藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證

概述方法驗(yàn)證普通標(biāo)準(zhǔn)包括三個(gè)主要方面方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容方法再驗(yàn)證方法驗(yàn)證評(píng)價(jià)應(yīng)用實(shí)例藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第1頁(yè)概述分析方法驗(yàn)證目標(biāo)對(duì)藥品進(jìn)行質(zhì)量控制是確保藥品安全、有效基礎(chǔ)和前提。多角度多層面來(lái)控制藥品質(zhì)量。確保用藥安全、有效、質(zhì)量可控。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第2頁(yè)概述分析方法驗(yàn)證作用分析方法驗(yàn)證是質(zhì)量研究和質(zhì)量控制主要組成部分。分析方法驗(yàn)證本質(zhì)-證實(shí)自己藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第3頁(yè)概述需要進(jìn)行驗(yàn)證情況建立藥品質(zhì)量標(biāo)按時(shí)藥品生產(chǎn)工藝變更制劑組分變更藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第4頁(yè)方法驗(yàn)證普通標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)上每個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目均需要進(jìn)行方法驗(yàn)證。實(shí)際操作上應(yīng)依據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目標(biāo)要求，結(jié)合所采取分析方法特點(diǎn)確定。同一分析方法用于不一樣檢驗(yàn)項(xiàng)目會(huì)有不一樣驗(yàn)證要求。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第5頁(yè)方法驗(yàn)證包括三個(gè)主要方面需要驗(yàn)證檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)項(xiàng)目定義：為控制藥品質(zhì)量，確保藥品安全有效而設(shè)定測(cè)試項(xiàng)目。分類判別雜質(zhì)檢驗(yàn)（程度試驗(yàn)、定量試驗(yàn)）定量測(cè)定（含量測(cè)定、溶出度、釋放度等）其它特定檢測(cè)項(xiàng)目：粒徑分布、旋光度等。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第6頁(yè)方法驗(yàn)證包括三個(gè)主要方面分析方法分析方法原理儀器及儀器參數(shù)、試劑、系統(tǒng)適用性試驗(yàn)等供試品溶液制備、對(duì)照品溶液制備、測(cè)定、計(jì)算。測(cè)試結(jié)果匯報(bào)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第7頁(yè)方法驗(yàn)證包括三個(gè)主要方面驗(yàn)證內(nèi)容專屬性線形、范圍、準(zhǔn)確度、精密度檢測(cè)限、定量限、耐用性系統(tǒng)適用性試驗(yàn)等藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第8頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容專屬性定義：系指在其它成份（如雜質(zhì)、降解物、輔料等）可能存在下，采取分析方法能夠正確判定、檢出被分析物質(zhì)特征。需要考查專屬性項(xiàng)目：判別雜質(zhì)檢驗(yàn)含量測(cè)定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第9頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容專屬性判別反應(yīng)

判別試驗(yàn)應(yīng)確證被分析物符合其特征。專屬性試驗(yàn)要求證實(shí)能與可能共存物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相同化合物區(qū)分，需確證含被分析物供試品呈正反應(yīng)，而不含被測(cè)成份陰性對(duì)照呈負(fù)反應(yīng)，結(jié)構(gòu)相同或組分中相關(guān)化合物也應(yīng)呈負(fù)反應(yīng)。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第10頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容專屬性雜質(zhì)檢驗(yàn)為何要作專屬性-作為純度檢驗(yàn)，所采取分析方法應(yīng)確?？蓹z出被分析物中雜質(zhì)含量。試驗(yàn)方法雜質(zhì)可取得情況下-向供試品中加入一定量雜質(zhì)

在雜質(zhì)不能取得情況下-采取另一個(gè)合理但分離或檢測(cè)原理不一樣方法將供試品破壞后與破壞前比較藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第11頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容專屬性含量測(cè)定含量測(cè)定目標(biāo)-得到供試品中被分析物含量或效價(jià)準(zhǔn)確結(jié)果。試驗(yàn)方法

雜質(zhì)可取得情況下-向供試品中加入一定量雜質(zhì)

在雜質(zhì)不能取得情況下-采取另一個(gè)合理但分離或檢測(cè)原理不一樣方法

將供試品破壞后與破壞前比較，必要時(shí)進(jìn)行色譜純度檢驗(yàn)。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第12頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容線性定義：系指在設(shè)計(jì)測(cè)量范圍內(nèi)，檢品結(jié)果與供試品中被分析物濃度（量）直接呈線性關(guān)系程度。特點(diǎn)：線性是定量測(cè)定基礎(chǔ)，凡包括定量測(cè)定項(xiàng)目均需要驗(yàn)證線性。試驗(yàn)方法：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第13頁(yè)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第14頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容范圍定義：系指能夠到達(dá)一定準(zhǔn)確度、精密度和線性，測(cè)試方法適用試樣中被分析物高低限濃度或量區(qū)間。特點(diǎn)：范圍是要求值，在試驗(yàn)研究開始前應(yīng)確定驗(yàn)證范圍和試驗(yàn)方法。試驗(yàn)方法：可采取符合要求原料藥配制成不一樣濃度，按攝影應(yīng)測(cè)定方法進(jìn)行試驗(yàn)。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第15頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容不一樣項(xiàng)目范圍確實(shí)定-標(biāo)準(zhǔn)上應(yīng)依據(jù)分析方法詳細(xì)應(yīng)用和線性、準(zhǔn)確度、精密度結(jié)果和要求確定。含量測(cè)定：應(yīng)為測(cè)試濃度80%～120%。制劑含量均勻度：應(yīng)為測(cè)試濃度70%～130%。溶出度：范圍為程度±20%，如要求程度范圍，則應(yīng)為下限-20%至上限+20%。釋放度：如要求程度范圍為，從1小時(shí)后為20%至24小時(shí)后為90%，則驗(yàn)證范圍為0%～110%。雜質(zhì)：范圍應(yīng)依據(jù)初步實(shí)測(cè)結(jié)果，確定出要求程度+20%。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第16頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容準(zhǔn)確度定義：系指用該方法測(cè)定結(jié)果與真實(shí)值或認(rèn)可參考值之間靠近程度，有時(shí)也稱真實(shí)度。普通用回收率（%）表示。特點(diǎn)：是定量測(cè)定必要條件，所以包括到定量測(cè)定檢測(cè)項(xiàng)目均需要驗(yàn)證準(zhǔn)確度。試驗(yàn)方法：普通制備3個(gè)不一樣濃度試樣，各測(cè)定3次，共9次，匯報(bào)已知加入量回收率或測(cè)定結(jié)果平均值與真實(shí)值之差及其可信限。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第17頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容需要進(jìn)行準(zhǔn)確度驗(yàn)證項(xiàng)目含量測(cè)定：

原料藥：使用已知純度對(duì)照品或符合要求原料藥進(jìn)行測(cè)定；或用本法測(cè)定結(jié)果與已建立準(zhǔn)確度另一方法測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。制劑：可用含已知量被測(cè)物各組分混合物進(jìn)行測(cè)定。如不能得到制劑全部組分，可向制劑中加入已知量被測(cè)物進(jìn)行測(cè)定，必要時(shí)與已建立準(zhǔn)確度方法比較結(jié)果。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第18頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容雜質(zhì)定量試驗(yàn)可向原料藥或制劑中加入已知量雜質(zhì)進(jìn)行測(cè)定與另一成熟方法進(jìn)行比較。相對(duì)響應(yīng)因子問(wèn)題：假如不能得到，可采取二極管陣列檢測(cè)器測(cè)定紫外光譜，當(dāng)雜質(zhì)光譜與主成份相同，則可采取原料藥響應(yīng)因子近似計(jì)算雜質(zhì)含量（本身對(duì)照法）。應(yīng)明確表明單個(gè)雜質(zhì)和雜質(zhì)總量相當(dāng)于主成份重量比或面積比。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第19頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容精密度定義：系指在要求測(cè)試條件下，同一均質(zhì)供試品，經(jīng)屢次取樣進(jìn)行一系列檢測(cè)所得結(jié)果之間靠近程度（離散程度）。表示方式：偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。三個(gè)考查層次：重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第20頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容重復(fù)性定義：系指在一樣操作條件下，在較短時(shí)間間隔內(nèi)，由同一分析人員測(cè)定所得結(jié)果精密度。測(cè)定方法：在要求范圍內(nèi)，最少用9次測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，如制備3個(gè)不一樣濃度試樣，各測(cè)定3次，或100%濃度水平，用最少測(cè)定6次結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第21頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容中間精密度定義：系指在同一試驗(yàn)室，因?yàn)樵囼?yàn)室內(nèi)部條件改變，如時(shí)間、分析人員、儀器設(shè)備、測(cè)定結(jié)果精密度。變動(dòng)原因：驗(yàn)證設(shè)計(jì)方案中變動(dòng)原因普通為日期、分析人員、設(shè)備。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第22頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容重現(xiàn)性定義：系指不一樣試驗(yàn)室之間不一樣分析人員測(cè)定結(jié)果精密度。變動(dòng)原因：驗(yàn)證設(shè)計(jì)方案中變動(dòng)原因普通為日期、分析人員、設(shè)備。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第23頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容檢測(cè)限：定義：系指試樣中被分析物能夠被檢測(cè)到最低量（但不一定要準(zhǔn)確定量）。驗(yàn)證意義：考查方法是否具備靈敏檢測(cè)能力。所以對(duì)雜質(zhì)程度試驗(yàn)，需證實(shí)方法含有足夠低檢測(cè)限，以確保檢出需控制雜質(zhì)。兩種方法：直觀法、信噪比法。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第24頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容直觀法

直觀評(píng)價(jià)能夠用于非儀器分析方法，也可用于儀器分析方法。檢測(cè)限測(cè)定是經(jīng)過(guò)對(duì)一系列已知濃度被測(cè)物試樣進(jìn)行分析，并以能準(zhǔn)確、可靠檢測(cè)被測(cè)物最小量或最低濃度來(lái)建立。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第25頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容信噪比法

用于能顯示基線噪音分析方法，即把已知濃度試樣測(cè)出信號(hào)與噪聲信號(hào)進(jìn)行比較，計(jì)算可檢出最低濃度或量。普通以信噪比為3：1時(shí)對(duì)應(yīng)濃度或注入儀器量確定檢測(cè)限。其它方法：基于工作曲線斜率和響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)偏差進(jìn)行計(jì)算方法等。注意事項(xiàng)：不論用何種方法，均應(yīng)用一定數(shù)量試樣，其濃度為近于或等于檢測(cè)限，進(jìn)行分析，以可靠地測(cè)定檢測(cè)限。數(shù)據(jù)要求：應(yīng)附測(cè)試圖譜，說(shuō)明測(cè)試過(guò)程和檢測(cè)限結(jié)果。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第26頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容定量限定義：系指試樣中被分析物能夠被定量測(cè)定最低量，其測(cè)定結(jié)果應(yīng)含有一定準(zhǔn)確度和精密度。特點(diǎn)：定量限表達(dá)了分析方法是否具備靈敏定量檢測(cè)能力。（雜質(zhì)定量試驗(yàn)，需考查方法定量限，以確保含量極少雜質(zhì)能夠被準(zhǔn)確檢出。）普通以信噪比10：1時(shí)對(duì)應(yīng)濃度或注入儀器量進(jìn)行確定。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第27頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容方法直觀法：可用于非儀器分析方法，也可用于儀器分析方法。定量限普通同過(guò)對(duì)一系列含有已知濃度被測(cè)物試樣進(jìn)行分析，在準(zhǔn)確度和精密度都符合要求情況下，來(lái)確定被測(cè)物能被定量最小量。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第28頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容信噪比法：用于能顯示基線噪音分析方法，即把已知濃度試樣測(cè)出信號(hào)與噪聲信號(hào)進(jìn)行比較，計(jì)算可檢出最低濃度或量。普通以信噪比為10：1。其它方法：基于工作曲線斜率和響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)偏差進(jìn)行計(jì)算方法等。注意事項(xiàng)：不論用何種方法，均應(yīng)用一定數(shù)量試樣，其濃度為近于或等于定量限，進(jìn)行分析，以可靠地測(cè)定定量限。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第29頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容耐用性定義：系指測(cè)定條件發(fā)生小變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響承受程度。特點(diǎn)：耐用性主要考查方法本身對(duì)于可變?cè)囼?yàn)原因抗干擾能力（如測(cè)試條件要求苛刻，則提議在方法中給予說(shuō)明）。經(jīng)典變動(dòng)原因：液相色譜流動(dòng)相組成、流速、pH值、色譜柱、柱溫等；氣相色譜中載氣及流速、色譜柱、固定相、擔(dān)體、柱溫、進(jìn)樣口和檢測(cè)器溫度。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第30頁(yè)方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容系統(tǒng)使用性試驗(yàn)定義：對(duì)一些儀器分析方法，在進(jìn)行方法驗(yàn)證時(shí)，有必要將分析設(shè)備、電子儀器與試驗(yàn)操作、測(cè)試樣品等一起看成完整系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)定。系統(tǒng)適用性便是對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)定指標(biāo)。特點(diǎn)：系統(tǒng)適用性試驗(yàn)參數(shù)設(shè)置需依據(jù)被驗(yàn)證方法類型而定。色譜方法對(duì)分析設(shè)備、電子儀器依賴程度較高，所以全部色譜方法均應(yīng)進(jìn)行該指標(biāo)驗(yàn)證，并將系統(tǒng)適用性作為分析方法組成部分。詳細(xì)驗(yàn)證參數(shù)和方法參考中國(guó)藥典相關(guān)要求。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第31頁(yè)方法再驗(yàn)證定義：在一些情況下，如原料藥合成工藝改變、制劑處方改變、分析方法發(fā)生部分改變等，都有必要對(duì)分析方法再次進(jìn)行全方面或部分驗(yàn)證，