肝豆狀核變性(臺灣)-加圖

肝豆狀核變性

的進展安徽中醫(yī)學院神經(jīng)病學研究所楊任民肝豆狀核變性(WD)是較為常見的神經(jīng)遺傳疾病,屬常染色體遺傳的銅代謝障礙疾病。據(jù)歐美流行病學資料,年發(fā)病率0.2/10萬人口,患病率為1/10萬人口;人群中攜帶者頻率約為0.011,基因頻率為0.0056。本病屬少數(shù)可以治療的神經(jīng)遺傳病之一,早期(尤其是癥狀前)診斷和及時、確切的治療?？色@得與健康人一樣的生活和壽命。病因與發(fā)病機理正常銅代謝正常成人體內總銅量為100～200mg,肝和腦組織各占10%。健康成人每天從食物中攝入銅約2～4mg,其中約30%吸收入血進入體內的Cu2＋先與白蛋白疏松結合,然后運送至肝臟在肝內90%～98%與α-球蛋白牢固地結合成銅藍蛋白(ceruloplasm,CP);其余與白蛋白、氨基酸(如組氨酸、蘇氨酸等)、酶類(如細胞色素氧化酶)等疏松結合成游離銅游離銅經(jīng)溶酶體大部分排入膽汁,少部分由尿中排出。WD銅代謝異常的機制WD的發(fā)病機制主要為體內游離銅增多,沉積于肝、腦、腎等臟器在組織內Cu2＋與蛋白、核酸、氨基酸、多肽類等過多結合,引起功能障礙但其機理迄今尚未完全闡明,目前有以下幾種學說:銅代謝合成障礙血清銅藍蛋白減少是WD的主要原因,但其基因(位于3q23～25)及表達產(chǎn)物均未發(fā)現(xiàn)異常改變。Bichtrrich根據(jù)銅藍蛋白電泳發(fā)現(xiàn),正常成人是由大部分先構成的未分化的銅藍蛋白D在肝臟內經(jīng)肽酶轉化為銅藍蛋白C,然后由80%銅藍蛋白C與20%銅藍蛋白D構成銅藍蛋白;WD患者僅存在銅藍蛋白D,而幾乎沒有C部分,故引致銅藍蛋白合成障礙。膽道銅排泄障礙Frommer測定8例WD患者及10例對照組的十二指腸液內的含銅量,發(fā)現(xiàn)WD組顯著低于對照組。作者等(1990)測定20例WD患者及22例非WD對照組的膽汁內含銅量,WD組平均值(0.281±0.028

mol.L-1)顯著低于對照組(2.649±0.586

mol.L-1),證實WD確實存在膽道排銅障礙。溶酶體缺陷多數(shù)研究證明,溶酶體具有掌管金屬代謝功能。WD患者溶酶體內含銅量顯著高于正常人,膽汁銅明顯低于正常人,說明本病可能存在溶酶體對銅的分泌功能缺陷,造成銅不能由膽汁排出,而沉積于體內。異常蛋白質的存在WD患者的肝、腎組織內存在一種與銅具有高度親和力的金屬巰蛋白(metalothionein,MT),競爭性地抑制銅藍蛋白合成。WD基因的克隆

1985年Frydman通過DNA標記連鎖分析,發(fā)現(xiàn)WD基因與酯酶D緊緊連鎖在13號染色體長臂(13q)。Farrer等(1989～1991)進一步將WD基因定位于13q的D13S31和D13S59之間不足2厘摩(cM)的區(qū)域,即13q14.3。1993年底WD基因同時被3個實驗室克隆,編碼一種P型銅轉運ATP酶(ATP7B),故又稱ATP7B基因,它含有22個外顯子和21個內含子。迄今,在ATP7B第2、5、7、8、10、12及14～20號外顯子上共發(fā)現(xiàn)134種突變存在,其中錯義或無義突變81種類型,9種剪接位點突變,3種調節(jié)基因突變,31種小缺失,7種小插入,1種缺失和插入同時存在及2種大片段缺失。近年,亞洲人WD基因突變研究也有較多報道作者等(1997)收集141例WD患者的DNA樣品,應用PCR-SSCP及測序技術,對ATP7B基因第7、9、14外顯子進行檢測,突變率分別為1.4%(4/282)、2.1%(6/282)、及14.9%(42/282);首次發(fā)現(xiàn)中國人WD患者一個新的基因致病突變類型,即4例WD的PCR-SSCP電泳存在相同的異常遷移,DNA測序均顯示第662密碼子(TTC)堿基發(fā)生C→G顛換,導致其編碼的絲氨酸(Ser)變?yōu)榘腚装彼?Cys)。1998年對另122例WD應用PCR-SSCP(polymerasechainreaction-singlestrandconformationpolymorphism)技術對ATP7B基因第18外顯子突變頻率檢測,發(fā)現(xiàn)37例(30.3%)患者有PCR-SSCP異常遷移。提示中國人WD患者ATP7B基因第18、14外顯子可能為突變高發(fā)區(qū)。國內王檸等(1998)、馬少春等(1998)和許月芳等(1998)先后檢測WD的18號外顯子,均發(fā)現(xiàn)了Arg778Leu,突變率均為30%左右,認為Arg778Leu是中國WD患者突變熱點之一。病理分期WD患者體內銅的沉著過程,眾說紛紜,如各臟器被銅沉積的順序和速度極其復雜多樣,一般認為,Deiss、Sternlieb等的分期法,較為合理地解釋了大多數(shù)WD患者的臨床表現(xiàn)。Deiss分期(作者行部分修改)如下:Ⅰ期(肝銅蓄積期)自出生至5歲左右。游離銅在肝臟內漸漸蓄積,散在地分布于肝細胞的溶酶體內,不易排出,因此,在出生后的數(shù)年內,雖然逐漸引起肝細胞脂肪浸潤和單小葉纖維增生;少數(shù)病人可發(fā)生隱襲性肝硬化,但絕大多數(shù)患兒不會出現(xiàn)臨床癥狀。Ⅱa期(銅飽和釋放期)

通常在5～10歲左右。游離銅在肝內蓄積達飽和狀態(tài),由于銅的毒性作用和免疫作用,使肝細胞大量壞死,并同時向血液釋出大量游離銅少數(shù)患兒可對血液中紅細胞產(chǎn)生毒性作用,導致急性溶血性貧血大多數(shù)患兒在此期游離銅轉移至肝外各組織(尤其是腦組織)沉著向Ⅲ期過渡。Ⅱb期(急性肝損傷期)

少數(shù)患兒肝臟銅已達超飽和狀態(tài),但卻銅向血液釋放困難,造成肝細胞大塊壞死臨床呈現(xiàn)急性肝功能衰竭,稱腹型肝豆狀核變性此型患兒大多數(shù)被誤診為暴發(fā)性肝炎而死亡,極少數(shù)幸存者直接進入Ⅳ期或Ⅴ期。Ⅲ期(腦銅蓄積期)

多見于10歲以上患兒。肝臟釋放的游離銅向肝以外臟器主要為腦、腎臟、角膜等組織緩慢蓄積,除肝臟已有不同程度損傷和角膜發(fā)生K-F(Kayser-Fleischer)環(huán)外,臨床并不出現(xiàn)明顯的神經(jīng)精神等肝臟外臟器的臨床癥狀,故稱做癥狀前期或潛伏期。Ⅳ期(腦癥狀期)

部分WD患者肝臟多呈小葉性壞死后肝硬化。另部分患者隨著腦內銅沉積逐漸增多,臨床出現(xiàn)緩慢進行性、以錐體外系統(tǒng)為主的各種神經(jīng)精神癥狀。Ⅴa期(治療后緩解期)通過較早期正確、系統(tǒng)的驅銅治療,臨床癥狀不同程度緩解,多數(shù)能恢復病前工作、學習,或自理生活。Ⅴb期(終末期)治療不當或不能堅持長期維持治療,往往遷延不愈,癥狀漸加重,產(chǎn)生慢性肝功能衰竭,或全身嚴重僵直、攣縮似植物人狀態(tài)。臨床表現(xiàn)

主要神經(jīng)癥狀震顫:一般多見于15歲后青壯年期發(fā)病的患者。早期常局限于一側或雙側上肢,漸延及頭部和全身。多表現(xiàn)為節(jié)律性、快速,或/及粗大、較緩慢的姿位性震顫稱假性硬化型。作者統(tǒng)計484例WD中330例(68.2%)有程度不等的震顫。肌張力異常:≤14歲兒童期發(fā)病患兒最常見的癥狀為肌僵直,并多數(shù)與肌張力障礙并發(fā),稱肝豆狀核變性型晚期呈扭轉痙攣狀態(tài)。我們統(tǒng)計的484例WD中330例(68.2%)肌張力增高,并引起面部表情缺乏,講話緩慢、寫字困難、步行障礙。少數(shù)以舞蹈-手足徐動癥為主征者,可出現(xiàn)肌張力減低。全身高度扭轉痙攣的WD患者發(fā)音障礙和吞咽困難:多見于兒童期發(fā)病的肝豆狀核變性型患者,亦見于重癥假性硬化型。說話緩慢似吟詩樣,聲調平直似念經(jīng)樣,語言不流利似口吃樣等。晚期患者常由于口、舌、咽部肌肉嚴重肌僵直引起吞咽困難。本組484例中166例有程度不等的發(fā)音障礙或/及吞咽困難。癲癇發(fā)作WD患者以癲癇為初發(fā)癥狀者極為罕見,少數(shù)在驅銅治療過程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作,這可能是銅向腦內轉移所致。本組11例于驅銅過程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作,其中2例呈癲癇持續(xù)狀態(tài)。其他:如流涎、皮膚變黑、性器官發(fā)育不全,女性患者月經(jīng)紊亂或繼發(fā)性閉經(jīng)等。作者等(1998)對39例男性WD行下丘腦-垂體-性腺軸內分泌功能測定,結果為:孕酮、黃體生成素、雌二醇顯著低于正常對照組(P<0.01)性激素結合蛋白(SHBG)顯著高于正常對照組(P<0.01)部分(30例)患者腺垂體對外源性GnRH的刺激反應遲鈍肝臟癥狀約半數(shù)WD患者,于5～10歲左右,常出現(xiàn)一過性黃疸,多誤診為“肝炎”,但不久迅速自行恢復。往往于數(shù)年后與腦癥狀出現(xiàn)的同時,肝臟已輕度腫大,肝功能輕度損害或正常范圍。肝臟癥狀表現(xiàn)(一)部分患者于青少年發(fā)生緩慢進行性食欲不振、輕度黃疸,肝臟腫大和腹水等肝硬化的表現(xiàn)。數(shù)月至數(shù)年后,漸漸出現(xiàn)震顫、肌僵直等腦癥狀。腦癥狀一旦出現(xiàn),肝癥狀常迅速惡化,于數(shù)周至2～3個月內陷入昏迷。肝臟癥狀表現(xiàn)(二)少數(shù)患兒,約5～10歲以急性肝功能衰竭急劇發(fā)病,臨床表現(xiàn)為全身顯著倦怠、嗜睡、食欲不振、惡心嘔吐,迅速出現(xiàn)高度黃疸和腹水,病情迅速惡化,大多約一周至一月死亡,稱腹型肝豆狀核變性。肝臟癥狀表現(xiàn)(三)青少年期,表現(xiàn)為緩慢進行性脾臟腫大,并引起貧血、白細胞或/及血小板減少等脾功能亢進征象。常遷延1～2年或更久。一般在脾切除或/及門脈分流術后,腦癥狀迅速出現(xiàn)或加重部分患者因食管靜脈曲張破裂引起上消化道出血,促進腦癥狀加重或/及肝性昏迷。肝臟癥狀表現(xiàn)(四)WD肝硬化失代償期，合并脾臟腫大、大量腹水及臍疝等WD患者腹部CT掃描，顯示肝硬化、脾臟腫大、腹水等腎臟損害一般僅為腎小管輕度損害,少數(shù)5～10歲病兒可發(fā)生下肢凹陷性浮腫,蛋白尿和鏡下血尿,偶見尿素氮、肌酐輕度增高,甚至近端腎小管酸中毒,但發(fā)展為慢性腎功能衰竭者極罕見。其他部分病例以足跟、踝關節(jié)疼痛為主要癥狀;或/及四肢近端肌肉萎縮，稱骨-肌型。少數(shù)患者由于肝臟內銅沉積飽和而急速釋放,引起急性溶血性貧血。臨床分型

無癥狀型

一般于發(fā)病者的同胞中進行銅代謝篩選檢查時發(fā)現(xiàn)。作者1990年統(tǒng)計本院住院WD患者494例中有10例(2.02%)為此型。外顯型(臨床表現(xiàn)型)

本組494例中484例屬此型,按不同臨床表現(xiàn)又可分為下列各型。腦型臨床以神經(jīng)精神癥狀為核心表現(xiàn)。484例中占422例(87%)。肝豆狀核變性型臨床特征:①大多于≤14歲發(fā)?、谡痤澼p,肌僵直及肌張力障礙顯著③晚期發(fā)展為全身高度扭轉痙攣的扭轉痙攣型本組有142例(29.34%)屬肝豆狀核變性型,另69例(14.26%)為扭轉痙攣型。假性硬化型臨床特征:①大多為20歲以后起病②全身震顫顯著而肌僵直與肌張力障礙較輕本組有175例(36.16%)屬此型。舞蹈-手足徐動癥型臨床特征:①多于兒童期起?、谝阅樏妗④|干不自主扭動和四肢不規(guī)則快速、粗大舞動伴或不伴四肢近端緩慢扭動為主征本組26例。精神障礙型臨床特征：以重精神病樣癥狀為首發(fā)癥狀腦癥狀和肝癥狀常較輕,故易誤診為精神分裂癥等各型重精神病本組有10例(2.06%)屬此型。脊髓型臨床特征:①一般發(fā)生于10～20歲的男性患者②以對稱性痙攣性截癱為主要表現(xiàn)③無感覺障礙多數(shù)患者伴間歇性意識不清、言語錯亂、行為異常等腦癥狀,稱腦-脊髓型。本組僅見1例(0.21%)。腹型肝豆狀核變性臨床特征:①大多于5～10歲左右急驟起病;②嚴重納差,惡心嘔吐,高度黃疸和腹水;③迅速惡化,常于1周至1月死亡;④生前無明顯錐體外系癥、征。本組11例(2.27%)。內臟型與腦-內臟型

肝型與腦-肝型

最常見。臨床特征:①青少年期隱襲起病;②以緩慢進行肝硬化腹水,或脾臟腫大為主征;③肝功能輕-中等度異常;④錐體外系征不明顯,而常出現(xiàn)下肢Babinski征及其等位征陽性。本組有32例(6.61%)屬此型。腎型或腦-腎型

①青少年期隱襲起病;②單純以全身浮腫、蛋白尿、血尿為主征者稱腎型,同時伴有腦癥狀者稱腦-腎型。本組6例(1.24%)屬此型。骨-肌型臨床特征:①大多于17～18歲左右起病;②以明顯骨關節(jié)癥狀或/及四肢近端肌萎縮為主征;③早期往往腦癥狀和肝癥狀缺乏或輕微;④進展較緩慢,預后較良好。但如長期不行系統(tǒng)驅銅治療,晚期可轉為肝豆狀核變性型。本組10例(2.06%)屬此型。特殊檢查聲像圖檢查(B型超聲)過去對小樣本W(wǎng)D的B超肝臟檢查報道認為,可出現(xiàn)酷似急性肝炎、慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、門脈高壓以及暴發(fā)性肝炎等非特異性的彌漫性肝臟損害,缺乏特征性改變。我院與安徽中醫(yī)學院附一院B超室協(xié)作,對1000余例WD肝臟進行聲像圖檢查,發(fā)現(xiàn)有特殊的聲像圖表現(xiàn),并按肝臟損害的不同程度,依次分為脂肪肝型、光點閃爍型、巖層征型、樹枝狀光帶型和結節(jié)型。因此提出,聲像圖對WD的診斷、鑒別診斷、肝臟損害程度、治療后療效評價和預后均有一定價值。CT

WD的顱腦CT表現(xiàn)主要有:在兩側豆狀核區(qū)呈對稱性、低密度區(qū)尾狀核萎縮引起雙額角局限性擴大腦溝增寬和兩側側腦室對稱性輕度擴大部分患者有腦干萎縮少數(shù)見額葉大片狀低密度軟化灶區(qū)兩側豆狀核、丘腦呈對稱性、低密度，尾狀核萎縮引起雙額角局限性擴大患者CCT見額葉大片狀低密度軟化灶區(qū)MRIWD在MRI上異常所見：大多數(shù)是雙側對稱性的長T1和長T2信號,其部位依次為,殼核、丘腦、尾狀核、蒼白球、中腦、腦橋、小腦。小腦損害以齒狀核為多,蚓部次之;腦干損害主要在中腦(包括黑質、紅核、中腦導水管周圍的灰質塊以及中腦被蓋和頂蓋);大腦的損害通常不對稱,依次為額葉、顳葉、頂葉、枕葉。白質損害往往為多灶性,單發(fā)性少見。雙側對稱性殼核、蒼白球、尾狀核、丘腦異常信號小腦齒狀核長T1、長T2信號腦橋、中腦長T2信號大腦額、頂葉損害的異常信號患兒大腦外側裂及腦溝明顯增寬（腦萎縮），尾狀核、豆狀核及丘腦見長T2異常信號MRI異常改變的其病理基礎是銅在腦小血管周圍異常沉積,引起相應部位腦組織的反應性水腫,神經(jīng)細胞變性、壞死、囊變和細胞喪失,神經(jīng)纖維脫髓鞘改變和膠質細胞增生等病理變化。銅沉積增多產(chǎn)生的順磁作用,可引起T2加權低信號灶。T2加權顯示病灶較T1加權敏感,FLATR序列顯示更較敏感。診斷標準1.病史特征(具備下列條件之一者)緩慢進行性震顫、肌僵直、構語障礙等錐體外系癥狀、體征肝癥狀(黃疸、各種肝病史)家族遺傳史:父母是近親婚配同胞有WD患者或死于原因不明的肝病者。2.肉眼或裂隙燈下證實有特異的K-F角膜色素環(huán)。3.

血清銅藍蛋白<2.16μmol/L或銅氧化酶<0.2OD。4.

尿銅>1.6μmol/24h。5.

CT掃描:豆狀核或/及丘腦低密度陰影,有時有尾狀核、腦干萎縮;或MRI示基底節(jié)長T1、T2。6.

B型超聲:具有光點閃爍、巖層征、樹枝狀光帶或結節(jié)型的特殊聲像圖。7.

青霉胺尿排銅負荷試驗陽性。8.

肝銅>250μg/g(干重)。判斷:凡完全具備上述1~5項或1及3項者可確診為臨床顯性型HLD。具有上述2~5項或2~4項者,屬無癥狀HLD患者。僅有1、2項或1、3項者,高度懷疑HLD,尚需與膽汁郁滯綜合征、慢性肝炎等疾病進一步區(qū)別,如再存在5項或6項,也可確診;對還有懷疑者,可進行7、8項以進一步確診。治療進展1951年Cumings及Denny-Brown先后創(chuàng)用二巰基丙醇(BAL)促進WD患者尿排銅增加,獲得臨床癥狀改善。但近年多數(shù)報道:BAL副反應較多,對重癥病例往往可產(chǎn)生急性肝功能衰竭等嚴重副反應,而排銅效果差,故目前BAL已趨淘汰。1956年,Walshe率先用青霉胺(penicillaminePCA)治療2例WD,證實尿排銅增高,同年又追加報道6例,并于1960年將PCA治療WD患者的療效作了詳細的觀察和總結。右旋青霉胺(D-penicillamine,D-PCA)屬強效的金屬絡合劑。理化性狀與體內過程:口服后1h約57%被吸收,血液中濃度迅速達高峰,分布到全身各部;80%于24h內從腎臟排出。臨床應用:成人開始劑量為250mg/d,逐漸增量至1000mg/d,重癥也可2000～2500mg/d分3～4次口服;小兒每日每公斤體重20～30mg,分2～4次服,應在飯前半小時服為宜。作者等觀察62例WD服D-PCA1500mg/d,平均尿排銅增加4.5倍。

迄今,PCA仍為國內外治療WD的首選藥物。盡管青霉胺具有尿排銅量較高的優(yōu)點,但PCA副反應較多是其缺陷早期可發(fā)生消化道癥狀和過敏反應,少數(shù)可引起白細胞或/及血小板減少、溶血性貧血等。長期服用PCA過程中,可影響血細胞及骨髓功能,出現(xiàn)白細胞減少,皮膚紫癜,少數(shù)引起粒細胞缺乏、再生障礙性貧血或溶血性貧血;部分病人可引致系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、重癥肌無力及腎炎-肺出血綜合征(Goodpasturesyndrome)等免疫性疾病。不少病人由于副反應而被迫停藥。作者等對128例WD口服D-PCA觀察3～6個月,發(fā)現(xiàn)45例(15.2%)產(chǎn)生各種近期不良反應,其中40例在服藥后1月內出現(xiàn)。服藥早期有惡心、嘔吐、食欲不振、皮疹、發(fā)熱、淋巴結腫大、關節(jié)病、白細胞減少、血小板減少等青霉胺的不良反應青霉胺的缺點長期服用不良反應較多,尤其可引致免疫性疾病及骨髓損害等嚴重不良反應驅銅較慢,不適用于急性型WD因此,正如Walshe(1982)所言,WD的治療必須期待有新的驅銅藥以補充青霉胺的不足。我們目前采用下列綜合治療:

二巰基丁二酸鈉(sodiumdimercaptosuccinate,Na-DMS)及二巰基丁二酸(dimercaptosucciacidDMSA)Na-DMS是1954年中國醫(yī)學科學院上海藥物研究所為治療銻劑中毒而篩選出來的一種供靜脈使用的金屬解毒藥,并于近年與我所合作制成DMSA口服膠囊。理化性狀與體內過程白色粉末,具硫臭味;水溶液呈微紅色,溶液性質不穩(wěn)定,久置毒性增大,必須新鮮配制使用。靜脈注射Na-DMS1g后4h,80%排泄,故重復注射體內無蓄積。進入體內后,Na-DMS含有二個-SH可與體內金屬離子絡合,生成離解度低、毒性低的硫醇化合物,從腎臟排出,以解除金屬離子對組織的損害。尿排銅及臨床療效作者等(1987)用Na-DMS1g靜注每日二次,4周為一療程,治療65例WD,尿排銅較療前(431.80±25.41

g/24h)顯著增高(920.75±88.90

g/24h);52例(88%)臨床癥狀改善。作者等1990年又以同樣方法,6周為一療程,治療25例WD患者,尿排銅從療前平均334.28±100.48

g/24h增至783.97±392.81

g/24h;18例(72%)臨床癥狀改善(表1～2)。表2DMS-Na靜注治療WD的療效報告者年份例數(shù)用量臨床療效尿排銅(umol/L)韓詠竹等199828成人1.0～2.0g靜滴兒童0.5～1.0g26例(92.8%)療前5.399±2.588→16.993±7.903楊任民等1987651g·Bid靜推52例(80%)療前6.8±0.4→14.5±1.4作者等(1995)對20例WD口服DMSA70mg/kg·d－18周,結果為臨床療效:7例顯效,12例改善,僅1例無效尿排銅量:療前為6.65±1.26umol/24h,療后平均為11.95±1.04umol/24h,較療前顯著增高(P<0.01)每周間尿排銅量比較,以第4、5周排銅量最高,第8周最低(表3)口服DMSA表1口服DMSA治療WD4周(一療程)的療效觀察報告者報告年份例數(shù)用量臨床療效尿排銅效果張潁冬楊任民199022例成人2gBid兒童1gBid改善13例(59%)289.48±120ug/24h→1169.38±588.53ug/24h楊任民等199020例70mg/kg·d－1改善19例(95%)6.65±umol/24h→11.95±1.04umol/24h何光遠韓詠竹楊任民199860例40mg/kg·d改善47例(78.3%)4.71±2.30umol/L→16.44±9.10umol/L任明山楊任民等199840例75mg·Bid30例(75%)5±4umol/L→17±8umol/L表3服DMSA前與療后逐周尿排銅量比較(平均值)尿排銅量(umol/24h)P值療前6.65<0.01服藥后第1周12.45<0.01第2周12.03<0.05第3周10.85<0.01第4周12.69<0.01第5周13.18<0.01第6周12.45<0.01第7周12.3<0.01第8周8.97<0.05平均11.95<0.01Na-DMS及DMSA的不良反應:胃腸道反應:如惡心、嘔吐、腹脹、食欲減退等1987年用Na-DMS治療65例中,9例(13.8%)出現(xiàn)胃腸道反應;1990年二組42例口服DMSA病例中,僅7例(16.6%)出現(xiàn)輕度腹脹、食欲減退,繼續(xù)用藥,數(shù)天后上述癥狀自行消失。過敏反應:主要表現(xiàn)發(fā)熱、藥疹等。65例Na-DMS組僅發(fā)生2例(3%)1990年二組42例DMSA組發(fā)生2例(4%)。Na-DMS及DMSA的不良反應:皮膚粘膜出血:65例Na-DMS組中14例(21.5%)發(fā)生鼻衄或/及牙齦出血,4例(6%)發(fā)生皮膚紫癜;20例DMSA組中12例(60%)發(fā)生鼻衄,皮膚紫癜2例(10%)。皮膚粘膜出血的主要原因為藥物引致血小板減少所致,輸注血小板后迅速恢復。(表4、5)表4DMSA治療WD的副反應報告者年份例數(shù)用藥劑量及時間胃腸道反應皮膚紫癜鼻衄/齒齦出血過敏反應張潁冬楊任民199022成人4g·d－1×4w兒童2g·d－1×4w18.2%45.5%18%9%楊任民江停戰(zhàn)等19952070mg/kg·d－105%30%0任明山楊任民等19984270mg/kg·d－116.6%10%60%4%何光遠楊任民等19986070mg/kg·d－115%18.3%33.3%3.3%表5DMS-Na治療WD的副反應報告者年份例數(shù)用藥劑量及時間皮膚粘膜出血胃腸道反應過敏反應無力及/或關節(jié)病痛任明山等1998422g/d－121.5%13.8%3%韓詠竹等199828成人1.0～2.0g·d－1兒童0.5～1.0g·d－139.2%15.7%7.1%7.1%楊任民等1987641gBid28.12%17.1%3.1%二巰丙磺酸鈉(DMPS)

DMPS是BAL的鈉鹽,它由前蘇聯(lián)Летрунвкин(1951)合成。理化性狀:白色結晶狀粉末,易溶于水,呈無色透明溶液,性質穩(wěn)定,毒性低于BAL。DMPS肌內注射后30min血濃度達高峰,5～6h下降至2.4%,24h完全消失,重復給藥無蓄積作用。DMPS進入體內后,其具有的兩個-SH能將酶系統(tǒng)已結合的金屬離子奪出,絡合后自腎臟排出,以解除金屬