥。維生素B1能抑制解磷定和氯磷定從腎小管排出，延長半衰期而增加血藥濃度。在給解磷定和氯磷定時(shí)，在前半小時(shí)內(nèi)肌注維生素B1200mg，是對(duì)需要重復(fù)給藥的病人的一個(gè)有效措施。影響肟類重活化劑的主要因素(五)重活化劑的給藥途徑重活化劑口服吸收差靜脈注射雖起效快，但排出也快，維持血藥濃度不利肌注一般3-5分鐘可產(chǎn)生明顯作用，排出較慢。故一般情況以肌注為宜。有呼吸循環(huán)衰竭時(shí)應(yīng)靜注給藥。靜滴時(shí)短時(shí)間進(jìn)入體內(nèi)藥物少；且重活化劑半衰期短，排出快；不能達(dá)到有效血藥濃度。常用肟類重活化劑的比較肟類重活化劑的選擇氯磷定和雙復(fù)磷含肟量高，重活化作用較強(qiáng)，且毒副作用較小雙解磷的毒副作用較大碘解磷定不但含肟量低，重活化作用較弱，且使用不便（只能靜脈注射、容積較大），用量較大時(shí)副作用較大氯磷定的藥理機(jī)制（一）肟類重活化劑的作用直接解毒作用：氯磷定可以與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類結(jié)合，成為無毒的磷?；攘锥◤哪蛑信懦?。非膽堿酯酶重活化效應(yīng)，與中樞和周圍神經(jīng)突觸的M受體結(jié)合產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)，降低M受體對(duì)乙酰膽堿的敏感性而明顯減輕中毒癥狀。氯磷定的藥理機(jī)制（二）對(duì)橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭阻斷有直接對(duì)抗作用。作用機(jī)制至今尚不清楚。高劑量氯磷定可抑制AChE，造成呼吸肌神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻斷，而產(chǎn)生呼吸肌抑制。體外實(shí)驗(yàn)氯磷定濃度在1×10-3mol/L以上才抑制AChE而體內(nèi)很難達(dá)此濃度。氯磷定的藥理作用氯磷定對(duì)N樣作用的癥狀減輕明顯對(duì)中樞昏迷也有一定療效但是對(duì)M樣作用影響較小，故應(yīng)與抗膽堿藥合用，以控制癥狀。常用肟類重活化劑的首次用量（g）注：解磷定的劑量按下法折算：1克氯磷定相當(dāng)于1.5克解磷定；重復(fù)給藥時(shí)采用輕度或中度中毒的劑量。長托寧及氯磷定的應(yīng)用(mg)注：小兒按體表面積折算法折算用量，重復(fù)用藥劑量為首次用藥的半量。重復(fù)給藥的重要性氯磷定半衰期短，經(jīng)腎排泄快我國推薦的氯磷定使用方案氯磷定治療AOPP用量WHO推薦的方案WHO對(duì)肟類復(fù)能劑治療AOPP推薦的方案：首先給予氯磷定30mg/kg的負(fù)荷量，然后8mg.kg-1.h-1連續(xù)靜脈滴注突擊劑量氯磷定療法接診或初診AOPP患者氯磷定0.5～1.0克稀釋后靜注（50-80mg/min）；半小時(shí)后1.0肌注；每隔1小時(shí)1.0肌注連續(xù)3次；再給1.0肌注2小時(shí)1次，連續(xù)3次；然后1.0肌注4小時(shí)1次直至24小時(shí)。但24小時(shí)總量不超過12克。改為1.0肌注每6-8小時(shí)1次，用藥2-3天，以后視病情而定。王漢斌.急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒救治中突擊劑量氯磷定療法[J],中國醫(yī)刊，2004，39（12）：12-13氯磷定的劑量究竟要多大？目前國內(nèi)外都主張24小時(shí)內(nèi)氯磷定不超過12克。幾乎所有關(guān)于大劑量氯磷定救治有機(jī)磷中毒的文獻(xiàn)24小時(shí)內(nèi)氯磷定的用量都沒有超過12克。早期8小時(shí)內(nèi)突擊量氯磷定療法

救治重度AOPP46例臨床分析一般資料2006年6月至2009年3月共46例重度AOPP患者，其中男性26例，女性20例。年齡最小22歲，最大78歲，平均年齡：45.32歲。放棄治療4例，死亡1例。有機(jī)磷種類：三唑磷12例，甲胺磷11例，乙酰甲胺磷9例，辛硫磷4例，氧化樂果3例，樂果3例，敵敵畏2例，對(duì)硫磷(1605)2例。服毒量為50～500ml(184.21±125.40ml)剔除放棄治療4例，納入分析的42例。臨床資料：入選和排除全部為重度AOPP均為經(jīng)口服中毒，除外經(jīng)皮膚及呼吸道中毒均為單純有機(jī)磷，除外混配農(nóng)藥中毒入院前心跳及呼吸停止者除外既往無器質(zhì)性疾病(心腎衰、惡性腫瘤)但包括既往有精神病史者治療充分徹底反復(fù)洗胃，洗胃后經(jīng)胃管注入活性炭50克～100克，并給予25%甘露醇250ml和/或灌入生大黃通便導(dǎo)瀉。早期足量給予氯磷定：首劑氯磷定2.0肌注（危重者同時(shí)2.0靜注），然后2.0肌注Q1h×2～4次→1.0肌注Q2h×2～3次→1.0肌注Q4h×3次（重復(fù)量為首量后1h開始，24小時(shí)總量12.0～16.0）；以后視病情氯磷定1.0肌注Q4-6h×2-3天治療聯(lián)合應(yīng)用長托寧（危重患者心率極慢時(shí)首劑阿托品10mg～20mg靜注，同時(shí)用長托寧2mg～4mg肌注），維持“阿托品”化或“長托寧”化。治療全部經(jīng)口氣管插管、呼吸機(jī)控制或輔助呼吸。有心跳呼吸驟停給予心肺復(fù)蘇術(shù)保護(hù)重要臟器功能，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡。早期加強(qiáng)營養(yǎng)支持，輸注白蛋白及新鮮血漿。應(yīng)用抗生素、烏司他汀、氨溴索、納洛酮、甘露醇、還原型谷胱苷肽、安定等。均未行血液灌流監(jiān)測(cè)指標(biāo)入院后均心電、血壓及脈搏氧飽和度監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)全血膽堿酯酶、血常規(guī)、血?dú)夥治?、肝功常?guī)、腎功能、心肌酶、凝血功能，定期復(fù)查胸片。結(jié)果氯磷定和長托寧的用量阿托品用量院前應(yīng)用阿托品有18例、院內(nèi)應(yīng)用阿托品有2例，占47.62%阿托品最小用量1.5mg，最大劑量700mg。并發(fā)癥反跳死亡1例。呼吸機(jī)相關(guān)肺炎28例，上消化道出血10例。心肌酶異常26例(其中CK↑26例、CK-MB↑12例)，肝功能異常18例，低鉀17例，酸中毒38例，低溫4例，凝血功能異常7例全部病例均無腎功能異常、中間綜合征、全身多器官功能衰竭發(fā)生AOPP救治早期應(yīng)該在接診后給予足夠且適量抗膽堿藥可使病情迅速穩(wěn)定并為后續(xù)治療贏得時(shí)間（治標(biāo)保本）。注意藥物的時(shí)效性：危重患者心率極慢時(shí)應(yīng)首劑阿托品10mg～20mg靜注特別強(qiáng)調(diào)抗膽堿藥應(yīng)用原則：長托寧用量的個(gè)體化；重視在治療中觀察，在觀察中治療的原則。我們的一點(diǎn)體會(huì)我們的一點(diǎn)體會(huì)AOPP救治早期氯磷定用量不足給后期復(fù)能治療帶來困難。如能在較短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)AChE活性易使病情穩(wěn)定，病程縮短而且并發(fā)癥少。應(yīng)該在給予抗膽堿藥同時(shí)給予足夠量的氯磷定。目的是迅速復(fù)能磷酰化膽堿酯酶。氯磷定具有非膽堿酯酶重活化效應(yīng)，與中樞和周圍神經(jīng)突觸的M受體結(jié)合產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)，降低M受體對(duì)乙酰膽堿的敏感性而明顯減輕中毒癥狀，由此明顯減少了抗膽堿藥的用量吳金海等提出的方案首劑氯磷定2.5g肌注；1小時(shí)后2.0g肌注；以后每隔2小時(shí)2.0g肌注至24小時(shí)（共26.5g）。24-72小時(shí)2.0g肌注4小時(shí)1次（每日共計(jì)12g）。72小時(shí)2.0g肌注6小時(shí)1次（每日共計(jì)8g）。至呼吸機(jī)撤離后1.0g肌注6小時(shí)1次（每日共計(jì)4g），維持1-2天。維持AchE活力不低于60％逐漸停藥。吳金海，郭清曉，趙璟等.大量持續(xù)應(yīng)用氯解磷定治療口服劇毒類有機(jī)磷殺蟲藥中毒的臨床觀察[J].臨床薈萃，2008,23(2):135-136.吳金海等提出的方案吳金海，郭清曉，趙璟等.大量持續(xù)應(yīng)用氯解磷定治療口服劇毒類有機(jī)磷殺蟲藥中毒的臨床觀察[J].臨床薈萃，2008,23(2):135-136.我們的一點(diǎn)體會(huì)我們發(fā)現(xiàn)：在急性中毒的早期氯磷定的血藥濃度足夠大才能發(fā)揮其解毒作用。中