我國(guó)血栓栓塞性疾病的診治現(xiàn)狀

我國(guó)血栓栓塞性疾病的診治現(xiàn)狀

近年來(lái)，通過藥理學(xué)和分子遺傳的科學(xué)研究，我們對(duì)血栓形成和凝血機(jī)制有了更深的了解。理論上的進(jìn)步必然會(huì)帶來(lái)血栓性疾病治療方法的改進(jìn)和治療策略的更新。1血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與血栓形成的關(guān)系動(dòng)脈血栓的形成通常由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的自發(fā)或機(jī)械性破裂啟動(dòng),是斑塊內(nèi)致栓物質(zhì)暴露于血液中的過程。血小板與暴露的膠原及vonWillebrand因子粘附,在此被激活并聚集形成富含血小板的白血栓。凝血因子因被暴露的組織因子觸發(fā),誘發(fā)凝血瀑布反應(yīng),大量可溶性的纖維蛋白原被激活轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄缘睦w維蛋白,析出的纖維蛋白相互交聯(lián)并大量網(wǎng)羅紅細(xì)胞,血小板血栓即被纖維蛋白加固形成更大、更加牢固的混合血栓。斑塊破裂處形成的血栓可進(jìn)入斑塊裂隙和血管腔。目前應(yīng)用血管內(nèi)超聲(IVUS)及血管鏡所進(jìn)行的研究顯示,大部分動(dòng)脈粥樣斑塊破裂所形成的腔內(nèi)血栓為非閉塞性的,患者可能沒有任何臨床癥狀,血栓可機(jī)化并入血管壁導(dǎo)致粥樣斑塊的擴(kuò)大。影響血栓大小的因素很多,即往認(rèn)為斑塊破裂口大小是影響血栓大小的決定因素,但通過冠狀動(dòng)脈血管鏡進(jìn)行的觀察發(fā)現(xiàn),斑塊破裂口大小與是否形成較大的閉塞性血栓關(guān)系并不密切,血栓大小更多地取決于斑塊破裂處釋放出的促凝物質(zhì)的多少,也就是說(shuō)斑塊破裂處內(nèi)皮下基質(zhì)的成分可能是決定血栓大小的更重要的因素。此外纖溶系統(tǒng)的功能狀態(tài)也是影響血栓大小的重要因素,纖溶系統(tǒng)功能低下的患者更容易形成閉塞性血栓。動(dòng)脈血液流動(dòng)速度較快,快速流動(dòng)的凝血因子難以相互作用,依賴與斑塊破裂部位牢固粘附的血小板所提供的磷脂表面作為反應(yīng)平臺(tái),因此血小板在動(dòng)脈系統(tǒng)血栓形成中發(fā)揮著重要作用,但動(dòng)脈血栓并非均由血小板組成。對(duì)急性心肌梗死死亡患者所進(jìn)行的病理研究顯示,造成急性心肌梗死的閉塞性血栓主要由血小板組成的不到20%,而80%為以纖維蛋白為主的混合性血栓。靜脈系統(tǒng)血栓主要由纖維蛋白和紅細(xì)胞組成。實(shí)質(zhì)上血栓形成是機(jī)體對(duì)血管壁損傷產(chǎn)生的正常保護(hù)性反應(yīng),但當(dāng)促凝刺激超過機(jī)體抑制血栓形成的自然保護(hù)能力時(shí),血栓可過度生長(zhǎng),超出生理范圍而對(duì)機(jī)體造成傷害。促凝刺激包括凝血的過度激活,尤其是在有血栓形成傾向、血管壁損傷或血流停滯而使保護(hù)途徑受損時(shí)?？鼓?、蛋白C或蛋白S先天性缺乏的患者,由于抗凝途徑天然受損,易于血栓形成。因子ⅤLeiden突變也使患者具有血栓形成傾向,因?yàn)橐蜃英鮈eiden一旦被激活,就能對(duì)抗活化蛋白C對(duì)它的降解。結(jié)果具有這種突變的個(gè)體凝血酶的生成增加。在凝血酶原基因突變(導(dǎo)致凝血酶原水平增加的一種缺陷)的患者,或其他凝血因子,如因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅹ增高的患者,凝血酶生成的增加也可增加血栓形成傾向。血流緩慢易形成靜脈血栓,通常起源于腓腸肌的靜脈或腓腸肌深部靜脈的瓣尖袋。靜脈瓣尖內(nèi)無(wú)血管,靠循環(huán)血液直接獲得氧氣和營(yíng)養(yǎng)。隨靜脈血流的停滯,局部血氧不足,誘導(dǎo)組織因子在瓣尖的表達(dá),促發(fā)血栓形成。靜脈的血液凝固也可因血管創(chuàng)傷而啟動(dòng)。在髖或膝關(guān)節(jié)大手術(shù)后,血管壁損傷是特別重要的靜脈血栓促成因素。留置中心靜脈導(dǎo)管也可損傷血管壁,導(dǎo)致深靜脈血栓形成(DVT)。創(chuàng)傷、手術(shù)或疾病所產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子可導(dǎo)致患者高凝狀態(tài)。內(nèi)皮細(xì)胞被炎癥細(xì)胞因子激活,表達(dá)粘附分子,使白細(xì)胞縛系在其表面。被束縛的單核細(xì)胞調(diào)理組織因子、表達(dá)因子Ⅹ受體和纖維蛋白原受體,促使其表面的血液凝固。被束縛的中性粒細(xì)胞通過產(chǎn)生氧自由基和釋放水解酶,損傷內(nèi)皮,增強(qiáng)局部的血栓形成。最后白細(xì)胞和血小板所釋放的含有組織因子的微粒也積聚在血管損傷部位,增強(qiáng)血液凝固傾向。正是通過這些機(jī)制,炎癥與血液凝固聯(lián)系在一起。2凝血因子和凝血蛋白血液凝固是血液由液體狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w狀態(tài)的過程,簡(jiǎn)稱凝血。參與血液凝固的各種蛋白統(tǒng)稱為凝血因子或凝血蛋白。凝血因子是促使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白所必需的一類蛋白質(zhì),其中多數(shù)屬絲氨酸蛋白酶。凝血過程有10多個(gè)凝血因子參與,是機(jī)體最復(fù)雜的生理過程之一,近年來(lái)隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用,對(duì)凝血機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí),傳統(tǒng)的凝血理論得以修訂和完善。2.1凝血機(jī)制的提出人們?cè)缇妥⒁獾窖毫鞒鲅芎蠹囱杆倌痰默F(xiàn)象,對(duì)這一現(xiàn)象發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)是一個(gè)歷經(jīng)數(shù)百年而逐步深化的過程。早在17世紀(jì)中葉,Malpighi即從血液中分離出“血凝塊纖維”,并借助顯微鏡對(duì)“血凝塊纖維”的特征進(jìn)行了研究。現(xiàn)代凝血理論起源于19世紀(jì)初,Hewson首先證明“血凝塊纖維”來(lái)源于血漿,Babingtong把“血凝塊纖維”命名為纖維蛋白,并認(rèn)識(shí)到它是由存在于血漿中的前體轉(zhuǎn)變而來(lái)。不久其前體纖維蛋白原(凝血因子I,FI)從血漿中成功分離。以后Buchanan通過研究發(fā)現(xiàn)血漿中存在“第Ⅱ凝血因子”,促使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白,不久Schmidt提出“第Ⅱ凝血因子”在血漿中必定以無(wú)活性的前體形式存在,這一前體首先轉(zhuǎn)化為有活性的形式才能進(jìn)一步轉(zhuǎn)化纖維蛋白原為纖維蛋白,由此形成了凝血機(jī)制的基本概念?！暗冖蚰蜃印奔礊楝F(xiàn)在的凝血酶(FⅡa),其前體為凝血酶原(FⅡ)。1905年Morawitz綜合有關(guān)研究結(jié)果提出凝血理論,認(rèn)為凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)變需要組織中一種活性物質(zhì)(現(xiàn)稱組織因子)的刺激,此理論后來(lái)被稱為血液凝固的經(jīng)典理論,是外源性凝血途徑的基礎(chǔ),但當(dāng)時(shí)認(rèn)為凝血過程只有4個(gè)凝血因子參與,分別為纖維蛋白原、凝血酶原、組織因子和Ca2+。其后50年更多的凝血因子陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。1964年Macfarlane和Davie等分別提出了凝血的瀑布學(xué)說(shuō),隨后逐漸形成了凝血理論的傳統(tǒng)瀑布學(xué)說(shuō),認(rèn)為血液凝固過程由內(nèi)源性途徑、外源性途徑和共同通路組成,是通過多種酶原被順序激活而過程不斷得到加強(qiáng)和放大的一種連鎖反應(yīng)。其中內(nèi)源性途徑是主要的,外源性凝血途徑只起輔助作用。內(nèi)源性途徑是指由Ⅻ因子被激活形成Ⅺa-Ⅷa-Ca2+-PL復(fù)合物、并激活Ⅹ因子的過程,外源性凝血途徑則是從組織因子(TF)釋放到TF-Ⅶa-Ca2+復(fù)合物形成并激活因子Ⅹ的過程。共同通路是指因子Ⅹa形成后,兩條途徑合二為一,激活凝血酶原并最終生成纖維蛋白的過程。2.2凝血過程的激活途徑:因子a長(zhǎng)期以來(lái),人們對(duì)外源性凝血途徑在機(jī)體生理性及病理性凝血過程中的作用曾有不同的看法。在20世紀(jì)的前50年,外源性凝血途徑一直被認(rèn)為是機(jī)體生理性凝血過程及正常的止血功能的主要途徑。隨著60年代凝血瀑布學(xué)說(shuō)的提出,內(nèi)源性凝血途徑被尊為生理性凝血過程的主導(dǎo),外源性凝血途徑只處于從屬地位。但近些年的一些研究又對(duì)內(nèi)源性凝血途徑的作用提出了質(zhì)疑。Ⅻ因子、前激肽釋放酶及高分子質(zhì)量激肽原等參與的接觸激活是內(nèi)源性凝血途徑的起始步驟,如果上述因子缺乏臨床上應(yīng)該出現(xiàn)出血傾向。但臨床病例觀察研究表明,因子Ⅻ、前激肽釋放酶及高分子量激肽原先天性缺乏患者幾乎無(wú)出血癥狀,由此說(shuō)明這3種凝血因子并非體內(nèi)凝血過程所必需,這也使得接觸激活在機(jī)體正常止血機(jī)制中顯得并不重要。相反高分子質(zhì)量激肽原的作用更接近抗凝物質(zhì),體內(nèi)缺乏易導(dǎo)致血栓形成傾向。與此相似,缺乏因子Ⅻ顯示體內(nèi)靜脈和動(dòng)脈血栓形成的危險(xiǎn)性明顯增高,而無(wú)出血傾向。因此因子Ⅻ在體內(nèi)還可能是一種天然抗凝物質(zhì)。臨床資料顯示,Ⅺ因子先天性缺乏的患者多有不同程度的臨床出血傾向,提示因子Ⅺ是體內(nèi)凝血過程所必需的,由此可以推斷,在體內(nèi)因子Ⅺ必有因子Ⅻ接觸激活以外的其它的激活途徑。目前的研究提示凝血酶能夠有效激活Ⅺ因子,這一過程不需要因子Ⅻ的參與,激活的因子Ⅺ可通過自身激活而放大凝血效應(yīng),而血小板結(jié)合Ⅺ因子有助于凝血酶對(duì)其激活。這些新的發(fā)現(xiàn)可以解釋原瀑布學(xué)說(shuō)無(wú)法解釋的一些問題,也使得我們對(duì)經(jīng)典凝血學(xué)說(shuō)作出新的修正和補(bǔ)充。目前普遍認(rèn)為,外源性凝血途徑對(duì)動(dòng)靜脈凝血過程的啟動(dòng)有著非常重要的作用,而內(nèi)源性途徑只對(duì)凝血過程起一個(gè)放大和維持的作用。動(dòng)脈或靜脈內(nèi)血液凝固的啟動(dòng)大多由組織因子而不是Ⅻ因子所觸發(fā)。大多數(shù)非血管細(xì)胞都能表達(dá)組織因子,在單核細(xì)胞,組織因子也可以被誘導(dǎo)合成。動(dòng)脈或靜脈壁的損傷使表達(dá)組織因子的非血管細(xì)胞暴露于血液中,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊核內(nèi)吞噬脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞內(nèi)含有豐富的組織因子,從而解釋了血栓易在斑塊破裂部位形成的現(xiàn)象。因子Ⅶa一旦與組織因子結(jié)合,即激活因子Ⅸ和因子Ⅹ,分別生成活化的因子Ⅸ(因子Ⅸa)和活化的因子Ⅹ(因子Ⅹa)。因子Ⅹ的活化比因子Ⅸ的活化更有效力。因子Ⅹa將少量的凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?。這一低濃度的凝血酶足以激活血小板以及凝血中關(guān)鍵的輔因子,即因子Ⅴ和因子Ⅷ。這些凝血酶介導(dǎo)的步驟是凝血過程放大所必需的。凝血過程的放大受因子Ⅸa和Ⅹa的影響。在鈣的參與下,因子Ⅸa與因子Ⅷa結(jié)合在激活的血小板表面,形成內(nèi)在的活性酶,即活化因子Ⅹ的復(fù)合物。然后因子Ⅹa在激活的血小板表面與因子Ⅴa結(jié)合,這也是一個(gè)鈣依賴的過程,形成凝血酶原酶復(fù)合物。該復(fù)合物激活凝血酶原,而生成的凝血酶則與血小板表面分離,將纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體。纖維蛋白單體聚合形成纖維蛋白網(wǎng),纖維蛋白網(wǎng)由活化的因子Ⅷ(因子Ⅷa),即一種經(jīng)凝血酶激活的谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶所加固并發(fā)生交聯(lián)。凝血酶通過如上所述的機(jī)制反饋激活因子Ⅴ和因子Ⅷ,并通過激活與血小板結(jié)合的因子Ⅺ,導(dǎo)致因子Ⅹa的進(jìn)一步形成,從而形成更多的凝血酶,激活纖維蛋白原生成纖維蛋白并最終形成血栓。3血液抑制凝血過程在數(shù)個(gè)水平上受到調(diào)節(jié)。關(guān)鍵的抑制物包括組織因子途徑抑制物(TFPI)、抗凝血酶和蛋白C途徑。3.1tfdi與因子a因子Ⅶa/組織因子復(fù)合物受TFPI的抑制。TFPI以一種雙步驟的方式發(fā)揮作用。第一步,TFPI與因子Ⅹa復(fù)合并滅活Ⅹa,形成TFPI/因子Ⅹa復(fù)合物。第二步,該復(fù)合物內(nèi)的TFPI滅活與組織因子結(jié)合的因子Ⅶa。因?yàn)門FPI/因子Ⅹa復(fù)合物的形成是有效滅活因子Ⅶa的前提,所以保證了因子Ⅶa介導(dǎo)啟動(dòng)的凝血系統(tǒng)被關(guān)閉之前,能夠產(chǎn)生一些因子Ⅹa。由于TFPI的濃度低,所以凝血依然能夠傳播。另外當(dāng)與激活的血小板表面結(jié)合時(shí),因子Ⅺ可被凝血酶激活,產(chǎn)生因子Ⅸa。作為內(nèi)在活性酶復(fù)合物的關(guān)鍵成分,因子Ⅸa能夠觸發(fā)形成足量因子Ⅹa以使凝血過程不斷放大。循環(huán)中的大多數(shù)TFPI與脂蛋白結(jié)合。在血小板的α-顆粒中和內(nèi)皮細(xì)胞的表面也發(fā)現(xiàn)有TFPI。治療劑量的肝素或低分子肝素可使與內(nèi)皮結(jié)合的TFPI釋放。然而不能確定所釋放的TFPI是否在這些藥物的抗栓特性中發(fā)揮作用。3.2硫酸類肝素和戊糖序列的結(jié)合抗凝血酶抑制凝血酶、因子Ⅹa和其他活化的凝血因子,但在缺乏肝素時(shí)這些反應(yīng)緩慢。肝素使抗凝血酶的抑制速率加速約1000倍。肝素通過戊糖序列與抗凝血酶結(jié)合,并通過改變抗凝血酶的空間構(gòu)象使得該蛋白酶更易于接近靶酶。盡管正常情況下在血液中不能發(fā)現(xiàn)肝素,但血管內(nèi)皮富含硫酸類肝素,一種也含有能結(jié)合抗凝血酶的戊糖序列的粘多糖。大多數(shù)的硫酸類肝素位于內(nèi)皮背離管腔的表面,