艾樂替尼的臨床應(yīng)用及安全性和耐藥機(jī)制

艾樂替尼的臨床應(yīng)用及安全性和耐藥機(jī)制

肺癌的發(fā)病率和發(fā)病率逐年增加，治療效果也不滿意。隨著對(duì)非小細(xì)胞肺癌（nic）生物學(xué)行為、突變和耐藥性的深入研究，肺癌的治療進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)代。表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)與間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)融合基因是NSCLC中兩個(gè)重要的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因,也是治療NSCLC的2個(gè)重要靶點(diǎn)。目前FDA批準(zhǔn)用于治療ALK基因表達(dá)異常的NSCLC患者的酪氨酸酶抑制藥共有3個(gè),2011年FDA批準(zhǔn)克唑替尼(crizotinib)用于治療ALK基因表達(dá)異常的晚期NSCLC,2014年4月29日FDA批準(zhǔn)色瑞替尼(ceritinib)用于對(duì)克唑替尼治療后已進(jìn)展或不能耐受的晚期ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者,2015年12月11日FDA批準(zhǔn)艾樂替尼(alectinib)用于治療經(jīng)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或耐藥的ALK陽性、轉(zhuǎn)移性的NSCLC患者1alk重排現(xiàn)象2007年Soda及其同事首次發(fā)現(xiàn)NSCLC患者ALK重排現(xiàn)象,約4%~5%的NSCLC患者存在ALK重排現(xiàn)象,大多是相對(duì)年輕的不抽煙或少抽煙(每年不超過200支)的腺癌患者,并且不與EGFR突變同時(shí)存在2克唑替尼的腦轉(zhuǎn)移耐藥克唑替尼是第一代ALK抑制藥,也是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療ALK陽性NSCLC患者的藥物。臨床試驗(yàn)中克唑替尼表現(xiàn)出很好的效果,約60%的患者可以得到緩解,中位無進(jìn)展生存期(progression-freesurvival,PFS)為8~10個(gè)月。但是約30%的ALK陽性NSCLC患者對(duì)克唑替尼先天耐藥,剩下70%患者在治療約1年后都表現(xiàn)出對(duì)克唑替尼不同程度的耐藥,這種后天獲得性耐藥主要包括藥理學(xué)耐藥及生物學(xué)耐藥。藥理學(xué)耐藥主要原因是克唑替尼幾乎不能透過血腦屏障,其在腦脊髓中的濃度不到血漿濃度的0.3%,ALK陽性的NSCLC患者約46%首先轉(zhuǎn)移的是腦部,克唑替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移的患者沒有很好的效果。生物學(xué)耐藥主要是藥物作用靶點(diǎn)改變以及ALK信號(hào)通路改變,藥物作用靶點(diǎn)改變包含ALK激酶區(qū)突變以及ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增,約30%~45%患者經(jīng)克唑替尼治療后會(huì)發(fā)生ALK激酶區(qū)突變以及ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增,目前發(fā)現(xiàn)的ALK激酶區(qū)突變主要有L1196M、C1156Y、L1152R、1151Tins、G1202R、S1206Y、F1174C、D1203N、G1269A、G1123S/D突變,其中L1196M數(shù)量上微占優(yōu)勢(shì),它是一種類似于T790M的看門基因,另一種生物學(xué)耐藥機(jī)制是ALK信號(hào)通路改變,當(dāng)使用克唑替尼阻斷一種信號(hào)通路時(shí),腫瘤細(xì)胞會(huì)通過另外一些機(jī)制(如轉(zhuǎn)換驅(qū)動(dòng)基因)來激活其他信號(hào)通路,取代腫瘤細(xì)胞對(duì)ALK及其下游信號(hào)的依賴,導(dǎo)致克唑替尼不能有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長,轉(zhuǎn)換驅(qū)動(dòng)基因中最為常見的是EGFR突變或磷酸化、鼠類肉瘤病毒癌基因(kirstenratsarcomaviraloncogene,KRAS)突變和干細(xì)胞因子受體(c-KIT)擴(kuò)增3愛樂替尼結(jié)構(gòu)和藥物動(dòng)力學(xué)特征3.1苯并[b]彈簧類衍生物的支架結(jié)構(gòu)艾樂替尼是第二代ALK抑制藥,分子結(jié)構(gòu)包含一個(gè)獨(dú)特的苯并[b]咔唑衍生物的支架結(jié)構(gòu),這種結(jié)構(gòu)能夠與ALK激酶區(qū)完全結(jié)合,從而表現(xiàn)出對(duì)ALK更高的選擇性及抑制效果,對(duì)ALK半數(shù)抑制濃度(IC3.2艾樂替尼血藥濃度在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,患者口服不同劑量(300~900mg,bid)艾樂替尼,血藥濃度達(dá)峰時(shí)間約4h,單次劑量半衰期約20h,峰濃度C4alk陽性nsclc腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效一項(xiàng)在日本進(jìn)行的多中心的開放式Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,24例ALK陽性NSCLC患者給予艾樂替尼20~300mg,每日2次口服進(jìn)行療效觀察,發(fā)現(xiàn)在給予最高劑量300mg時(shí)沒有發(fā)生劑量限制性毒性,因此在隨后進(jìn)行的Ⅱ期試驗(yàn)中選用了艾樂替尼300mg,po,bid的給藥劑量。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中46例ALK陽性NSCLC患者給予艾樂替尼300mg,po,bid口服治療,93.5%的患者獲得總體或客觀有效率,15例腦轉(zhuǎn)移患者病灶穩(wěn)定,目前仍有40位患者接受治療一項(xiàng)在美國6個(gè)中心進(jìn)行的為期約126d的Ⅰ/Ⅱ臨床試驗(yàn)中,47例ALK陽性NSCLC患者分別給予艾樂替尼300mg(n=7)、460mg(n=7)、600mg(n=13)、760mg(n=7)、900mg(n=13),po,bid進(jìn)行治療,24例(55%)患者獲得總體或客觀有效率,其中完全緩解1例,部分緩解14例,未證實(shí)部分緩解9例。21例腦轉(zhuǎn)移患者中,11例獲得客觀有效率,其中6例完全緩解,5例部分緩解。2例900mg組患者發(fā)生劑量限制性毒性,因此在隨后進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中選用了600mg,po,bid的給藥劑量在意大利3個(gè)中心進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中,50例ALK陽性經(jīng)克唑替尼治療失敗的NSCLC患者在給予艾樂替尼或色瑞替尼治療后,86.4%的患者獲得了客觀有效率,中位無進(jìn)展生存期7個(gè)月5o,bid的不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)中艾樂替尼耐受性良好,給予劑量為20~300mg,po,bid,其主要的不良反應(yīng)包括味覺障礙(30%)、AST升高(28%)、ALT升高(22%)、膽紅素升高(28%)、肌酐升高(26%)、便