毒理學(xué) 第一講

藥物毒理學(xué)楊芳青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系

天然藥物化學(xué)碩士研究生聯(lián)系電話一講第一章總論第一節(jié)概論第二節(jié)藥物毒性作用機(jī)制第二章藥物\毒物代謝動力學(xué)第一節(jié)藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化與排泄

第二節(jié)藥物毒代動力學(xué)LOGO第一節(jié)概論隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，化學(xué)合成物日益增多，全世界已登記的化學(xué)物質(zhì)已達(dá)400余萬種，其中許多物質(zhì)是對人體有害的因藥物不良反應(yīng)住院在有些國家可占住院總?cè)藬?shù)的10%以上。20世紀(jì)60年代以來，嚴(yán)重的“藥害事件”就使人們認(rèn)識到藥物臨床前前研究時，安全性的評價的重要性與必要性

LOGO第一節(jié)概論毒理學(xué)(toxicology)毒物研究早期毒理學(xué)：研究不同毒物的使用，著重關(guān)注毒物對機(jī)體的急性危害或致死作用現(xiàn)代毒理學(xué)：研究在特定情況下，生命有機(jī)體接觸化學(xué)、生物或物理物質(zhì)產(chǎn)生有害作用（毒性）的科學(xué)LOGO第一節(jié)概論毒理學(xué)藥物毒理學(xué)研究毒性物質(zhì)對機(jī)體的有害作用及其發(fā)生、機(jī)制、結(jié)果以及危害因素的科學(xué)。主要用于對外源性物質(zhì)的安全性評價和危險性評估毒理學(xué)的一個相對年輕的分支，已廣泛體現(xiàn)在新藥臨床前安全性評價、臨床試驗(yàn)及臨床合理用藥LOGO第一節(jié)概論一、藥物毒理學(xué)的性質(zhì)和任務(wù)藥物毒理學(xué)（drugtoxicology)：是研究藥物對生命有機(jī)體有害作用的科學(xué)。研究人類在應(yīng)用藥物防病治病過程中，藥物不可避免地導(dǎo)致的機(jī)體局部或全身病理學(xué)改變，甚至引起不可逆的損傷或致死作用；同時也研究對機(jī)體有害作用的發(fā)生機(jī)制、結(jié)果及危險因素的科學(xué)。包括新藥臨床前安全性評價，臨床試驗(yàn)及臨床合理用藥等方面。LOGO第一節(jié)概論相關(guān)定義：有毒（toxic）：具有產(chǎn)生一種未預(yù)料或有害于健康的特征毒性（toxicity）：物質(zhì)對機(jī)體產(chǎn)生的有毒作用靶部位（targetsite）：被藥物造成損害的部位靶組織（target

tissue）：被損傷的組織靶器官（targetorgan）：被損傷的器官直接的毒性作用：藥物直接到達(dá)損傷部位間接的毒性作用：改變機(jī)體調(diào)節(jié)功能進(jìn)而影響其他部位LOGO藥物毒理學(xué)研究的領(lǐng)域和任務(wù)1、描述性毒理學(xué)考慮藥物毒性的結(jié)果，為藥物安全性評價和其他常規(guī)需要提供信息。（急性或長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代謝和清除等）。2、機(jī)制毒理學(xué)通過實(shí)驗(yàn)，闡明藥物產(chǎn)生毒性的細(xì)胞或組織生理生化改變，確定并闡明藥物產(chǎn)生毒性的機(jī)制。3、應(yīng)用毒理學(xué)法醫(yī)毒理學(xué),臨床毒理學(xué),環(huán)境毒理學(xué),職業(yè)毒理學(xué)第一節(jié)概論LOGO藥物是一把雙刃劍致病藥理學(xué)藥物毒理學(xué)安全合理用藥Pharmacology治病PharmaceuticalToxicology第一節(jié)概論LOGO二、藥物毒性作用類別第一節(jié)概論毒物（人工制造的）與毒素（天然產(chǎn)生的）分類方法：靶器官（肝,腎,造血系統(tǒng)）用途（藥物,化妝品,溶劑,食品添加劑）來源（動物,植物）

毒性作用（致癌,致畸,致突變）作用機(jī)制（巰基抑制劑,高鐵血紅蛋白形成劑）LOGO藥物中毒的特征第一節(jié)概論

劑量：藥物在常用劑量下，一般很少出現(xiàn)毒性作用。只有在劑量過高、用藥時間過長、才會出現(xiàn)毒性效應(yīng)。代謝：有時是代謝產(chǎn)物有毒性。用藥者本身：過敏體質(zhì)、遺傳異常者。LOGO量效關(guān)系：藥物的毒性效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，稱為量效關(guān)系。量反應(yīng)：毒性效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的量變，稱為量反應(yīng)。例：心率快慢等。S型曲線：

對數(shù)濃度(橫)和毒性效應(yīng)(縱)作圖；中段斜率陡→毒性效應(yīng)劇烈；中段斜率平坦→毒性效應(yīng)緩和；第一節(jié)概論量反應(yīng)LOGO質(zhì)反應(yīng)：毒性效應(yīng)以全或無、陰性或陽性等表示，稱為質(zhì)反應(yīng)。例：死亡與生存、驚厥與不驚厥。毒性效應(yīng)的強(qiáng)弱以陽性率表示。S型曲線：對數(shù)劑量或濃度(橫)和累加陽性率(縱)作圖；可以看出半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量。質(zhì)反應(yīng)第一節(jié)概論注意：質(zhì)反應(yīng)和量反應(yīng)的區(qū)別LOGO半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50）能引起50%的動物或?qū)嶒?yàn)標(biāo)本產(chǎn)生反應(yīng)的濃度或劑量。半數(shù)致死量（medianeffectivedose,LD50）能引起50%的動物死亡的濃度或劑量。治療指數(shù)（therapeuticindex,TI=LD50/ED50）藥物實(shí)驗(yàn)動物的LD50和ED50的比值稱為治療指數(shù)用以表示藥物的安全性。第一節(jié)概論LOGO有效量曲線和致死量曲線的斜率不一樣時，以TI評價藥物的安全性并不可靠。安全范圍（marginofsafety）：ED99~LD1（或ED95~LD5）之間的距離；值越大越安全。第一節(jié)概論安全范圍LOGO藥物毒性作用類別藥物不良反應(yīng)副反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)毒性作用致癌性致畸性致突變性藥源性疾病第一節(jié)概論LOGO藥物不良反應(yīng)（ADR

：adversedrugreactions）凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng)。毒性作用:

是藥物不良反應(yīng)的一部分，往往是藥物固有的作用，在劑量過大或蓄積過多是體現(xiàn)的危害性反應(yīng)。在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是可以避免的。變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)也歸屬于藥物毒性作用第一節(jié)概論LOGO藥源性疾病:druginduceddisease少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)較難恢復(fù)，成為藥源性疾病。副作用：sideeffect

一種藥物常有多種作用，在正常劑量情況下出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)毒性反應(yīng)：

在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥時間過長或體內(nèi)藥物蓄積過多時才出現(xiàn)的反應(yīng)。第一節(jié)概論LOGO一、毒性反應(yīng)(toxicreaction)在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥時間過長或體內(nèi)藥物蓄積過多時才出現(xiàn)的反應(yīng)。

急性毒性損害：循環(huán)、呼吸及神經(jīng)慢性毒性損害：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌新藥臨床前評價的作用：急性毒性試驗(yàn)：治療指數(shù)對機(jī)體的可能損害；慢性毒性試驗(yàn)：慢性毒性的靶器官損害可逆性。第一節(jié)概論LOGO二、變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)機(jī)體對藥物的不正常免疫反應(yīng)，非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合后，經(jīng)過敏化過程而發(fā)生的反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)(hypersensitivereaction)。特點(diǎn)：因藥因人而異，與藥物效應(yīng)及劑量無關(guān)，用藥理拮抗藥解救無效。反應(yīng)：皮疹、皮炎、支氣管哮喘、過敏性血小板減少、肝腎功能損害、過敏性休克，嚴(yán)重的可致死。過敏物質(zhì)：藥物本身或代謝物或雜質(zhì)。例：青霉素。與水解產(chǎn)物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有關(guān)，現(xiàn)用現(xiàn)配。第一節(jié)概論LOGO三、特異質(zhì)反應(yīng)

idiosyncrasy用藥者有先天性遺傳異常，對某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同。藥理遺傳異常所致。特點(diǎn)：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴(yán)重程度與劑量成比例?？汞懰幉编鹌咸烟?6-磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白血癥。第一節(jié)概論LOGO四、致癌性carcinogenesis第一節(jié)概論屬于長期用藥產(chǎn)生的毒性：遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物致癌

可以是遲發(fā)效應(yīng)：己烯雌酚胚胎20-30年陰道癌LOGO五、生殖毒性和發(fā)育毒性reproductiveanddevelopmentaltoxicity第一節(jié)概論生殖毒性：針對育齡人群，用藥后對生殖系統(tǒng)及與生育相關(guān)的神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性。發(fā)育毒性：關(guān)注藥物對胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。多代生殖毒性評價：涉及藥物對子代生殖系統(tǒng)的影響。LOGO六、致突變與遺傳毒性

mutagenesisandgenetictoxicity藥物損傷遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，產(chǎn)生對人類本身（致癌毒性）及后代的影響（致畸毒性）染色體畸變（數(shù)目及形態(tài)）遺傳物質(zhì)損傷（堿基取代和移碼突變）第一節(jié)概論LOGO·藥物研制開發(fā)（臨床前研究）時如何觀察藥物的毒性作用·新藥物臨床前藥理毒理研究的主要內(nèi)容:一般藥理研究急性毒性作用長期毒性作用特殊毒性作用部位局部反應(yīng)毒理學(xué)研究毒性作用安全性藥理研究副作用第一節(jié)概論LOGO藥物毒理學(xué)在新藥研究中的應(yīng)用（一）新藥臨床前安全性評價藥害事件1、沙立度胺與海豹畸形藥物：沙立度胺，反應(yīng)停；治療妊娠嘔吐；時間:1957年上市；國家:德國及其他國家；危害：海豹畸形；意義：加強(qiáng)新藥臨床前藥物毒理學(xué)評價。被反應(yīng)停奪去胳膊的孩子們

第一節(jié)概論LOGO2、鹽酸苯丙醇胺與腦卒中藥物：鹽酸苯丙醇胺，PPA;鼻塞；含于多種感冒藥中（當(dāng)時的康泰克、康得、感冒靈膠囊）；危害：出血性腦卒中；FDA于2000年11月6日，我國于2000年11月14日撤銷一切含PPA的制劑。第一節(jié)概論LOGO3、氨基糖苷類抗生素與耳聾藥物：慶大霉素，卡那霉素；治療：感染性疾病；危害：我國聾啞兒童180萬，藥物致聾啞占60%，4、拜斯停與橫紋肌溶解癥藥品名：西立伐他汀鈉片治療：高脂/膽固醇血癥；德國拜爾公司，1997年上市；我國2000年4月進(jìn)口；危害：橫紋肌溶解癥，腎損害；FDA于2001年8月8日，我國于2001年8月9日，禁止使用第一節(jié)概論LOGO第一節(jié)概論（二）新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的：（1）發(fā)現(xiàn)中毒劑量；（2）發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)；（3）確定安全范圍；（4）尋找毒性靶器官；（5）判斷毒性的可逆性；LOGO（三）藥物毒理學(xué)在臨床藥學(xué)中應(yīng)用第一期臨床研究第二期臨床研究第三期臨床研究不良反應(yīng)監(jiān)測探索安全的人用劑量安全性{大范圍的社會考察提高療效，降低不良反應(yīng)療效（有效性）不良反應(yīng)（安全性）第一節(jié)概論LOGO第一節(jié)概論新藥上市后仍應(yīng)注意的問題了解藥物毒理學(xué)研究的局限性，能更好地認(rèn)識新藥在臨床試驗(yàn)時，甚至上市后，動物實(shí)驗(yàn)未觀察到的毒性仍有可能出現(xiàn)。應(yīng)密切關(guān)注藥物作用的雙重性，盡可能降低藥物在發(fā)揮治療作用時，對人類造成的毒性反應(yīng)。LOGO第二節(jié)藥物毒性作用機(jī)制

藥物進(jìn)入機(jī)體發(fā)揮什么樣的作用，一般取決于三個因素：藥物劑量藥物在作用部位的固有活性藥物到達(dá)作用部位的效率LOGO到達(dá)與靶分子相互作用細(xì)胞功能紊亂，損傷修復(fù)紊亂毒物1234毒性作用ＡＢＣ步驟途徑第二節(jié)藥物毒性作用機(jī)制LOGO一、從給藥部位到靶組織終毒物：?與內(nèi)源性靶分子起作用，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)或功能改變的毒性作用化學(xué)物質(zhì)；?原型藥物，藥物代謝產(chǎn)物或藥物在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生。第二節(jié)藥物毒性作用機(jī)制LOGO第二節(jié)藥物毒性作用機(jī)制靶分子靶分子屬性·反應(yīng)性·易感性·關(guān)鍵功能反應(yīng)類型·非共價鍵結(jié)合·去氫反映·共價鍵結(jié)合·電子轉(zhuǎn)移·酶反應(yīng)靶分子結(jié)果·功能紊亂·結(jié)構(gòu)破壞·新抗原生成終毒物終毒物與靶分子的反應(yīng)LOGO第二節(jié)藥物毒性作用機(jī)制（一）毒性反應(yīng)類型1、非共價鍵結(jié)合：·氫鍵和離子鍵形成；·終毒物和膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道和某些酶相互作用；·士的寧與甘氨酸（抑制性）受體結(jié)合(阻斷），佛波酯與蛋白激酶C結(jié)合；·因?yàn)殒I能相對低，通常是可逆的；LOGO第二節(jié)藥物毒性作用機(jī)制2、共價鍵結(jié)合：·從根本上改變生物大分子；·鍵能大，具有不可逆性；

3、氫的吸引：R-SHR-S-S-R4、電子轉(zhuǎn)移：血紅蛋白Fe2+血紅蛋白Fe3+5、酶反應(yīng)：蛇毒：含有損毀生物分子的水解酶LOGO第二節(jié)藥物毒性作用機(jī)制（二）靶分子屬性·靶分子通常是大分子：核酸和蛋白也可以是小分子：膜脂質(zhì)一般不是高能化合物：ATP和輔酶A·靶分子是：酶：甲硫咪唑與甲狀腺過氧化物酶。受體：嗎啡與阿片受體。離子通道：河豚毒素與鈉離子通道。

DNA:黃曲霉素與DNA。LOGO（三）靶分子的毒物效應(yīng)1、靶分子功能障礙嗎啡：阿片受體激活；佛波