肝炎病毒 完整版

常見問(wèn)題1.“麻疹病毒人是唯一的自然宿主”2.關(guān)于疫苗的效價(jià)，同一疫苗有3價(jià)，2價(jià)之說(shuō)，還有高效價(jià)變低之說(shuō)，如何解釋？3.解釋“自然疫源性疾病”?4.何謂病毒血清型，何謂病毒基因型？二者有何關(guān)系？

病毒的基因型是按照基因序列的差異人為進(jìn)行分類；而病毒的血清型是依據(jù)抗原決定簇的不同來(lái)劃分的。兩者的分類方法不同，因此是可以交叉的。同一病毒，例如HBV的基因型B可以對(duì)應(yīng)血清型adw2和ayw1；而血清型adw2可以對(duì)應(yīng)基因型A、B、C、F、G?，F(xiàn)在分型多用基因型。肝炎病毒

(HepatitiaViruses)病毒性肝炎乏力食欲減退惡心、嘔吐肝腫大肝功能損害黃疸

病毒性肝炎是以肝細(xì)胞發(fā)生變性、壞死，同時(shí)出現(xiàn)肝細(xì)胞再生，以單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥。病毒性肝炎（流行特點(diǎn)）世界性傳染病傳染性強(qiáng)傳播途徑復(fù)雜流行廣泛發(fā)病率較高中國(guó)是“肝炎大國(guó)”，病毒性肝炎發(fā)病數(shù)位居法定管理傳染病的第一位。與肝臟炎癥有關(guān)的病毒肝炎病毒巨細(xì)胞病毒（CMV）EB病毒（EBV）黃熱病毒肝炎病毒（hepatitisvirus）一類主要侵犯肝臟并引起病毒性肝炎的病毒類型甲型肝炎病毒（HAV)乙型肝炎病毒（HBV)丙型肝炎病毒(HCV)丁型肝炎病毒(HDV)戊型肝炎病毒（HEV）肝炎相關(guān)病毒（GBvirus、TTV未定）無(wú)攜帶者慢性攜帶者一、甲型肝炎病毒(hepatitisAvirus)特點(diǎn)

甲型肝炎病毒

甲型肝炎的病原體

甲型肝炎：世界性急性傳染病

占病毒性肝炎的50％年發(fā)病數(shù)超過(guò)200萬(wàn)

我國(guó)成人HAV抗體陽(yáng)性率：70-90%1973年Feinstone首次從病人糞便中發(fā)現(xiàn)HAV1979年P(guān)rovost和Hilleman首次用原代狨猴肝細(xì)胞和傳代恒河猴腎細(xì)胞培養(yǎng)病毒成功（唯一可培養(yǎng)V）1月18日43例1月19日134例1月21日380例1月27日5467例1月31日12399例1988年上海市甲型肝炎爆發(fā)流行31萬(wàn)人患病，引起人群大恐慌。形態(tài)與結(jié)構(gòu)小核糖核酸病毒科，嗜肝病毒屬球形，無(wú)包膜，直徑27～32nm

電鏡下有空心和實(shí)心兩種顆?？乖€(wěn)定，只有一種血清型1.核心單股(+)RNA。2.衣殼20面體立體對(duì)稱。HAV電鏡圖HAV結(jié)構(gòu)模式圖基因組基因組為單正鏈RNA，約7.5Kb有7個(gè)基因型(Ⅰ～Ⅶ型)，中國(guó)主要流行IA亞型

編碼區(qū)只有一個(gè)開放讀碼框架（ORF）

分為P1、P2、P3功能區(qū)HAV的基因組結(jié)構(gòu)HAV基因組編碼的蛋白

VP1VP2編碼衣殼蛋白，含中和抗原決定簇

VP3VP4小分子多肽

VPgRNA多聚酶，參與復(fù)制的起始

NS參與病毒的復(fù)制過(guò)程抵抗力

耐受乙醚、氯仿等脂溶劑

耐酸：在pH3的酸性環(huán)境中穩(wěn)定

不耐熱：100℃5

min可使之滅活

在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活

數(shù)天至數(shù)月強(qiáng)培養(yǎng)特性

易感動(dòng)物：黑猩猩，狨猴，鷹面猴，短尾猴允許性細(xì)胞：

Vero、恒河猴胚腎細(xì)胞（FRHK-4）

人肝癌細(xì)胞株（PLC/PRF/S）等在培養(yǎng)細(xì)胞中生長(zhǎng)緩慢，無(wú)CPE致病性傳染源：急性期患者和隱性感染者傳播途徑：糞-口傳播潛伏期：15～45天，平均30天傳染期：潛伏末期至起病后3周致病機(jī)制致病機(jī)理

NK細(xì)胞的殺傷作用特異性細(xì)胞免疫IFN-γ分泌增加，促進(jìn)肝細(xì)胞表達(dá)人類白細(xì)胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA），HLA介導(dǎo)的CTL對(duì)肝細(xì)胞的細(xì)胞毒作用增強(qiáng)。

肝細(xì)胞溶解

臨床型20%亞臨床型45.7%隱性感染34.3%臨床類型

肝脾腫大

黃疸

轉(zhuǎn)氨酶升高

血膽紅素升高

惡心、嘔吐、食欲減退、發(fā)熱臨床特征

一般為自限性疾病，預(yù)后良好，不發(fā)展成慢性肝炎和慢性攜帶者。免疫性IgM：早期出現(xiàn)，維持兩個(gè)月左右IgG：急性期后期或恢復(fù)期早期出現(xiàn)，維持多年，對(duì)再感染有免疫保護(hù)作用。感染HAV后機(jī)體的免疫應(yīng)答急性過(guò)程無(wú)慢性化基本終身免疫微生物學(xué)檢查HAV-IgM檢測(cè)：

早期、快速診斷最可靠的血清學(xué)指標(biāo)HAV-IgG檢測(cè)：

主要用于了解既往感染史、疫苗免疫效果評(píng)價(jià)或流行病學(xué)調(diào)查QuestionHAV只有一種血清型，感染后又可獲得終身免疫，那么，HAV如何存活？防治原則一般性預(yù)防：衛(wèi)生宣傳保護(hù)水源加強(qiáng)糞便管理搞好飲食衛(wèi)生毛蚶防治原則

特異性預(yù)防：

減毒活疫苗（我國(guó)已廣泛使用）

滅活疫苗小結(jié)HAV消化道傳染病傳播途徑：糞-口傳播傳染病甲型肝炎的感染過(guò)程：是病毒消滅過(guò)程性的，病好病毒消失預(yù)防：減毒活疫苗緊急預(yù)防：丙種球蛋白甲戊經(jīng)口進(jìn)血流，隱隱多見免疫久。甲肝助診IgM，預(yù)防活苗和丙球。二、乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus)無(wú)癥狀攜帶者重癥肝炎急性肝炎慢性乙肝與肝硬化和肝癌密切相關(guān)1.HBV感染的臨床類型HBV流行久遠(yuǎn)、傳播廣泛，是全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題：全球3.7億人攜帶HBV我國(guó)為高流行區(qū)

感染率60%

HBsAg攜帶率8%～10%

慢性乙肝病人1000萬(wàn)80%原發(fā)性肝癌與HBV慢性感染有關(guān)2.形態(tài)與結(jié)構(gòu)Dane顆粒：

直徑42nm，完整病毒，有傳染性小球形顆粒：直徑22nm，中空，無(wú)核酸，僅有外衣殼管型顆粒：由小球形顆粒聚集而成Dane顆粒管形顆粒球形顆粒Dane顆粒的結(jié)構(gòu)內(nèi)衣殼(核衣殼):

HBcAg核心：DNA+DNA聚合酶外衣殼(包膜)：雙層脂質(zhì)HBsAg+PreS2+PreS1小形球顆粒：由HBsAg組成，不是HBV。管形顆粒：實(shí)際上是由小球形顆粒串聯(lián)聚合而成，內(nèi)部不含核酸。3.基因結(jié)構(gòu)與功能

基因組為不完全雙鏈環(huán)狀DNA

長(zhǎng)鏈（負(fù)鏈），長(zhǎng)度固定，3200bp

短鏈（正鏈）：長(zhǎng)鏈的50%~100%

負(fù)鏈含4個(gè)ORFS區(qū)、C區(qū)、P區(qū)、X區(qū)

S區(qū)：

C區(qū)：

P區(qū)：

X區(qū)：

由S基因、PreS1和PreS2基因組成

編碼HBsAg、PreS1、PreS2

由前C和C基因C基因編碼核心蛋白HBcAgPre-C與C基因共同編碼Pre-C蛋白Pre-C蛋白經(jīng)切割加工后形成HBeAg編碼DNA多聚酶反式激活肝細(xì)胞癌基因，與肝癌的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系DNA聚合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶和RNA酶的活性編碼HBxAge抗原4.抗原組成表面抗原HBsAg核心抗原HBcAge抗原HBeAg

HBsAg（表面抗原）有四個(gè)不同亞型：adr、adw、ayr、ayw

在血液中大量存在誘導(dǎo)產(chǎn)生保護(hù)性抗體抗HBs不同亞型間有交叉免疫保護(hù)作用誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)感染的標(biāo)志恢復(fù)的標(biāo)志HBcAg（核心抗原）病毒的核心、被感染的肝細(xì)胞表面一般不游離于血循環(huán)中具有很強(qiáng)的抗原性抗HBc沒有免疫保護(hù)作用抗HBc-IgM是病毒復(fù)制的指標(biāo)具有T細(xì)胞表位，產(chǎn)生細(xì)胞免疫反應(yīng)肝內(nèi)增殖的標(biāo)志×檢測(cè)不到HBeAg（e抗原）非結(jié)構(gòu)蛋白，不出現(xiàn)在HBV顆粒中游離存在于血液中與病毒的復(fù)制成正比是病毒復(fù)制的指標(biāo)之一抗HBe抗體具有免疫保護(hù)作用pre-C區(qū)突變免疫逃逸預(yù)后良好強(qiáng)傳染性PreS1、PreS2抗原性強(qiáng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生保護(hù)性抗體特異性抗體有免疫保護(hù)作用與肝細(xì)胞表面受體結(jié)合，介導(dǎo)HBV吸附抗PreS1持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)抗PreS2持續(xù)時(shí)間短（2～3個(gè)月）阻止侵入肝細(xì)胞5HBV的復(fù)制除肝細(xì)胞外，在其他細(xì)胞中復(fù)制的可能。HBxAgS和M蛋白L蛋白HBcAg、HBeAg前蛋白、DNA酶、復(fù)制子代DNA動(dòng)物模型與細(xì)胞培養(yǎng)細(xì)胞培養(yǎng)：無(wú)動(dòng)物模型：黑猩猩（致病機(jī)制和疫苗效果）

鴨（抗病毒藥和免疫耐受）土撥鼠、地松鼠6.抵抗力耐受：低溫、干燥、紫外線等不能用70%乙醇滅活37℃活性維持7天，-20℃保存20年強(qiáng)100℃，10min（失去感染性，保持HBsAg的抗原活性）、0.5%過(guò)氧乙酸、5%次氯酸和環(huán)氧乙烷等均可滅活℃

7.HBV的致病性與免疫性★血液、血制品（10-7～10-6ml）★母嬰傳播

HBsAg（+）：40%；

HBsAg（+）HBeAg（+）：83%★性接觸和密切接觸傳播7.1傳染源：病人、無(wú)癥狀攜帶者7.2傳播途徑：★醫(yī)源性傳播

7.3致病機(jī)制

HBV的致病機(jī)制尚未完全清楚免疫病理反應(yīng)以及病毒與宿主細(xì)胞間的相互作用是肝細(xì)胞損傷的主要原因“溫柔地”感染靶細(xì)胞；空心囊膜“誘騙”中和抗體；

特異性CTL的直接殺傷作用

識(shí)別肝細(xì)胞膜上的HLA-I類分子和病毒抗原直接殺傷靶細(xì)胞細(xì)胞因子的抗病毒效應(yīng)

活化非特異細(xì)胞、抑制HBV復(fù)制等

肝細(xì)胞凋亡作用：感染細(xì)胞表達(dá)Fas基因7.3.1、細(xì)胞免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)細(xì)胞免疫的雙重性

特異性抗體HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab直接清除血循環(huán)中游離的病毒

7.3.2、體液免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)

免疫復(fù)合物沉積于腎小球基底膜、關(guān)節(jié)滑液囊等處，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致Ⅲ型超敏反應(yīng)免疫復(fù)合物沉積于肝內(nèi)，可使肝毛細(xì)管栓塞，導(dǎo)致急性肝壞死，表現(xiàn)為重癥肝炎。

HBV感染使肝特異性脂蛋白抗原（liverspecificprotein,LSP）暴露，LSP作為自身抗原誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，通過(guò)直接或間接作用，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。7.3.3、自身免疫反應(yīng)引起的病理?yè)p害7.3.4、免疫耐受與慢性肝炎1免疫力極度底下胎兒時(shí)期宮內(nèi)感染幼兒時(shí)期感染病毒量非常大234機(jī)體不能有效地清除病毒，HBV持續(xù)性感染機(jī)體免疫狀態(tài)與肝炎的性質(zhì)耐受低下正常過(guò)強(qiáng)A爆發(fā)型肝炎，即重癥肝炎B急性肝炎或隱形感染C慢性肝炎或慢性活動(dòng)性肝炎D無(wú)癥狀攜帶者嬰幼兒感染HBV的轉(zhuǎn)歸近90%轉(zhuǎn)為無(wú)癥狀攜帶者，其中25％或更多的病人，轉(zhuǎn)為慢性乙型肝炎，并可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為肝硬化或肝癌。較大兒童與成人感染HBV的轉(zhuǎn)歸S基因變異：a抗原表位基因發(fā)生變異，導(dǎo)致HBsAg抗原性改變,出現(xiàn)免疫逃逸和“診斷逃逸”。PreC基因的變異：1896ntG-A突變導(dǎo)致第28位TGG變?yōu)門AG，使PreC基因不能轉(zhuǎn)譯出完整的HBeAg。C基因的變異：HBcAg抗原位點(diǎn)的改變。7.3.5.病毒變異與免疫逃逸HBV與原發(fā)性肝癌尚無(wú)直接證據(jù)，但：●新生土撥鼠感染W(wǎng)HV,3年后100％發(fā)生肝癌,未感染者無(wú)一發(fā)生；●肝癌組織檢測(cè),約50％含X基因片段，HBxAg可能是致癌的啟動(dòng)因子?！馠BsAg攜帶者較無(wú)HBV感染者發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)率高217倍；感染HBV后血清學(xué)變化窗口期窗口期感染HBV后血清學(xué)變化8.微生物學(xué)檢查1.HBVDNA的檢測(cè)

★方法：核酸雜交技術(shù)和PCR

★

藥物治療療效的考核指標(biāo)

2.

HBV抗原抗體的檢測(cè)：“兩對(duì)半”

★方法：RIA和ELISAQuestionHBV的抗原抗體系統(tǒng)？HBsAg

HBV感染的重要指標(biāo)

感染早期出現(xiàn)

急性肝炎恢復(fù)后1～4個(gè)月內(nèi)消失

6個(gè)月以上提示為慢性肝炎或HBV攜帶者

HBsAb

中和抗體見于恢復(fù)期、既往感染、疫苗接種后

陽(yáng)性提示機(jī)體對(duì)乙肝有免疫力

HBcAg不易檢出陽(yáng)性提示病毒顆粒存在血液具有傳染性HBcAb-IgM

陽(yáng)性提示HBV處于復(fù)制狀態(tài)，具有強(qiáng)的傳染性HBcAb-IgG

低滴度提示既往感染，高滴度高提示急性感染HBeAg

陽(yáng)性提示病毒在體內(nèi)復(fù)制，具有傳染性HBeAb

機(jī)體獲得免疫力

病毒復(fù)制減弱

傳染性降低兩對(duì)半檢查

HBsAg,HBsAb

HBeAg,HBeAb

HBcAb大三陽(yáng)

HBsAg(+),HBeAg(+)，HBcAb(+)小三陽(yáng)

HBsAg(+),HBeAb(+),HBcAb(+)9.防治原則高危人群（血透、腎移植、傳染病院）注射3針（0、1、6方案）抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率80.3～96.2％血源疫苗基因工程疫苗好新生兒（阻斷母嬰傳播）高效價(jià)HBIG(抗HBs的免疫球蛋白)用于緊急預(yù)防一周內(nèi)注射有效切斷傳播途徑保護(hù)易感者急性患者：“三早”了解HBV的相關(guān)知識(shí)嚴(yán)格血液及血制品的篩選治療無(wú)特效療法α-IFN(慢性肝炎有一定的治療作用）

拉米夫定（lamivudine）泛昔洛韋（famciclovir）有一定療效單磷酸阿糖腺苷（Ara-A）小節(jié)有包膜的病毒，含有部分雙股環(huán)狀DNA基因病毒含反轉(zhuǎn)錄酶借環(huán)狀的RNA中間型復(fù)制病毒的多種蛋白質(zhì)（HBsAg、HBeAg、HBcAg等

）共用一個(gè)基因序列骨架，但有不同的啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄。病毒有相當(dāng)特異的肝組織的親嗜性。HBV感染的細(xì)胞可產(chǎn)生并釋放大量缺少DNA的HBsAg粒子。HBV的DNA基因能嵌合到宿主細(xì)胞的染色體中三、丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus)1.生物學(xué)特性形態(tài)與結(jié)構(gòu)病毒顆粒呈球型，有包膜直徑約50

nmHCV-RNA由9個(gè)基因區(qū)組成，其中C區(qū)和E1區(qū)為病毒結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)。E1、E2\NS1區(qū)基因易發(fā)生變異。包膜變異培養(yǎng)特性

有嚴(yán)格的宿主限制性黑猩猩為敏感動(dòng)物體外培養(yǎng)困難無(wú)理想的細(xì)胞培養(yǎng)模型2.HCV致病性與免疫性

主要經(jīng)血液及血制品傳播

潛伏期短（7～33天）

感染易于慢性化

40%～50%的丙肝患者可轉(zhuǎn)變成慢性肝炎HCV感染的預(yù)后20位患者20%痊愈100位HCV急性感染80位患者80%持續(xù)感染24位患者30%穩(wěn)定慢性無(wú)進(jìn)展30%呈嚴(yán)重進(jìn)展40%有不同程