質(zhì)子泵抑制劑研發(fā)

［關(guān)鍵詞］:質(zhì)子泵，抑制劑，作用機(jī)制健康網(wǎng)訊：自第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑（protonpumpinhibitors,PPIs）奧美拉唑于1988年上市以來(lái)，PPIs已成為胃酸相關(guān)性疾病治療的仁要藥物。PPIs抑制胃壁細(xì)胞泌酸的最終環(huán)節(jié)，抑酸能力大大超過(guò)H2受體拮抗劑（H2-RA）等所有傳統(tǒng)抑酸藥，臨床應(yīng)用廣泛。近年來(lái)PPIs研發(fā)不斷創(chuàng)新，本文就此作介紹。藥物作用機(jī)制1973年發(fā)現(xiàn)胃壁細(xì)胞微粒體內(nèi)存在H+-K+-ATP酶，功能是向細(xì)胞外分泌H+（即質(zhì)子），故稱(chēng)之為質(zhì)子泵，以后的研究逐步認(rèn)識(shí)其結(jié)構(gòu)和功能。PPIs是特異性抑制H+-K+-TP酶活性的藥物，PPIs均為弱堿性苯并咪唑類(lèi)化合物，隨血液進(jìn)入胃壁細(xì)胞的分泌小管和泡腔，與該處濃度很高的H+-結(jié)合，造成藥物局部濃集。PPIs與H+-結(jié)合后在酸作用下進(jìn)一步形成活性產(chǎn)物磺酰胺基化合物，再與質(zhì)子泵半胱氨酸的SH基特異性結(jié)合，使之失活，從而抑制其泌酸功能。大多數(shù)PPIs對(duì)質(zhì)子泵的抑制均不可逆，只有新的質(zhì)子泵產(chǎn)生，壁細(xì)胞才恢復(fù)泌酸功能，囚此PPIs藥效比血漿藥物半衰期長(zhǎng)，通常每天用藥1次，藥效可持續(xù)24小時(shí)。PPIs對(duì)功能活躍的“活性泵”結(jié)合能力強(qiáng)，對(duì)“靜息泵”親和力差，質(zhì)子泵更新在夜間活躍，新生質(zhì)子泵活性強(qiáng)，加上晨早是壁細(xì)胞興奮期，此時(shí)產(chǎn)生大量“活性泵”，故早晨餐前服藥，抑酸作用最強(qiáng)。已上市的PPIs比較（見(jiàn)表1）除表中所列藥物外，日本研發(fā)了萊米諾拉唑（Lemino-razoIe），于2000年12月L市，但未進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。國(guó)內(nèi)對(duì)上述藥物均有化學(xué)成分相同的仿制藥，商品名繁多，這里不作詳細(xì)介紹。從藥理學(xué)角度，可把上述PPIs分為兩大類(lèi)：第一代PPIs包括奧美拉唑、蘭索拉唑和泮妥拉唑，盡管較晚研發(fā)的藥在藥效、藥物穩(wěn)定性及安全性方面有一些進(jìn)步，但都存在難以克服的共同缺點(diǎn)，即起效時(shí)間慢，藥效不夠強(qiáng)，需幾次投藥（即幾天后）才能取得最大抑酸效果，且不一定能24小時(shí)穩(wěn)定抑酸，服藥及進(jìn)食時(shí)間均可能影響藥效和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大，與其他藥物相互作用明顯。第二代（新一代）PPIs如雷貝拉唑、埃索美拉唑則有共同的優(yōu)點(diǎn)，起效更快，抑酸效果更好，能24小時(shí)持續(xù)抑酸，個(gè)體差異少，與其他藥物相互作用少。新一代PPIs的進(jìn)步首先是藥效更強(qiáng)，這和化學(xué)結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，如埃索美拉唑是奧美拉唑（消旋體）中作用強(qiáng)的S-異構(gòu)體，把藥效差的L-異構(gòu)體剔除后，其抑酸作用大大增強(qiáng)。其次新一代PPIs有藥代動(dòng)力學(xué)方面優(yōu)勢(shì)，如雷貝拉唑的解離常數(shù)（pKa）值較高，因此在壁細(xì)胞中能更快聚積，更快和更好地發(fā)揮作用。再次新一代PPIs較少依賴(lài)肝P45酶系列中的CYP2CI9酶代謝，從而提高了藥效，減少個(gè)體藥效差異，減少因和其他藥物互相作用而影響療效或產(chǎn)生不良作用。人類(lèi)肝CYP2CI9酶由于表1國(guó)內(nèi)已上市的PPIs概況藥物商品名上市時(shí)間研發(fā)國(guó)家常用劑量（/d）奧美拉唑(Omeprazole)洛賽克（Losec）1988-10-1瑞典20mg蘭索拉唑(Lansoprazole)達(dá)克普隆(Takepron)1992-11-1日本30mg泮妥拉哇(Pantoprazole)伴托洛克(Pantoloc)1995-10-1德國(guó)40mg雷貝拉吵(Rabeprazole)波利特(Pariet)1998-3-1日本10?20mg埃索美拉哇(Esomeprazole)而寸信(Nexium)2000-9-1英國(guó)20?40mg表2各種相關(guān)疾病的抑酸要求和推薦藥物酸相關(guān)疾病抑酸水平抑酸時(shí)間藥物和劑量消化性潰瘍出血pH>6>20小時(shí)超大劑量PPIs根除HppH>5>18小時(shí)常規(guī)量PPIs每天2次胃食管反流疾病pH>4>18小時(shí)常規(guī)量PPIs每天2次消化性潰瘍pH>3>18小時(shí)常規(guī)量PPIs每天1次或H2RA功能性消化不良pH>3>12小時(shí)半量PPIs或H2RA，其他抗酸藥基因多態(tài)性關(guān)系，可有2個(gè)基因位點(diǎn)變異，故可分為純合子強(qiáng)代謝型（EMs）即野生型；雜合子強(qiáng)代謝型又稱(chēng)中間型（IMS），即其中一個(gè)基因位點(diǎn)變異；和弱代謝型（PMs）即兩個(gè)基因位點(diǎn)變異。三型的藥代動(dòng)力學(xué)差異很大，以代表藥效的參數(shù)-血漿濃度曲線下面積（AUC）為例，舊一代PPIs用藥后，強(qiáng)代謝和弱代謝型的差別是4.7?6.3倍，這是因?yàn)榕f一代PPIs主要依靠CYP2C19代謝，而新一代PPIs和要通過(guò)非酶代謝或通過(guò)CYP3A4代謝，較少依賴(lài)CYP2C19,強(qiáng)和弱代謝型的AUC差別較少，僅為1.4?1.8倍。CYP2C19多態(tài)性存在明顯的種族差異，白種人群變異較少，EMs占60%?80%，IMs20%?40%，PMsV5%，而東方人種變異較普遍，EMs占25%?40%，IMs40%?50%，PMs10%?20%，也就是說(shuō)使用舊一代PPIs東方人種的藥效差異較大，有較多的人用藥反應(yīng)更好，這也是東方人用藥劑量可減少的原因之一，使用新型的ppIs藥效增強(qiáng)而個(gè)體差異縮少。正在研發(fā)中的藥物新一代PPIs朝著抑酸更快、更強(qiáng)的方向邁進(jìn)了一大步，但還不是十全十美。例如抑酸有時(shí)并不徹底，表現(xiàn)為夜間酸突破（Nocturnalacidbreak-through，NAB）現(xiàn)象，NAB指應(yīng)在PPIs標(biāo)準(zhǔn)劑量，每日2次情況下夜間胃內(nèi)pH值小于4的時(shí)間超過(guò)60min。NAB影響PPIs對(duì)胃食管反流性疾?。℅ERD）、消化性潰瘍出血、根除幽門(mén)螺桿菌（Hp）的療效。加大PPIs劑量和使用新一代PPIs均不能完全克服NAB，往往要加用H=RA，以減少NAB發(fā)生。NAB的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全清楚，可能和下列因素有關(guān)：PPIs只抑制激活的質(zhì)子泵，夜間質(zhì)子泵處于更新階段，激活的數(shù)量減少，故PPIs作用弱；夜間迷走神經(jīng)興奮性高，胃酸分泌增加；CYP2C19強(qiáng)代謝型個(gè)體NAB發(fā)生率高；Hp感染者NAB發(fā)生率低。尋找更新更好的藥物以滿(mǎn)足臨床需要的努力一直未停過(guò)，有幾種新藥正在研發(fā)之中。鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(potassium-compctitivcacidblockers,P-CABs)是通過(guò)竟?fàn)幮砸种瀑|(zhì)子泵（即H+-K+-ATP酶）中的K+而起作用，所以亦稱(chēng)為質(zhì)子泵拮抗劑（PPAs）,山于作用直接，不需轉(zhuǎn)化成其他物質(zhì)即起作用，所以起效非常快（30min）；山于竟?fàn)幮砸种?，劑量依?lài)現(xiàn)象明顯，首劑用藥后很快（60min）達(dá)最大效應(yīng)（胃內(nèi)pH>6），以后只要繼續(xù)用藥，以保持血藥濃度，最大效應(yīng)可以一直得到維持，本藥抑酸效果和質(zhì)子泵活化情況無(wú)關(guān)，臨床上明顯減少NAB發(fā)生。本類(lèi)藥的代表Soraprazan已進(jìn)行II期臨床驗(yàn)證，初步結(jié)果證實(shí)其作用快和強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。令PPIs更長(zhǎng)效是研制的另一方向，Tcnatoprazolc半衰期長(zhǎng)達(dá)2天以上，藥效可延長(zhǎng)達(dá)停藥后5大。雖其起效比其他PPIs慢，但本藥作用穩(wěn)定持久，抑酸強(qiáng)度雖和埃索美拉唑相似，NAB現(xiàn)象顯著減少。即使漏服藥物對(duì)抑酸的影響也比較少，適合于長(zhǎng)期或維持療法患者，本藥也在II期臨床驗(yàn)證階段。另一類(lèi)研制中的抑酸新藥是胃泌素-膽囊收縮素2（gastrin-CCK2）受體拮抗劑，初步研究顯示其抑酸效能并不優(yōu)于現(xiàn)有的PPIs，藥代動(dòng)力學(xué)方面優(yōu)點(diǎn)也不突出，看來(lái)前途并不樂(lè)觀。PPIs臨床應(yīng)用的選擇臨床上對(duì)各種酸相關(guān)疾病的抑酸水平和抑酸速度有不同要求，經(jīng)循證醫(yī)學(xué)分析各病最佳抑酸水平如表2。臨床上達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)被稱(chēng)為最佳抑酸水平，選用PPIs還要考慮不良作用、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等問(wèn)題、并非選用越新型、越強(qiáng)的PPIs越好，應(yīng)按患者情況適度給藥。胃食管反流?。℅ERD）臨床可分為內(nèi)鏡陰性的非糜爛性反流性疾?。∟ERD或ENRD）、內(nèi)鏡陽(yáng)性的糜爛性食管炎（EE，可有潰瘍，并發(fā)出血、狹窄等）和Barrett食管（可發(fā)展為腺癌）3型。過(guò)去認(rèn)為隨病情發(fā)展會(huì)出現(xiàn)NERD-EE-Barrett食管的轉(zhuǎn)化，近年主流意見(jiàn)認(rèn)為這3型是相對(duì)獨(dú)立的疾病，彼此間極少轉(zhuǎn)化，這對(duì)臨床PPIs應(yīng)用有很大的影響。對(duì)EE和Barrett食管患者需長(zhǎng)期用藥，以愈合病灶，防止復(fù)發(fā)癥發(fā)生。此類(lèi)患者僅占GERD的10%,由于維持用藥，選用PPIs并不需要起效特別快，可選擇的藥物較廣；而對(duì)90%的NERD患者，由于不擔(dān)心其惡化，緩解癥狀是唯一目標(biāo)，不強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期或維持治療，可選擇按需（ondemand）療法，即有癥狀時(shí)才服藥，無(wú)癥狀不必服藥，這樣新一代PPIs（雷貝拉唑、埃索美拉唑等）因起效快，抑酸強(qiáng)，能迅速緩解癥狀，優(yōu)點(diǎn)突出，更受患者歡迎。Hp的根除療法，目前最常用的是PPI三聯(lián)療法方案，即1種PPI（常規(guī)劑量，每日2次）加用2種抗生素（氨芐青霉素、甲硝唑、克拉霉素、呋喃唑酮等中選用），療程7?10天。PPIs本身對(duì)Hp的殺菌力很弱，主要依靠其抑酸，提高胃內(nèi)pH，令抗生素MIC減少，殺菌能力增強(qiáng)。舊一代PPIs一般需要3天才達(dá)抑酸高峰，故前2天抗生素效力未能有效發(fā)揮，而新一代PPIs第1天即可達(dá)抑酸高峰，而且抑酸能力增強(qiáng)，故根除Hp療效提高，療程可相對(duì)縮短。治療消化性潰瘍出血所需抑酸水平極高，因胃內(nèi)pH達(dá)6以上血小板才能凝集，形成血癡，起止血作用。這類(lèi)患者常需靜脈給藥，目前新一代PPIs（雷貝拉唑、埃索美拉唑）尚未有針劑上市，臨床只能選用舊一代PPIs（奧美拉唑、泮妥拉唑等），中國(guó)人比西方人種PPIs劑量可少一些，以?shī)W美拉哇為例，國(guó)人用40mg靜注，每12小時(shí)1次，多數(shù)患者可達(dá)要求，而西方人種推薦劑量是本劑量的2倍以上。消化性潰瘍包括胃潰瘍（GU）和十二指腸潰瘍（DU），抑酸水平要求不高，癥狀一般較輕，藥物起效稍慢影響不太大，選用PPIs的種類(lèi)要求較寬松，可按個(gè)體情況而定，甚至選用H2RA亦能治愈潰瘍，只是療程較長(zhǎng)。以DU為例，PPIs常用劑量2周和4周愈合率80%?95%，而H2RA需4?8周。功能性消化不良（FD）病因復(fù)雜，抑酸治療只是其中一種選擇，要求抑酸水平最低，可用的藥物很多，PPI