藥理學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥

醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物1解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-Analgesic

&Anti-inflammatoryDrugs2一類具有解熱鎮(zhèn)痛、其中大多數(shù)具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。又稱為非甾體抗炎藥〔non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs〕。3編輯pptSteroid甾體Non-steroidalanti-inflammatorydrugs

(NSAIDs)Steroidalanti-inflammatorydrugs:

glucocorticoids(GCs)4開展簡史1860年用化學(xué)方法合成了水楊酸〔salicylicacid〕。1899年Bayer藥廠合成aspirin，開創(chuàng)了NSAIDs開展的先河。20世紀50年代合成了吡唑酮類。20世紀60年代合成了吲哚乙酸類。20世紀70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等。5編輯ppt根本作用機制抑制體內(nèi)前列腺素〔prostaglandin，PG〕的生物合成。

6編輯ppt前列腺素〔prostaglandin，PG〕為一族含有一個五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中。參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。合成和釋放的增多，導(dǎo)致體溫調(diào)定點的提高，體溫升高。PG具有一定的致痛作用，同時還具有顯著地提高痛覺神經(jīng)末梢對其它致痛物質(zhì)的敏感性。PG參與炎癥反響，使血管擴張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。PGE2PGF2a7編輯pptCyclooxygenase(COX)環(huán)氧酶89表COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能生理學(xué)：生理學(xué)：妊娠時，PG生成增加

保護胃腸病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥

調(diào)節(jié)血小板聚集（TXA2）

調(diào)節(jié)外周血管阻力（PGI2）調(diào)節(jié)腎血流量分布（PGI、

PGE）抑制劑

選擇性

非選擇性阿司匹林、吲哚美辛、吡羅昔康、布洛芬、雙氯芬酸鈉美洛昔康、尼美舒利、塞來昔布10NSAIDs對COX-2與COX-1的IC50(μg)及其比值藥物

COX-1

COX-2COX-2/

COX-1吡羅昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277173吲哚美辛0.0281.6860

布洛芬4.872.815.2尼美舒利<100.07<0.007雙氯芬酸1.571.10.7萘普生9.55.60.611NSAIDs的分類

依椐NSAIDs對COX同工酶抑制作用的強度和選擇性不同，有：

(1)非特異性COX抑制劑：指對COX-1和COX-2具有不同抑制作用的制劑，如大多數(shù)常用的NSAIDs。

(2)特異性COX-2抑制劑：只對COX-2起抑制作用的制劑。如Celecoxib等。

12編輯pptEffects&MechanismsofNSAIDs解熱作用：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復(fù)正常。而對正常人的體溫那么沒有影響。鎮(zhèn)痛作用：中等強度的鎮(zhèn)痛作用，無成癮性。主要作用部位是外周。抗炎作用：具有消炎、抗風(fēng)濕作用，對控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病癥有肯定的療效。13一、解熱作用AntipyreticEffect：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復(fù)正常。而對正常人的體溫那么沒有影響。

Decreasehyperpyrexiatemperaturetonormallevel,noeffectonnormalbodytemperatureMechanism:Inhibitpyrogen–inducedproductionofprostaglandinsinthehypothalamus.chlorpromazinecanchangebodytemperaturewiththechangeofconditiontemperature,becauseitcandamagetemperatureregulationcenter.14編輯ppt感染原和細菌內(nèi)毒素等外源性致熱源

機體內(nèi)熱原〔細胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等〕中樞PG的合成增加解熱鎮(zhèn)痛藥體溫調(diào)節(jié)中樞

體溫升高〔發(fā)熱〕〔—〕15編輯ppt二、鎮(zhèn)痛作用analgesicEffect：中等強度的鎮(zhèn)痛作用，無成癮性。主要作用部位是在外周。Mechanism:Inhibitthesynthesisofprostaglandinsandalleviateanalgesicaction.Theactionsiteismainlyinperiphery.16編輯ppt組織損傷、炎癥或過敏化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放組織胺、緩激肽PG解熱鎮(zhèn)痛藥〔PGE1、PGE2、PGF2α〕

致痛感覺神經(jīng)末梢

致痛痛覺增敏致痛〔—〕17編輯ppt鎮(zhèn)痛作用特點

適用于中等程度的疼痛如牙痛、頭痛、肌肉痛等慢性鈍痛。Theanalgesicintensity:lowerthanthatofnarcoticanalgesic,suchaspethidine,opium.

無效：創(chuàng)傷引起的劇痛，內(nèi)臟平滑肌絞痛。無欣快現(xiàn)象，無呼吸抑制作用。長期使用一般不產(chǎn)生耐受性和依賴性。18編輯ppt三、抗炎作用：具有消炎、抗風(fēng)濕作用，對控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病癥有肯定的療效。Mechanism:inhibitthesynthesisofPGsinlocal.

19編輯ppt

解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用〔—〕組織胺、緩激肽、5-HT等釋PG合成增非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴張血管、毛細血管通透性增加致痛擴張血管、毛細血管通透性增加痛覺增敏

炎癥〔紅斑、水腫、疼痛〕20編輯ppt解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥四、丙酸類五、選擇性COX-2抑制劑六、其他類一、水楊酸類二、苯胺類三、吲哚衍生物及類似物21

主要有：水楊酸鈉、乙酰水楊酸鈉等。水楊酸鈉因刺激性太大，僅供外用。22編輯ppt阿司匹林〔aspirin〕又名乙酰水楊酸〔acetylsalicylicacid〕體內(nèi)過程：1.口服吸收迅速。弱有機酸。2.吸收后被水解為乙酸和水楊酸。3.肝臟代謝：小劑量—按一級動力學(xué)消除。大劑量—按零級動力學(xué)消除。4.以代謝產(chǎn)物的形式從腎臟排出。23編輯ppt藥理作用1.解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕2.抑制血小板聚集InhibitionofPlateletAggregation。阿司匹林小劑量〔人：50-100mg/天〕抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少。AspirininhibitsCOX-1,decreasestheformationofThromboxaneA2(TXA2),inhibitsplateletaggregationanditsadhesion,socaninhibitthrombosis.

24編輯ppt

血小板膜磷脂

環(huán)氧化酶磷脂酶A2花生四烯酸環(huán)內(nèi)過氧化物〔PGG2、PGH2〕

血小板聚集

血小板釋放ADPTXA2阿司匹林〔—〕25編輯ppt[臨床應(yīng)用]1．解熱鎮(zhèn)痛常用劑量〔0.5g〕具有明顯解熱鎮(zhèn)痛作用，也可與其他藥物配成復(fù)方用于頭痛headache,、牙痛toothache、肌肉痛myalgia、神經(jīng)痛neuralgia、關(guān)節(jié)痛arthralgia、痛經(jīng)dysmenorrhea及感冒發(fā)熱等。26編輯ppt2.抗風(fēng)濕大劑量〔3-5g〕有明顯消炎抗風(fēng)濕，使急性風(fēng)濕熱患者退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺良好，是臨床首選藥之一。27編輯ppt2．抗血栓形成小劑量〔50~100mg〕阿司匹林可用于防止血栓形成。Smalldailydoseofaspirin(50-100mg/d)，forpreventionofthromboembolism,strokeandcardiacinfarction.Stroke中風(fēng)，是對急性腦血管疾病〔腦血栓、腦堵塞、腦出血〕的統(tǒng)稱，具有發(fā)病急，病情危重，后遺癥嚴重，致殘率高合并癥多的特點。28編輯ppt3．其他

最近報道，腦內(nèi)COX-2過度表達與老年性癡呆有關(guān)，認為每天服用100mg對老年癡呆發(fā)生有阻遏作用。29編輯ppt不良反響胃腸道反響Gastrointestinaltractreactions水楊酸反響Salicylism凝血障礙Coagulationdisorders過敏反響Allergicreaction瑞氏綜合征Reye’ssyndrome30編輯ppt不良反響一、胃腸道反響Gastrointestinaltractreaction:1、直接刺激：惡心nausea，嘔吐vomiting，上腹不適abdominalupset。2、長期使用：胃黏膜損傷〔糜爛性胃炎，胃潰瘍，上消化道出血〕。highdosemaydeterioratepepticulcer,gastricbleeding.Pepticulcerisacontraindicationofaspirin.

31編輯pptNormally,prostacyclin(PGI2)inhibitsgastricacidsection,whereasPGE2andPGF2astimulatesynthesisofprotectivemucusinboththestomachandsmallintestine.32編輯ppt二、水楊酸反響.Salicylism:Overdosage(>5g/d)leadstonausea,vomiting,tinnitus,deafness.阿司匹林劑量過大〔5g/日〕或敏感者可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力及聽力減退，嚴重者出現(xiàn)高熱、精神錯亂甚至昏迷、驚厥。劑量過大導(dǎo)致。中毒反響。停藥；堿化尿液，加速排出。33編輯ppt

三、凝血障礙

Coagulationdisorders:出血傾向多見。有凝血障礙或出血傾向的病人；術(shù)前；產(chǎn)前等不宜。Aspirinprolongsbleedingtime.Contraindicationinpatientswithbleedingdiseases.Aspirinshouldbeavoidinpatientsreceivinganticoagulantssuchascoumarin香豆素andheparinInhibitingplateletProstaglandinsynthesesandTXA2production.34編輯ppt四、過敏反響Allergicreaction:Rash皮疹,“aspirinasthma阿司匹林哮喘〞SinceblockadethesynthesisofPG,leukotrieneandotherlipoxygenasemetabolitesfromarachidonicacidareincreased.Theyareendogenousbronchialsmoothmuscleconstrictorsandmayresultinbronchospasmandasthma.Adrenalineisineffectiveto“aspirinasthma〞.禁用于哮喘、蕁麻疹、鼻息肉患者。35編輯ppt五、瑞氏綜合征(Reye’ssyndrome)1、少見，但后果嚴重

2、兒童，青年伴病毒性感染和發(fā)熱encephalopathy,liverinjuryinadolescentsandchildrenrecoveringfromfebrileviralinfections

3、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者36編輯ppt

藥物相互作用

1、血漿蛋白結(jié)合的置換--香豆素類抗凝藥、磺酰脲類降糖藥、苯巴比妥、苯妥英鈉、糖皮質(zhì)激素。

2、甲氨蝶呤、呋塞米。

3、氨茶堿、碳酸氫鈉等堿性藥物。

4、布洛芬。37編輯ppt解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥四、丙酸類五、選擇性COX-2抑制劑六、其他類一、水楊酸類二、苯胺類三、吲哚衍生物及類似物38編輯ppt

又名醋氨酚、撲熱息痛，是非那西丁在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，但作用較非那西丁強、毒副作用少。非那西丁大劑量下導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥及嚴重的腎損害，故已少用。對乙酰氨基酚〔acetaminophen〕39編輯ppt對乙酰氨基酚，撲熱息痛

Acetaminophen(paracetamol)☆為非那西丁的 活性代謝物

☆口服容易吸收NHCOCH3OC2H5NHCOCH3OH4041☆治療量下，不良反響小。偶見皮膚粘膜過敏反響。

☆以下情況可造成肝壞死、腎損害：

過量服用；

長期大劑量服用；

肝臟疾病患者服用。AcetaminophenAdverseeffects成人24小時內(nèi)服用的劑量不應(yīng)超過2克；不要空腹大劑量服用；不要在幾天內(nèi)大劑量服用；服用的同時不要飲酒；肝臟疾病患者慎用；嬰兒使用時應(yīng)嚴格遵守劑量。中毒治療：甲巰氨酸、乙酰半胱氨酸42☆解熱、鎮(zhèn)痛作用較強，各種慢性鈍痛及感冒發(fā)熱。小兒退熱首選。

☆抗炎抗風(fēng)濕作用弱。

☆阿司匹林過敏、消化性潰瘍病、阿司匹林哮喘的替代治療。Acetaminophen

43解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥四、丙酸類五、選擇性COX-2抑制劑六、其他類一、水楊酸類二、苯胺類三、吲哚衍生物及類似物44【藥理作用】

為最強的PG合成酶抑制藥之一。

解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用均強。不良反響嚴重，一般不作為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥使用。

【臨床應(yīng)用】

僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著者。

急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

關(guān)節(jié)強直性脊柱炎。

癌性發(fā)熱。

【不良反響】

胃腸道反響,中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥,可引起肝損害,抑制造血系統(tǒng),過敏反響.吲哚美辛，消炎痛，Indomethacin45解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥四、丙酸類五、選擇性COX-2抑制劑六、其他類一、水楊酸類二、苯胺類三、吲哚衍生物及類似物46解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用均較強，用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、解熱鎮(zhèn)痛。

胃腸道反響小，易于耐受。

最常見的不良反響為惡心，嘔吐；其次是腹瀉、便秘、上腹部痛。偶見有頭暈、頭昏、頭痛和斑丘疹性紅斑或麻疹性皮炎及全身瘙癢。布洛芬，Brufen，ibuprofen47解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥四、丙酸類五、選擇性COX-2抑制劑六、其他類一、水楊酸類二、苯胺類三、吲哚衍生物及類似物48保泰松，Phenylbutazone【作用及應(yīng)用】

☆血漿蛋白結(jié)合率達98％。

☆為肝藥酶誘導(dǎo)劑。

☆抗炎抗風(fēng)濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛作用弱。

☆用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎。【不良反響】

☆多且嚴重：潰瘍、水鈉潴留、肝腎損害、再生障礙性貧血、剝脫性皮炎、甲狀腺腫大。49口服吸收快，但口服生物利用度較低。

強效〔阿司匹林的26～50倍〕。

用于肌肉酸痛、關(guān)節(jié)疼痛、創(chuàng)傷性炎癥、風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等。雙氯芬酸，Diclofenac

雙氯芬酸鈉，雙氯滅痛，Diclofenacsodium

50解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥四、丙酸類五、選擇性COX-2抑制劑六、其他類一、水楊酸類二、苯胺類三、吲哚衍生物及類似物51COX-2抑制劑：對COX-2有選擇性抑制作用。目的？缺點？52強效解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥；

優(yōu)點是t1/2長〔36～45小時〕；

胃腸道反響大