GCP檢查中專業(yè)檢查的流程與技巧

GCP檢查中

專業(yè)檢查的流程與技巧王全楚1醫(yī)學(xué)資料王全楚

博士科主任、主任醫(yī)師國(guó)家藥監(jiān)局GCP檢查員濟(jì)南軍區(qū)感染病專業(yè)主任委員河南省感染病學(xué)會(huì)副主任委員河南省熱帶醫(yī)學(xué)和寄生蟲病副主委河南醫(yī)院管理協(xié)會(huì)傳染病分會(huì)副主委濟(jì)南軍區(qū)感染病診療中心主任新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院教授、碩士生導(dǎo)師獲軍隊(duì)和省科技進(jìn)步獎(jiǎng)6項(xiàng)。主編專著8部。發(fā)表論文240篇。講者介紹2醫(yī)學(xué)資料藥品現(xiàn)場(chǎng)檢查的十三要、戒1要謀定而后動(dòng)，戒倉促出征2要親力親辦，戒拿來主義3要多看多問，戒隨意指導(dǎo)4要搶占先機(jī)，戒錯(cuò)失良機(jī)5要捕捉異常，戒熟視無睹6要打破常規(guī)，戒循規(guī)蹈矩7要敏查勤記，戒雍容懶散8要抽絲駁繭，戒淺嘗輒止9要及時(shí)梳理，戒留有缺憾----國(guó)家FDA藥品認(rèn)證管理中心劉淵副主任3醫(yī)學(xué)資料藥品現(xiàn)場(chǎng)檢查的十三要、戒10要善于交流，戒強(qiáng)詞奪理11要精準(zhǔn)報(bào)告，戒八股文章12要科學(xué)檢查，戒機(jī)械教條13要智慧負(fù)責(zé)，戒圓滑躲避4醫(yī)學(xué)資料主要內(nèi)容一、新申請(qǐng)專業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查的基本流程二、復(fù)核專業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查中的常見問題三、檢查員需要重點(diǎn)把握的幾個(gè)問題5醫(yī)學(xué)資料啟動(dòng)會(huì)組織管理（檢查與考核）輔助科室檢查各專業(yè)醫(yī)療設(shè)施設(shè)備制度和SOP評(píng)定并撰寫現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告結(jié)束會(huì)議抽查考核一、現(xiàn)場(chǎng)檢查基本流程及SOP（聽匯報(bào)、提問題、查現(xiàn)場(chǎng)）聽匯報(bào)6醫(yī)學(xué)資料1、聽匯報(bào)：從專業(yè)匯報(bào)中了解基本信息科室專業(yè)特色、學(xué)術(shù)地位、科研成果等PI簡(jiǎn)介（擔(dān)任學(xué)術(shù)職務(wù)、GCP培訓(xùn)、論文等）學(xué)科梯隊(duì)及培訓(xùn)情況病床數(shù)、門診數(shù)、住院數(shù)管理制度、SOP目錄近年參加的藥物臨床試驗(yàn)情況7醫(yī)學(xué)資料新申請(qǐng)認(rèn)證專業(yè)情況一覽表專業(yè)地位特色人員PI床位門診量年收治GCP培訓(xùn)專業(yè)SOP呼吸消化血液普外骨科麻醉婦科兒科急診8醫(yī)學(xué)資料2、提問題：GCP知識(shí)現(xiàn)場(chǎng)考核GCP及有關(guān)藥物臨床試驗(yàn)的其他法規(guī)和規(guī)范性文件藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)知識(shí)本機(jī)構(gòu)，或本專業(yè)制定的管理制度、技術(shù)設(shè)計(jì)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程儀器設(shè)備的操作使用9醫(yī)學(xué)資料專業(yè)科室臨床試驗(yàn)研究團(tuán)隊(duì)的組成科主任主要研究者研究者CRC科室秘書（兼二級(jí)質(zhì)量管理員）一級(jí)質(zhì)量管理員受試者10醫(yī)學(xué)資料（1）對(duì)專業(yè)負(fù)責(zé)人提問申報(bào)藥物臨床試驗(yàn)新專業(yè)目的是什么？新藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目來后應(yīng)該怎么做？需要申辦者提供什么材料？藥檢報(bào)告來源？專業(yè)的質(zhì)量保證體系如何？臨床研究方案制定的主要內(nèi)容是什么？本專業(yè)特色的SOP，并有規(guī)范的格式、起草人、審校人、批準(zhǔn)人均親筆簽字。11醫(yī)學(xué)資料（2）科室秘書的資質(zhì)要求經(jīng)過GCP培訓(xùn)具備一定藥物臨床試驗(yàn)工作經(jīng)驗(yàn)熟悉藥物臨床試驗(yàn)法規(guī)和流程了解本專業(yè)不同藥物試驗(yàn)的特殊要求能指導(dǎo)一級(jí)質(zhì)量管理人員工作具有較強(qiáng)的計(jì)算機(jī)文字處理能力，及一定的檔案管理知識(shí)12醫(yī)學(xué)資料科室秘書的職責(zé)-平時(shí)提起并參加科室藥物試驗(yàn)管理制度和SOP文件的制定、增補(bǔ)、修訂。定期組織科室研究人員進(jìn)行GCP、SOP等相關(guān)知識(shí)學(xué)習(xí)。管理試驗(yàn)相關(guān)文件。協(xié)調(diào)科室相關(guān)人員接受視察、稽查、監(jiān)察。協(xié)助管理、分配試驗(yàn)用儀器設(shè)備。13醫(yī)學(xué)資料科室秘書的職責(zé)-具體試驗(yàn)參與試驗(yàn)方案、SOP制定修改。進(jìn)行試驗(yàn)成本的預(yù)算，協(xié)助科主任與申辦者洽談試驗(yàn)協(xié)議。協(xié)助申辦者組織科室啟動(dòng)會(huì)。對(duì)科室臨床試驗(yàn)的質(zhì)量進(jìn)行督察。14醫(yī)學(xué)資料不良事件的定義，不良事件與不良反應(yīng)的區(qū)別，如何判斷不良反應(yīng)（5級(jí)評(píng)判）？SAE的定義、處理及報(bào)告盲法有幾種？如何設(shè)計(jì)？什么是盲態(tài)審核？Ⅰ級(jí)揭盲、Ⅱ級(jí)揭盲各期臨床試驗(yàn)的定義、目的、最低病例數(shù)專業(yè)可能涉及的問題15醫(yī)學(xué)資料對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)有哪幾類？選擇對(duì)照藥的原則門診病人如何保證資料可溯源？批件由SFDA發(fā)，有效期多長(zhǎng)？盲底保存在何處，何時(shí)需要緊急破盲？原始資料包括哪些？專業(yè)可能涉及的問題16醫(yī)學(xué)資料監(jiān)查、稽查、視察的定義PI需簽字的文件依從性的計(jì)算方式？ITT、PP、SS、FAS的定義PI需要具備的條件總結(jié)報(bào)告應(yīng)該包括哪些內(nèi)容？專業(yè)可能涉及的問題17醫(yī)學(xué)資料（3）研究護(hù)士（CRC）CRC,clinicalresearchcoordinator，臨床研究協(xié)調(diào)員，又稱研究護(hù)士studynurse在西方國(guó)家，CRC作為一項(xiàng)專門的職業(yè)有30多年的歷史。歐美CRC的專業(yè)背景以護(hù)士出身居多，約占60％，其次是藥劑師15％～20％；其他還有檢驗(yàn)技師、以及有醫(yī)學(xué)、生物學(xué)專業(yè)背景的CRC，甚至還有秘書等其他專業(yè)出身的CRC。除不能直接對(duì)受試者進(jìn)行診斷與治療以外，CRC的工作范圍涉及到臨床試驗(yàn)的其他各個(gè)方面。18醫(yī)學(xué)資料CRC資質(zhì)要求有一定的醫(yī)藥與試驗(yàn)研究的基礎(chǔ)知識(shí)。在獨(dú)立承擔(dān)CRC工作前，應(yīng)培訓(xùn)GCP、醫(yī)學(xué)倫理學(xué)、藥學(xué)、?？浦R(shí)。責(zé)任心強(qiáng)。工作時(shí)間、工作場(chǎng)所相對(duì)固定。有一定的計(jì)算機(jī)操作知識(shí)。19醫(yī)學(xué)資料CRC工作職責(zé)向受試者解釋試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)內(nèi)容，獲取知情同意，幫助研究者進(jìn)行入組。通過經(jīng)常的電話隨訪等手段，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良事件并追蹤預(yù)后。按照方案規(guī)定的隨訪時(shí)間窗協(xié)調(diào)受試者與研究者的日程，安排隨訪時(shí)間。實(shí)施某些物理檢查：如測(cè)體溫、量血壓、心電圖檢查等。進(jìn)行臨床標(biāo)本的采集，把要送往中心實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)本進(jìn)行離心等預(yù)處理，并確保標(biāo)本運(yùn)送前按規(guī)定保存。試驗(yàn)藥與試驗(yàn)中所用藥物的管理：①服藥指導(dǎo)、剩余藥物的確認(rèn)、回收，服藥依從性的計(jì)算等。②合并用藥的記錄、管理。20醫(yī)學(xué)資料CRC工作職責(zé)臨床檢查結(jié)果管理：發(fā)現(xiàn)異常結(jié)果，及時(shí)報(bào)告研究者。CRF填寫(與臨床判斷無關(guān)的，從原始資料的轉(zhuǎn)錄)，電子數(shù)據(jù)上傳。歸檔試驗(yàn)文件。21醫(yī)學(xué)資料GCP、SOP、monitor、sponsor的含義藥物的接收、保管、發(fā)放、回收全過程，與機(jī)構(gòu)制訂的試驗(yàn)藥物管理制度一致？發(fā)現(xiàn)不良事件怎么辦？SOP由誰制訂，誰來執(zhí)行？專業(yè)護(hù)士可能涉及的問題22醫(yī)學(xué)資料3、看現(xiàn)場(chǎng)：硬件設(shè)施及資料受試者接待室資料柜

制度、SOP、證書、論文、研究資料等搶救設(shè)備

重癥監(jiān)護(hù)病房、心電監(jiān)護(hù)儀、呼吸機(jī)、搶救車等

檢查急救藥品，確保無過期或批號(hào)不清的藥，有急救藥品目錄交班本（詳細(xì)登記藥品的效期、批號(hào)）試驗(yàn)藥物柜

專人管理、專柜帶鎖、專門記錄（若有冰箱也應(yīng)帶鎖）

有溫、濕度計(jì)、藥物發(fā)放登記本23醫(yī)學(xué)資料

檢驗(yàn)科（生化室、常規(guī)室、細(xì)菌室）提供近三年衛(wèi)生部室間質(zhì)量檢測(cè)報(bào)告及室內(nèi)質(zhì)檢報(bào)告。

檢驗(yàn)科提供各項(xiàng)檢查的SOP。檢驗(yàn)科、放射科應(yīng)保證各專業(yè)藥物臨床研究的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的可溯源性。病案室應(yīng)保證藥物臨床研究病歷可溯源。輔助科室硬件及資料24醫(yī)學(xué)資料實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)保存多少年？接受臨床試驗(yàn)的標(biāo)本有無記錄？細(xì)菌培養(yǎng)標(biāo)本多長(zhǎng)時(shí)間處理？輔助科室可能涉及的問題25醫(yī)學(xué)資料文擋資料

管理制度藥物臨床試驗(yàn)各項(xiàng)管理制度

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證體系

標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程本專業(yè)藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)范

本專業(yè)藥物臨床試驗(yàn)急救預(yù)案

本專業(yè)儀器管理和使用的SOP

其他有關(guān)SOP26醫(yī)學(xué)資料研究人員的培訓(xùn)證明、資質(zhì)證明（學(xué)歷、行醫(yī)資格、技術(shù)職稱等）專業(yè)負(fù)責(zé)人的履歷、在核心期刊上發(fā)表的藥物研究的論文、參加過藥物臨床試驗(yàn)的證明專業(yè)內(nèi)部開展的培訓(xùn)證明為開展藥物臨床試驗(yàn)而擬定的試驗(yàn)藥物接收、發(fā)放、回收、及剩余藥物退回的記錄本（表）27醫(yī)學(xué)資料復(fù)核專業(yè)的文檔資料制訂有上述新申請(qǐng)專業(yè)的管理制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和研究人員的各項(xiàng)證明藥物臨床試驗(yàn)工作情況：試驗(yàn)方案、知情同意書、質(zhì)量保證的實(shí)施、試驗(yàn)記錄、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析、試驗(yàn)用藥品的管理、不良事件、多中心試驗(yàn)28醫(yī)學(xué)資料正在進(jìn)行或已完成的臨床研究項(xiàng)目資料

原批準(zhǔn)、新申報(bào)專業(yè)均必須保證數(shù)據(jù)可溯源新申報(bào)專業(yè)盡量提供已參研的項(xiàng)目資料病歷記錄的及時(shí)性和完整性抽查部分資料進(jìn)行溯源29醫(yī)學(xué)資料二、復(fù)核專業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查的常見問題30醫(yī)學(xué)資料1.臨床試驗(yàn)實(shí)施前

試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和專業(yè)的資質(zhì)和研究條件生物等效性試驗(yàn)的床位配備不足（18~24例）臨床檢測(cè)項(xiàng)目外包機(jī)構(gòu)不具備必要條件*研究者的資質(zhì)不具備資質(zhì)的人員承擔(dān)研究者職責(zé)PI缺乏足夠時(shí)間和精力，形式簽名倫理委員會(huì)批件過于依賴組長(zhǎng)單位，缺乏本機(jī)構(gòu)應(yīng)有的倫理審查方案的修訂未及時(shí)報(bào)送倫理審查或備案SFDA備案及抄送試驗(yàn)機(jī)構(gòu)當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門*31醫(yī)學(xué)資料試驗(yàn)方案和可操作性方案定稿后未見印發(fā)的正式版本方案正式版本無研究者和申辦者等各方簽字方案設(shè)計(jì)缺乏可操作性導(dǎo)致違背方案試驗(yàn)用藥的生產(chǎn)條件和檢驗(yàn)報(bào)告書GMP證明或承諾文件；檢驗(yàn)報(bào)告書的品名、批號(hào)相關(guān)SOP、對(duì)研究者的培訓(xùn)缺乏實(shí)施方案必要的SOP；培訓(xùn)人員、內(nèi)容及記錄可被研究者接受的合格的監(jiān)查員對(duì)監(jiān)查員缺乏資質(zhì)的確認(rèn)和檔案記錄32醫(yī)學(xué)資料試驗(yàn)中：關(guān)于倫理和受試者保護(hù)在獲得倫理委員會(huì)批件前就入組病人篩選早于知情同意書的簽署知情同意書簽名偽造知情同意書的簽署不當(dāng)（監(jiān)護(hù)人、代理人、日期缺漏涂改）未告知研究者的聯(lián)系方式和可能的不良反應(yīng)未提供知情同意書副本給受試者知情同意書做修訂后，未再次取得受試者同意33醫(yī)學(xué)資料關(guān)于倫理和受試者保護(hù)知情同意書內(nèi)容不當(dāng)、不全或難以理解知情同意的場(chǎng)所不合適知情同意的過程不當(dāng)（未向受試者詳細(xì)解釋必要的內(nèi)容；不給受試者考慮的時(shí)間；采取脅迫或引誘的方式，如中途退出不予報(bào)銷、不予賠償?shù)鹊龋㏒AE和AE的處置不當(dāng)、報(bào)告不及時(shí)試驗(yàn)結(jié)束后未繼續(xù)跟蹤及處置必要的SAE和AE34醫(yī)學(xué)資料3.研究人員研究人員具體履行職責(zé)與主要研究者的授權(quán)不一致研究者自行進(jìn)行臨床樣本的檢測(cè)而非送交實(shí)驗(yàn)室參加研究人員對(duì)試驗(yàn)方案和SOP的相關(guān)內(nèi)容不熟悉缺少與該試驗(yàn)方案和SOP等相關(guān)的培訓(xùn)記錄研究者簡(jiǎn)歷未及時(shí)更新35醫(yī)學(xué)資料3.試驗(yàn)方案的符合性未能按規(guī)定保持盲態(tài)違反方案規(guī)定的隨機(jī)原則（分頭入組、增補(bǔ)病例等）受試者不符合入排標(biāo)準(zhǔn)，仍予入組方案規(guī)定的檢查項(xiàng)目和時(shí)間點(diǎn)缺漏未遵循規(guī)定的訪視時(shí)間窗療效、AE等判斷失當(dāng)發(fā)錯(cuò)藥物或用錯(cuò)劑量、未按方案規(guī)定的時(shí)間和劑量用藥未記錄合并用藥、未禁用規(guī)定藥物對(duì)違反方案的受試者未按規(guī)定退出或剔除出現(xiàn)方案偏離的情況，沒有及時(shí)記錄和說明36醫(yī)學(xué)資料4試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)與CRF不能提供住院或研究病歷（包括篩選后未入組）原始病歷中無任何與臨床試驗(yàn)有關(guān)的記錄或記錄不全、無用藥處方及起止日期原始病歷修改不規(guī)范，無修改者簽名、日期和原因。受試者日記卡不全或丟失。原始病歷、CRF和日記卡的時(shí)間、發(fā)藥記錄等不吻合缺原始報(bào)告單和檢驗(yàn)通知單、機(jī)器改為手工檢測(cè)檢驗(yàn)報(bào)告、圖譜缺基本信息（姓名、日期、裁掉等）37醫(yī)學(xué)資料檢驗(yàn)報(bào)告單不符、缺原始簽章等，熱敏紙未復(fù)印圖譜和他人的雷同（心電圖、影像資料等）指標(biāo)值換算時(shí)，未記錄原始數(shù)據(jù)的計(jì)算公式和計(jì)算過程是否異常值及有無臨床意義判斷明顯錯(cuò)誤AE及合并用藥在CRF中漏報(bào)CRF數(shù)據(jù)錄入與原始報(bào)告不一致電子數(shù)據(jù)無法溯源或不一致（設(shè)備或軟件系統(tǒng)變更？）計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的用戶名和密碼共享電子CRF未保留最終確認(rèn)的紙質(zhì)打印版試驗(yàn)資料和電子數(shù)據(jù)未按規(guī)定歸檔保存38醫(yī)學(xué)資料5試驗(yàn)藥品管理的常見問題藥品的包裝難以維持盲態(tài)且無相應(yīng)措施藥物接收記錄信息不全、批號(hào)不吻合藥品分發(fā)、回收、銷毀記錄不準(zhǔn)確、不完整、不及時(shí)研究中心遺失藥品、藥品分發(fā)錯(cuò)誤受試者未向研究中心歸還未用完的藥品或用過的外包裝研究中心未對(duì)所分發(fā)、使用及歸還藥物的數(shù)量進(jìn)行計(jì)數(shù)及核對(duì)，數(shù)量不平衡藥物儲(chǔ)存條件不當(dāng)，未按規(guī)定進(jìn)行溫濕度控制過期藥物仍用于臨床試驗(yàn)39醫(yī)學(xué)資料6分析實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的常見問題生物樣本及處理過程中的編碼缺乏唯一性，混淆樣本的采集、前處理、轉(zhuǎn)運(yùn)和接收、儲(chǔ)存缺乏必要的SOP、記錄不完整（內(nèi)部、外包）樣本無專人保管、無保管記錄，難以查找溯源儀器使用記錄與項(xiàng)目實(shí)施過程不吻合對(duì)照品、參考品等缺乏來源證明、未建立登記管理制度、超過有效期使用檢測(cè)方法的建立和方法驗(yàn)證的記錄不完整重復(fù)測(cè)定及數(shù)據(jù)處理原則的SOP缺乏或合理40醫(yī)學(xué)資料7質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系薄弱機(jī)構(gòu)缺乏足夠的資源開展質(zhì)量監(jiān)督檢查辦公條件人員（保證時(shí)間和精力，專職化）專業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量控制計(jì)算機(jī)系統(tǒng)和數(shù)據(jù)管理缺乏制度專業(yè)質(zhì)控缺乏落實(shí)相關(guān)記錄自查、監(jiān)查報(bào)告和反饋的書面記錄不全無發(fā)現(xiàn)問題的改進(jìn)措施、跟蹤和確認(rèn)記錄未對(duì)研究中偏離方案的情況進(jìn)行總結(jié)管理制度和SOP缺乏及時(shí)更新和改進(jìn)41醫(yī)學(xué)資料8、需要關(guān)注的其他常見問題試