神經(jīng)遞質感知在疼痛治療中的作用

神經(jīng)遞質感知在疼痛治療中的作用

0治療前后神經(jīng)阻滯19世紀初，艾因克等人觀察到，如果在手術前通過外科手術切口進行中斷疼痛的傳導，術后死亡率將降低，并提出“疼痛發(fā)作前疼痛”的額外鎮(zhèn)痛概念。他采用全身麻醉輔助外周神經(jīng)阻滯的方法,防止由于全身麻醉鎮(zhèn)痛不全使手術有害刺激的傳入,興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)而產(chǎn)生疼痛。近20年來,關于疼痛的生理、病理生理、藥理學知識有了突飛猛進的發(fā)展,超前鎮(zhèn)痛再次被重視,圍繞此項技術用于減輕術后疼痛進行了大量的研究,現(xiàn)就目前關于超前鎮(zhèn)痛用于急性疼痛治療的研究進展作一綜述。1神經(jīng)纖維傳導外周器官通過特定的感受器感受周圍環(huán)境信息,并傳遞給CNS。不同組織的感受器分布密度不同。有些感受器只對某一種刺激敏感,而大部分感受器對兩種或兩種以上的刺激敏感。痛覺感受器能感受機械、溫度和化學刺激,當痛覺感受器感受到傷害性刺激時,產(chǎn)生的沖動沿Aδ和C類神經(jīng)纖維傳導至CNS。Aδ纖維為粗直徑有髓鞘的神經(jīng)纖維,傳導速度快,傳導快痛(如銳痛、刺痛)。C類纖維為細直徑無髓鞘的神經(jīng)纖維,傳導速度慢,傳導慢痛(如鈍痛、內臟痛)。外周初級傳入神經(jīng)元進入脊髓后,在脊髓后角處換神經(jīng)元。脊髓后角發(fā)出的次級神經(jīng)纖維在前聯(lián)合處交叉至對側,并在脊髓丘腦束中上行。亦有一些次級神經(jīng)元與C類神經(jīng)纖維形成突觸,不形成交叉,而在同側脊髓束中上行。上行的神經(jīng)纖維終于丘腦,并傳遞至其他神經(jīng)中樞及感覺皮質區(qū)。這些高級中樞感知疼痛,并作出相應的情緒反應。在感覺形成過程中有4個獨立的步驟:傳感(transduction)、傳遞(transmission)、整合(interpretation)和調控(modulation)。每一步驟都可能是疼痛治療的潛在靶標。1.1損傷感受器主要心理特征傷害性感受器在感受了傷害性刺激,如物理、化學、熱刺激時產(chǎn)生神經(jīng)沖動,此過程稱為傳感。初級傷害感受器是Aδ和C類神經(jīng)纖維末梢,其細胞體位于脊髓后角。Mendell將傷害感受器按功能分為:①廣動力范圍型(widedynamicrange,WDR)神經(jīng)元,感受外周有害及無害刺激。②高閾傷害特異性(highthreshold,HT)神經(jīng)元,僅能感受有害刺激。③低閾傷害特異性(lowthreshold,LT)神經(jīng)元,僅能感受無害刺激。當Aδ和C類神經(jīng)纖維感受到短暫強烈的刺激,僅有少許組織損傷,這種疼痛被視為機體的生理性預警。當傷害感受器感受到有害刺激,并伴有組織損傷或感染,則在局部形成傷害性反應,損傷組織釋放化學物質及酶,加重疼痛刺激的傳感。損傷及炎性組織釋放的介質,包括前列腺素、白細胞介素-1、P物質、組胺、5-羥色胺(5-HT)、激肽(緩激肽、胰激肽)、復合胺、羥基乙酸、活性氧,可激活及增強感覺神經(jīng)元的敏感性,炎性介質可使損傷附近組織傷害感受器的敏感性增強,產(chǎn)生神經(jīng)源性水腫及痛覺過敏。外周信號處理的這些復雜變化會導致疼痛強度增加和時間延長,并影響中樞疼痛信號處理及慢性疼痛的產(chǎn)生。1.2髓內氨基酸類傷害性感受器感受到傷害性刺激時產(chǎn)生神經(jīng)沖動,經(jīng)Aδ和C纖維傳遞至脊髓后角。神經(jīng)纖維在laminae板層轉換,Aδ神經(jīng)元在Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ層轉換神經(jīng)元,C神經(jīng)元在Ⅰ、Ⅱ層轉換。層與層之間界線不完全分開,且其間的神經(jīng)元有相當大的一部分相互交迭,每一層都有超過一種神經(jīng)元。初級疼痛神經(jīng)細胞釋放許多神經(jīng)遞質,興奮性氨基酸如P物質、降鈣素基因相關肽(CGRP)、天冬氨酸、谷氨酰胺等;抑制性氨基酸如內源性γ-氨酪酸(GABA)、胺基乙酸、生長抑素、α2腎上腺素受體激動劑。P物質為其中一種,由HT纖維釋放,是一種神經(jīng)激肽。CGRP與P物質一起釋放,可增加神經(jīng)興奮性。P物質還可誘導興奮性氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酰胺)的生成,并作用于α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸(AMPA)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體,增強突觸間傳遞及脊髓后角神經(jīng)元對谷氨酰胺和NMDA的反應。去極化導致鈣流入突觸后神經(jīng)元,引起神經(jīng)細胞持久的興奮性改變。用“上發(fā)條”來描述上述機制所致的脊髓后角興奮性及敏感性增強。除引起“上發(fā)條”,脊髓后角反復的有害刺激可導致Ⅰ、Ⅲ層表達c-fos蛋白的神經(jīng)元數(shù)量增加,后者可能與疼痛記憶有關。嗎啡預處理可有效減少c-fos蛋白表達細胞的數(shù)量。提示阻止誘發(fā)信號傳導至中樞神經(jīng)系統(tǒng)可削弱傷害性刺激所致的敏感性增強、痛覺過敏及非傷害性刺激導致的疼痛(痛覺超敏)。1.3髓腦的終止區(qū)次級傳入神經(jīng)元軸突伸向高級神經(jīng)中樞。多數(shù)上行神經(jīng)纖維在進入脊髓丘腦束前交叉至對側。脊髓丘腦束中神經(jīng)元多數(shù)為WDR或HT神經(jīng)元,經(jīng)腦橋、延髓、中腦終止于丘腦的特定區(qū)域。傳入的信息再經(jīng)丘腦傳至感覺皮質區(qū)。脊髓丘腦束還發(fā)出分支至網(wǎng)狀結構,傳至此區(qū)的沖動主要與疼痛的辨別及產(chǎn)生情緒反應有關。故整合是皮質和邊緣系統(tǒng)的加工。興奮性氨基酸參與脊髓上行系統(tǒng)的激活,但神經(jīng)遞質在疼痛刺激時中樞的處理過程中的作用還不十分清楚。治療疼痛時,針對疼痛傳導途徑不同位點采用多種藥物聯(lián)合治療,可有效地控制疼痛,而且可以避免對單一受體或機制的依賴和由于依賴導致的某種藥物大劑量使用所致的不良反應。1.4髓內神經(jīng)遞質實例20世紀初,Sherrington提出了腦在處理傳入感覺信息過程中興奮性和抑制性神經(jīng)元交互作用的重要性。目前認為,傳出途徑也對傳入的痛覺信息有調控作用,包括:①皮質脊髓束起于運動皮質區(qū),在laminaeⅢ~Ⅳ板層換神經(jīng)元。②下丘腦傳出纖維起于丘腦下部,在中腦、腦橋、延髓及l(fā)aminaⅠ板層換神經(jīng)元。③中腦水管邊緣灰質、延髓中縫大核發(fā)出的傳出纖維至脊髓后角。傳出途徑也可通過在外周或脊髓后角釋放神經(jīng)遞質或激活抑制途徑而調控痛覺信息傳導。脊髓后角釋放的去甲腎上腺素、5-HT、類阿片物質(內啡肽)在腦干抑制通路中起作用。GABA和氨基乙酸是作用于脊髓后角的兩種重要的抑制性神經(jīng)遞質。阻斷脊髓GABA或氨基乙酸可消除對NMDA受體的抑制,導致痛覺過敏。這種抑制作用的缺乏是導致神經(jīng)源性疼痛的原因之一。但若是外周性炎癥,則會產(chǎn)生相反的結果,脊髓GABA受體上調,對傳入痛覺沖動抑制加強,使疼痛減輕。由于脊髓GABA受體在不同環(huán)境中的敏感性不同,故能對疼痛的信息起調控作用。脊髓后角細胞和傳入神經(jīng)纖維中還存在另一種神經(jīng)遞質,即生長抑素,生長抑素在機體受到傷害性刺激時釋放,導致超極化和脊髓后角神經(jīng)元放電減慢。盡管生長抑素具有鎮(zhèn)痛作用,但在使用中效果不甚理想,并且在剛超過鎮(zhèn)痛劑量時就可導致運動神經(jīng)功能障礙或癱瘓。甘丙肽(galanin,Gal)也是一種抑制性神經(jīng)遞質,存在于大部分初級傳入神經(jīng)纖維中,常與P物質和CGRP同時出現(xiàn)。它在疼痛傳導途徑中的作用還不清楚。2傷害性反應痛覺過敏指對傷害性刺激產(chǎn)生超強反應。痛覺過敏可分為初級痛覺過敏和次級痛覺過敏。初級痛覺過敏指發(fā)生在損傷區(qū)域內的受體改變,是由于外周傷害性感受器增敏所致。次級痛覺過敏指發(fā)生在損傷區(qū)域周圍未損傷組織內的受體改變,是CNS對外周刺激沖動的處理發(fā)生改變所致。對非傷害性刺激產(chǎn)生傷害性反應稱為痛覺超敏。臨床上疼痛可分為兩種類型:外周組織損傷(如外科手術、剝離、燙傷)所致的炎性疼痛以及神經(jīng)組織直接損傷(如神經(jīng)離斷)所致的神經(jīng)源性疼痛。上述損傷均會導致神經(jīng)系統(tǒng)敏感性的長期改變,使此后產(chǎn)生疼痛所需的刺激強度減低。外周組織損傷通過外周敏感化和中樞敏感化調節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)對刺激的反應。外周敏感化指機體對傷害性刺激敏感性發(fā)生了改變,Aδ和C纖維異常興奮,對閾下刺激產(chǎn)生疼痛。中樞敏感化即脊髓神經(jīng)元興奮改變,使Aδ纖維傳入的低閾值刺激產(chǎn)生疼痛,即CNS對刺激的反應增強。通過外周敏感化和中樞敏感化導致超敏狀態(tài)的產(chǎn)生,表現(xiàn)為對傷害性刺激的反應性增強及痛覺閾的降低?，F(xiàn)已知脊髓后角細胞感受位點并不固定,可以發(fā)生一定的改變,包括感受位點大小和位置的改變(空間改變);對不同刺激敏感性的改變(痛覺閾改變);對機械、熱、化學刺激受體選擇性的改變(特征性選擇性的改變);受體對刺激反應活性的改變(時間改變)。3麻醉前2種方法超前鎮(zhèn)痛是在傷害性刺激作用于機體之前采取一定的措施,防止中樞或外周神經(jīng)敏感化,減少或消除傷害引起的疼痛。超前鎮(zhèn)痛早期用于臨床時,對其認識存在一定的限制,認為超前鎮(zhèn)痛僅僅是在手術前的鎮(zhèn)痛治療或預防中樞敏感化的鎮(zhèn)痛治療。大量的臨床試驗表明,“超前”不僅僅是指給予鎮(zhèn)痛藥物的時間在切開皮膚前,而且鎮(zhèn)痛必須充分。手術前不充分的鎮(zhèn)痛不能稱為超前鎮(zhèn)痛。抑制炎性介質、阻斷疼痛刺激傳導必須從術前延續(xù)至術后及術后炎癥所致的組織損傷階段。超前鎮(zhèn)痛可以針對外周感受器、沿軸突傳入途徑或CNS位點,采用單一或聯(lián)合、持續(xù)或間斷給藥方式進行。關于局部麻醉藥、阿片類超前鎮(zhèn)痛的研究較多,非類固醇類抗炎藥(NSAID)、NMDA受體拮抗劑的研究較少。大量的研究報道認為,超前鎮(zhèn)痛在減輕術后疼痛方面起重要作用,但臨床試驗尚無肯定性結論。近來,一些學者對以往不同模式鎮(zhèn)痛的文獻進行了回顧,現(xiàn)將一些報道摘錄如下。3.1局部麻醉藥通過局部浸潤或表面麻醉、周圍神經(jīng)或神經(jīng)叢阻滯或中樞神經(jīng)阻滯,實現(xiàn)在切皮前阻斷所有傳入刺激,而且鎮(zhèn)痛應持續(xù)至術后階段。停止使用局部麻醉藥的時間應根據(jù)傷口愈合情況及預期的疼痛程度來判斷。如局部麻醉藥作用消退后傳入刺激仍然存在,患者仍然會發(fā)生疼痛。幾乎所有報道都認為局部麻醉超前鎮(zhèn)痛是一項有用的技術。Ringrose等報道,將股神經(jīng)阻滯用于膝關節(jié)重建手術患者,于觀察室中阿片類藥物肌內注射量可減少80%,術后24h總量可減少40%。Tverskoy等對36例行腹股溝疝修補的患者進行隨機雙盲研究,采用3種麻醉方法:即全身麻醉(硫噴妥納、氧化亞氮、氟烷)、全身麻醉+0.25%布比卡因局部浸潤麻醉、0.5%布比卡因椎管內麻醉。術后24、48h及10d分別觀察切口痛、運動痛及加壓痛情況。全身麻醉+局部麻醉組術后各種疼痛強度明顯減輕,術后24h切口痛基本消失,10d后加壓痛也消失。椎管內麻醉組由于作用時間比較短,效果不如全身麻醉+局部麻醉組。Bugedo等研究了45例行單側腹股溝疝修補的患者,腰椎麻醉+布比卡因行髂腹股溝及髂腹下神經(jīng)阻滯的患者較單獨腰椎麻醉組患者術后3、6、24及48h疼痛明顯減輕。Gordon等對48例全身麻醉下行2~4顆第三磨牙拔除的患者進行隨機、雙盲及安慰劑對照研究,分別給予0.5%布比卡因或等滲鹽水局部注射,評估術后24、48h疼痛情況及鎮(zhèn)痛藥使用情況,測定術前、術中及術后1h血清β-內啡肽水平。等滲鹽水組血清β-內啡肽水平明顯高于布比卡因組,說明布比卡因有效阻止了傷害性刺激的傳入,防止了中樞敏感化。術后24h疼痛情況兩組間無明顯差異,但布比卡因組48h內口服鎮(zhèn)痛藥的使用量減低。3.2NSAID外周敏感化主要是感覺神經(jīng)末端暴露于損傷組織中產(chǎn)生的致痛物質或炎性介質所致。因此,治療主要是預防這些物質或介質的釋放或消除其活性。NSAID通過抑制中樞和外周環(huán)氧化酶(COX),阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素和白三烯,從而抑制前列腺素介導的化學或機械感受器的增敏,達到鎮(zhèn)痛效果。糖皮質激素、三環(huán)類抗抑郁藥、抗心律失常藥、局部麻醉藥也有膜穩(wěn)定作用,因此具有相似的機制。中樞神經(jīng)也可合成前列腺素,實驗證明椎管內給予NSAID也可減少痛覺過敏。除減少前列腺素合成外,NSAID也可影響其他物質的合成或活性,如5-HT、犬尿烯酸和多巴胺,它們在脊髓后角傷害性刺激的處理中發(fā)揮重要作用。NSAID超前鎮(zhèn)痛的目的是將鎮(zhèn)痛效果維持、延伸至術后炎癥階段。在NSAID超前鎮(zhèn)痛的報道中效果差異較大。Murphy等比較了選擇性剖胸術前及術后使用吲哚美辛治療,術后均輔以阿片類藥物靜脈鎮(zhèn)痛,發(fā)現(xiàn)兩組在術后疼痛強度和阿片類藥物的用量上無顯著差異。這可能是由于術前用藥組術后未繼續(xù)使用NSAID,患者單次使用不能有效預防所有傷害性刺激的傳入,僅僅是延緩了疼痛的發(fā)生之故。Buggy等對40例腹腔鏡下行輸卵管結扎術的患者進行了隨機、雙盲研究,治療組術前1~2h肌內注射雙氯芬酸75mg,術后肌內注射等滲鹽水3ml,對照組相反。結果,實驗組在術后30min、1、3和6h疼痛評分均低于對照組,且第一次需要使用嗎啡的時間延長。Wlodzimierz等對60例全身麻醉下行椎間盤手術的患者進行研究,術前1h及手術結束時分別給予酮洛芬100mg,觀察術后疼痛強度、酮洛芬追加量、血清中前列腺素E2(PEG2)水平,結果兩組間術后VAS評分、血清中PEG2水平無顯著差異,但術前用藥組術后12和36h酮洛芬追加量明顯低于手術結束時酮洛芬給藥組。Buvanendran等對70例行全膝關節(jié)成形術(TKA)的患者進行研究,于TKA前24h和1~2h隨機分配接受口服羅非昔布50mg,術后50mg/d,連續(xù)5d后,25mg/d,再連續(xù)8d,或于相同時間給予匹配的安慰劑。結果羅非昔布組術后鎮(zhèn)痛藥用量、疼痛評分、手術后嘔吐發(fā)生率均低于安慰劑組,且術后膝關節(jié)的運動范圍也得到改善。3.3阿片類阿片受體是治療疼痛的重要靶點。近來研究表明:脊髓阿片系統(tǒng)在不同環(huán)境下能增加或減少。脊髓后角laminaⅠ和膠狀質是C纖維終止的位點,含有高濃度的阿片受體。在大鼠脊髓阿片受體中大約70%為μ受體,24%為δ受體,6%為κ受體。分子生物學研究表明,人類和實驗動物阿片受體分布相似。脊髓中大部分μ受體位于傳入神經(jīng)前突觸。與A纖維相比,C纖維突觸前阿片受體的優(yōu)勢在于對脊髓阿片受體的選擇性作用。在脊髓內還存在少數(shù)阿片受體,它們與傷害性刺激的選擇性抑制有關。當受到刺激時,這些突觸后阿片受體使脊髓后角神經(jīng)細胞膜超極化,減少痛覺通路的激活。阿片類也可作為外周鎮(zhèn)痛藥。μ受體激動劑可預防炎性介質(如PEG2)所致的傷害性感受器增敏。κ受體及δ受體位于交感神經(jīng),可阻滯神經(jīng)末梢緩激肽釋放所致的傷害性感受器增敏。因此,阿片類在脊髓以上、脊髓及外周的鎮(zhèn)痛作用都是通過減少中樞或外周敏感化產(chǎn)生的。δ受體激動劑的嗎啡鎮(zhèn)痛作用明顯而不良反應較輕,κ受體激動劑鎮(zhèn)痛作用較差。阿片類超前鎮(zhèn)痛的研究明顯少于局部麻醉藥,可能是因為很難在手術前獲得客觀有效的鎮(zhèn)痛證據(jù),但是阿片類藥物超前鎮(zhèn)痛的效果還是值得肯定的。Katz等對30例ASAⅡ級剖胸手術患者進行隨機雙盲研究,在手術前硬膜外腔放置導管,治療組術前硬膜外給予芬太尼4μg/kg(配于20ml等滲鹽水中),手術開始15min后再注入20ml等滲鹽水,對照組相反。術前和術中不加其他鎮(zhèn)痛藥,術后靜脈給予嗎啡鎮(zhèn)痛,術后6h治療組疼痛評分明顯低于對照組。Richmond等研究了60例全身麻醉下行腹式子宮切除的患者,隨機分為3組,分別在術前1h肌內注射、麻醉誘導前及關腹膜時靜脈注入嗎啡各10mg。第二組術后24h嗎啡用量明顯低于第三組,第一、二組傷口疼痛情況明顯優(yōu)于第三組。Mansfield等對60例全身麻醉下行腹式全子宮+雙附件切除的患者進行研究,治療組全身麻醉誘導時給予阿芬太尼7.5ug/kg,手術開始前90s追加阿芬太尼7.5μg/kg。對照組手術開始后10min給予阿芬太尼15μg/kg。手術開始后10min,兩組均給予嗎啡0.2mg/kg。治療組術后24h疼痛評分高于對照組,且嗎啡用量也略高于對照組。此實驗結果不支持超前鎮(zhèn)痛的作用,可能是由于阿芬太尼作用時間短暫,術后鎮(zhèn)痛效果不能維持所致。3.4NMDA受體拮抗劑在人類脊髓中存在大量NMDA受體,其激活條件非常復雜。當C纖維刺激持續(xù)存在,且其頻率和強度足夠時NMDA受體才被激活,使反應擴大、延長,導致中樞敏感化。延長的炎性疼痛與急性疼痛相比,對NMDA受體拮抗劑敏感。NMDA受體拮抗劑如氯胺酮、右美沙芬等可用于治療阿片類不敏感的神經(jīng)病理性疼痛或癌痛。NMDA受體拮抗劑對抑制脊髓后角傳入沖動無效,但可預防“上發(fā)條”現(xiàn)象。與此不同,阿片類通過與C纖維抑制性受體結合,減少C纖維突觸前神經(jīng)遞質的釋放。除非阿片類藥物劑量足夠阻止所有神經(jīng)遞質釋放,否則只能延緩而不能預防“上發(fā)條”現(xiàn)象出現(xiàn)。氯胺酮是一種NMDA受體拮抗劑,在亞麻醉劑量能防止中樞敏感化。阿片類與NMDA受體拮抗劑有協(xié)同作用。實驗證明:椎管內氯胺酮與嗎啡合用能阻滯傳入的傷害性刺激并減低神經(jīng)敏感性。Aida等比較了胃切除術患者硬膜外單獨給予嗎啡、單獨給予NMDA受體拮抗劑氯胺酮和兩者合用的鎮(zhèn)痛效果,發(fā)現(xiàn)三組均有效,但兩者合用效果更好。3.5α2腎上腺素受體激動劑脊髓或高級中樞α2腎上腺素受體激活也能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用,這些受體可被下行去甲腎上腺素通路或外源性化合物(如腎上腺素、可樂定、右美托咪定)激活。研究表明,α2腎上腺素受體激動劑具有良好的鎮(zhèn)痛作用,與阿片類合用效果更佳,并可減少阿片類所致的生理和心理依賴。但其鎮(zhèn)痛機制目前還不清楚,有認為可能與乙酰膽堿釋放有關。3.6其他膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)能內源性調控μ受體作用,可選擇性降低嗎啡脊髓或脊髓以上鎮(zhèn)痛效果。在一些神經(jīng)病理性疼痛模型中,CCK受體上調導致鎮(zhèn)痛作用減弱。在炎性疼痛模型中,降低CCK濃度能增強μ受體作用。因此,CCK受體拮抗劑能增強阿片類的鎮(zhèn)痛效果。NMDA受體激活可產(chǎn)生NO,一氧化氮合酶(nitricoxidesyn