甲氨蝶呤-樂山職業(yè)技術(shù)學(xué)院課件

第二節(jié)抗代謝藥物Antimetabolic

Agents第二節(jié)抗代謝藥物作用機(jī)制：

抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷等所需代謝物的合成和利用。臨床上占有較大比重，約40%。缺點(diǎn)：

選擇性較差，對正常組織有一定的毒性。臨床應(yīng)用：

白血病、絨毛上皮癌，部分實(shí)體腫瘤。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：

嘧啶類、嘌呤類、葉酸類。作用機(jī)制：構(gòu)效關(guān)系由于F原子半徑與H原子的相近，氟代物的體積與未氟代的母體化合物幾乎相等，C-F鍵又較穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解，因此設(shè)計(jì)了氟代尿嘧啶，結(jié)果取得成功，發(fā)展成一類抗癌藥——嘧啶類抗癌藥，據(jù)此原理（生物電子等排原理）又開發(fā)出其它抗代謝藥。抗代謝藥嘧啶拮抗劑:氟尿嘧啶嘌呤拮抗劑:巰嘌呤葉酸拮抗劑:甲氨蝶呤構(gòu)效關(guān)系由于F原子半徑與H原子的相近，氟代物的體積與未氟一、嘧啶類抗代謝物1.尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度比其它嘧啶快。2.生物電子等排原理：氟與氫的原子半徑相近，且C-F鍵穩(wěn)定，體內(nèi)不易分解。3.代表藥物：氟尿嘧啶。4.治療實(shí)體腫瘤的首選藥物，療效好，毒性也大。5.為了增強(qiáng)療效，降低毒性，衍生物卡莫氟毒性最小，去氧氟尿苷選擇性最高。一、嘧啶類抗代謝物典型藥物

氟尿嘧啶Fluorouracil5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮，簡稱5-FU。典型藥物氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)特點(diǎn)尿嘧啶衍生物尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快由電子等排的原理以鹵原子代替氫原子以5-FU抗腫瘤作用最好結(jié)構(gòu)特點(diǎn)尿嘧啶衍生物理化性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為281℃～284℃。略溶于水，微溶于乙醇，幾乎不溶于氯仿；可溶解于稀鹽酸或氫氧化鈉溶液。熔融時(shí)分解。在空氣及水溶液中都非常穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定。若在強(qiáng)堿中，則開環(huán)。理化性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為281℃～284結(jié)構(gòu)中有不飽和雙鍵使紅色的溴試液褪色。含氟，顯有機(jī)氟化物的鑒別反應(yīng)?？沽鲎V較廣，是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物。用于治療絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎和白血病等。結(jié)構(gòu)中有不飽和雙鍵鹽酸阿糖胞苷

CytarabineHydrochloride

化學(xué)名為：1β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮鹽酸鹽·鹽酸阿糖胞苷化學(xué)名為：·結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)理化性質(zhì)1.白色，水中極易溶解，熔點(diǎn)為：190~195℃。2.紫外吸收：λmax=280nm，λmin=241nm。3.鹽酸鹽：顯氯化物的鑒別反應(yīng)。鹽酸阿糖胞苷

理化性質(zhì)鹽酸阿糖胞苷吸收及代謝本品口服吸收差靜脈連續(xù)滴注給藥，才能得到較好的效果。因?yàn)楸酒愤M(jìn)入體內(nèi)后，迅速被肝的胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷吸收及代謝本品口服吸收差臨床用途鹽酸阿糖胞苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶、少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞的生長。主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病與其它抗腫瘤藥合用可提高療效臨床用途鹽酸阿糖胞苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制D次黃嘌呤的衍生物：巰嘌呤缺點(diǎn)：易產(chǎn)生耐藥性，水溶性差，起效慢為了克服不溶于水，合成衍生物磺巰嘌呤鈉鳥嘌呤衍生物：巰鳥嘌呤，8-氮雜鳥嘌呤二、嘌呤類抗代謝物

次黃嘌呤的衍生物：巰嘌呤二、嘌呤類抗代謝物巰嘌呤Mercaptopurine

典型藥物化學(xué)名為：6-嘌呤巰醇一水化合物，簡稱6-MP

·巰嘌呤典型藥物化學(xué)名為：6-嘌呤巰醇一水化合物，簡稱6-MP結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)理化性質(zhì)1.黃色，味微甜，在水或乙醇中極微溶解，遇光易變色。2.乙醇溶液+醋酸鉛試液，生成巰嘌呤鉛鹽黃色沉淀。3.+硝酸，水浴蒸干，殘?jiān)鼮辄S色，放冷，+NaOH，變?yōu)辄S棕色。4.+氨水，溶解，再+硝酸銀試液，生成白色沉淀。不溶于硝酸臨床應(yīng)用急性白血病，對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎

理化性質(zhì)不溶于硝酸臨床應(yīng)用急性白血病，對絨毛膜上皮癌、惡性葡葉酸：

與白細(xì)胞生成及紅細(xì)胞發(fā)育有關(guān)，葉酸缺乏→白細(xì)胞生成減少→緩解白血病二氫葉酸還原酶抑制劑：

四氫葉酸合成受阻，抑制DNA和RNA的合成常用藥物：

甲氨蝶呤、三甲曲沙三、葉酸類抗代謝物

葉酸：三、葉酸類抗代謝物甲氨蝶呤methotrexateL-（+）-N-[4-[[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲氨基]苯甲?；鵠谷氨酸，又名氨甲蝶呤、氨甲基葉酸，簡稱MTX。甲氨蝶呤methotrexate結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)理化性質(zhì)1.橙黃色，味微甜，幾乎不溶于水，兩性化合物。2.紫外吸收：λmax=244nm，306nm；λmin=234nm，262nm。3.強(qiáng)酸中水解失活。臨床應(yīng)用

治療急性白血病、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎。

理化性質(zhì)臨床應(yīng)用治療急性白血病、絨毛膜上皮癌、第三節(jié)抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥物

第三節(jié)抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥物一、抗腫瘤生物堿

（一）長春花生物堿夾竹桃科植物長春花全草中含有長春堿、長春新堿、長春地辛。夾竹桃科植物長春花一、抗腫瘤生物堿（一）長春花生物堿夾竹桃科植物長春花（二）喜樹生物堿喜樹堿、羥基喜樹堿（水溶性差）、拓?fù)涮婵担ò牒铣桑㏑1R2R3

喜樹堿：HHH羥基喜樹堿：OHHH拓?fù)涮婵担篛HCH2N(CH3)2H（二）喜樹生物堿(三)鬼臼生物堿鬼臼毒素（毒性較大）、依托泊苷、替尼泊苷（脂溶性高）鬼臼毒素：OH依托泊苷:R1替尼泊苷:(三)鬼臼生物堿鬼臼毒素：OH依托泊(四)紫杉烷類紫杉醇、多西他賽紅豆杉→紫杉醇紫杉醇：多西他賽

R1R2-COCH3

-H

-C6H5

-OC(CH3)3

(四)紫杉烷類紅豆杉→紫杉醇紫杉醇：多西他賽二、抗腫瘤抗生素

多肽類：放線菌素D，鮮紅色，左旋；博來霉素R二、抗腫瘤抗生素多肽類：博來霉素R蒽醌類：多柔比星，柔紅霉素，表柔比星等基本結(jié)構(gòu)多柔比星：R1=R3=—OHR2=—H柔紅霉素：R1=R2=—HR3=—OH表柔比星：R1=R2=—OHR3=—H

蒽醌類：基多柔比星：R1=R3=—OHR2=—H三、金屬抗腫瘤藥物

順鉑Cisplatin

化學(xué)名為：（Z）-二氨二氯鉑三、金屬抗腫瘤藥物順鉑化學(xué)名為：（Z）-二氨二氯鉑理化性質(zhì)1.亮黃色或橙黃色，微溶于水，170℃轉(zhuǎn)化為反式；2.水溶液加硫脲后加熱顯黃色；3.加硫酸即顯灰綠色；4.紫外吸收。臨床應(yīng)用主要用于治療膀胱癌、睪丸癌、乳腺癌、卵巢癌等。理化性