瘧疾中山醫(yī)學(xué)院傳染學(xué)

瘧疾中山醫(yī)學(xué)院傳染學(xué)概述俗稱(chēng)

冷熱病、打擺子

瘧疾是由按蚊叮咬傳播瘧原蟲(chóng)引起的寄生蟲(chóng)病。瘧原蟲(chóng)先侵入肝細(xì)胞發(fā)育繁殖，再侵入紅細(xì)胞內(nèi)繁殖，引起紅細(xì)胞成批破裂而發(fā)病。臨床以間歇性寒戰(zhàn)、高熱、繼之大汗后緩解為特點(diǎn)。間日瘧及卵形瘧常出現(xiàn)復(fù)發(fā)，惡性瘧發(fā)熱不規(guī)則，可引起腦型瘧等兇險(xiǎn)發(fā)作。病原學(xué)幾種瘧原蟲(chóng)？生活史中需要哪兩種宿主？人體內(nèi)發(fā)育分哪兩個(gè)階段？紅細(xì)胞內(nèi)期有哪幾種形態(tài)變化？瘧疾病人血涂片能找到子孢子嗎？幾種瘧原蟲(chóng)？共有4種間日瘧原蟲(chóng)（Plasmodiumvivax）卵形瘧原蟲(chóng)(P.ovale)三日瘧原蟲(chóng)(P.malariae)惡性瘧原蟲(chóng)(P.falciparum)瘧原蟲(chóng)的生活史兩宿主：蚊、人有性繁殖期與無(wú)性繁殖期交替人體內(nèi)分：肝細(xì)胞內(nèi)：紅細(xì)胞外期紅細(xì)胞內(nèi)：紅細(xì)胞內(nèi)期和配子體形成裂殖子裂殖體滋養(yǎng)體裂殖子環(huán)狀體裂殖體子孢子人體按蚊唾液腺按蚊叮咬人人體血循環(huán)肝細(xì)胞紅細(xì)胞血循環(huán)按蚊胃內(nèi)子孢子子孢子裂殖子裂殖子配子體子孢子被吞噬消滅被吞噬消滅環(huán)狀體大滋養(yǎng)體裂殖體肝細(xì)胞內(nèi)紅細(xì)胞外期子孢子裂殖體裂殖子紅外期發(fā)育時(shí)間間日瘧8天（速發(fā)型）三日瘧約11天惡性瘧6天卵形瘧9天紅細(xì)胞內(nèi)紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖子環(huán)狀體滋養(yǎng)體成熟裂殖體（含裂殖子）裂殖子及代謝產(chǎn)物引起典型瘧疾發(fā)作再侵犯未感染紅細(xì)胞，開(kāi)始新一輪繁殖配子體形成裂殖子配子體RBC破裂增殖幾代被吞噬消滅蚊蚊叮咬紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育周期間日瘧48h卵形瘧48h三日瘧72h惡性瘧36

48h，且發(fā)育先后不一瘧原蟲(chóng)子孢子多型性假說(shuō)具有兩種不同遺傳型的子孢子：速發(fā)型和遲發(fā)型子孢子。遲發(fā)型子孢子約經(jīng)6—11月休眠狀態(tài)，才開(kāi)始并完成裂體增殖，成為復(fù)發(fā)根源。三日瘧及惡性瘧無(wú)遲發(fā)型子孢子。蚊體內(nèi)按蚊吸人血后，各期瘧原蟲(chóng)被吸入蚊胃內(nèi)，只有配子體能存活并發(fā)育，其余均被消化。配子生殖（在胃腔內(nèi)進(jìn)行）配子體配子偶合子動(dòng)合子孢子增殖（在腸壁內(nèi)進(jìn)行）動(dòng)合子囊合子子孢子流行病學(xué)傳染源：患者、帶瘧原蟲(chóng)者傳播途徑傳播媒介：按蚊傳播途徑：經(jīng)按蚊叮咬、輸血、母嬰傳播中華按蚊：我國(guó)平原地區(qū)的主要傳瘧媒介。微小按蚊：我國(guó)南方包括臺(tái)灣省在內(nèi)的山區(qū)的主要傳瘧媒介。雷氏按蚊嗜人血亞種：長(zhǎng)江中、下游與南方低山丘陵地區(qū)的傳瘧媒介。大劣按蚊：是海南島山林區(qū)的傳瘧媒介。按蚊中華按蚊人群易感性人群對(duì)瘧疾普遍易感感染后雖有一定免疫力，但不持久各型瘧疾之間無(wú)交叉免疫性經(jīng)反復(fù)多次感染后，再感染時(shí)癥狀較輕，甚至無(wú)癥狀。非流行區(qū)來(lái)的外來(lái)人員較易感染，且癥狀較重流行特征瘧疾主要流行在熱帶和亞熱帶，其次為溫帶。（本病流行與生態(tài)環(huán)境及媒介因素關(guān)系密切）流行區(qū)以間日瘧最廣，惡性瘧主要流行于熱帶，亦最嚴(yán)重。三日瘧及卵形瘧相對(duì)較少見(jiàn)。間日瘧流行為主（我國(guó)除云南和海南兩省為間日瘧及惡性瘧混合流行外，主要以間日瘧流行為主。）夏秋多發(fā)。發(fā)病機(jī)制感染之初，瘧原蟲(chóng)在紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育階段一般無(wú)癥狀。隨著成批紅細(xì)胞破裂、釋放出裂殖子同時(shí)，亦伴隨誘生多種細(xì)胞因子及代謝產(chǎn)物入血，引起臨床寒戰(zhàn)、高熱、繼之大汗的典型癥狀。反復(fù)發(fā)作或重復(fù)感染后獲得一定免疫力，此時(shí)雖有小量瘧原蟲(chóng)增殖，可無(wú)瘧疾發(fā)作的臨床癥狀，成為帶瘧原蟲(chóng)者。半免疫狀態(tài)：多次感染后出現(xiàn)的不完全免疫狀態(tài)，瘧原蟲(chóng)數(shù)量被抑制在臨床發(fā)作水平下瘧疾發(fā)病及癥狀的嚴(yán)重程度主要取決于原蟲(chóng)血癥的數(shù)量。不同的瘧原蟲(chóng)侵襲不同期的RBC間日瘧、卵形瘧——侵襲年幼R(shí)BC，帶瘧原蟲(chóng)的RBC≯25000個(gè)/ml。三日瘧——衰老RBC，帶瘧原蟲(chóng)的RBC≯10000個(gè)/ml。惡性瘧——各年齡的RBC，帶瘧原蟲(chóng)的RBC約100萬(wàn)個(gè)/ml。病理解剖瘧原蟲(chóng)在人體內(nèi)增殖引起強(qiáng)烈的吞噬反應(yīng)，以致全身單核—巨噬細(xì)胞系統(tǒng)顯著增生，如肝脾腫大。間日瘧與三日瘧原蟲(chóng)的RBC內(nèi)期裂體增殖多在周?chē)羞M(jìn)行，其病變主要在單核—巨噬細(xì)胞系統(tǒng)。惡性瘧原蟲(chóng)的RBC內(nèi)期裂體增殖多在內(nèi)臟血管內(nèi)進(jìn)行，容易導(dǎo)致內(nèi)臟損害。瘧疾累及的器官包括：外周血和骨髓脾肝腦腎肺脾

急性期：呈輕度腫大，切面充血腫脹。鏡檢：脾內(nèi)可見(jiàn)大量RBC含有瘧原蟲(chóng)與瘧色素。

長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作：脾顯著腫大，較硬，切面呈青灰色。鏡檢：脾髓內(nèi)的網(wǎng)狀組織纖維化,血管和血竇壁增厚,脾髓中多數(shù)為大單核細(xì)胞。肝臟：輕微腫大。鏡檢：肝細(xì)胞混濁腫脹和變性，以小葉中央明顯。kupffer細(xì)胞大量增生,內(nèi)含瘧原蟲(chóng)和瘧色素。腦：惡性腦型瘧疾者的腦組織水腫顯著，充血顯著，白質(zhì)內(nèi)有彌漫性小出血點(diǎn)。鏡檢：腦微血管充血，管腔內(nèi)充滿(mǎn)瘧原蟲(chóng)與瘧色素。含瘧原蟲(chóng)的RBC常呈凝集現(xiàn)象，阻塞微血管引起灶性壞死與環(huán)狀出血等。臨床表現(xiàn)潛伏期間日瘧13

15d卵形瘧13

15d三日瘧24

30d惡性瘧7

12d典型發(fā)作寒戰(zhàn)期：突發(fā)寒戰(zhàn)，持續(xù)10min到2h。高熱期：體溫迅速上升，通?？蛇_(dá)40℃以上，全身酸痛乏力，但神智清楚，無(wú)明顯中毒癥狀。持續(xù)2

6小時(shí)。大汗期：高熱后期大汗體溫驟降，自覺(jué)明顯緩解，仍感乏力。間歇期圖3.間歇熱圖2.弛張熱間歇期間日瘧：48h卵形瘧：48h三日瘧：72h惡性瘧：不定體征脾腫大肝腫大貧血：惡性瘧貧血顯著，三日瘧貧血輕。不同種瘧疾臨床特點(diǎn)間日瘧：隔日發(fā)作一次，瘧疾發(fā)作幾次后(5～7次)，可發(fā)作自停，但2～3月后再次發(fā)作。三日瘧：三日發(fā)作1次，病初發(fā)熱不高，為不規(guī)則或呈馳張熱型，3～5d后轉(zhuǎn)為典型發(fā)作，每次發(fā)作的時(shí)間較間日瘧稍長(zhǎng)。卵形瘧：與間日瘧相似，病情較輕，復(fù)發(fā)率低，治愈率高。

惡性瘧起病緩慢，亦有急驟者。寒戰(zhàn)可能不明顯，發(fā)熱則較高，其熱型呈不規(guī)則，可有稽留熱型、弛張熱型或間歇熱型。常無(wú)明顯的緩解間歇期。病例一：患者男性，尼日利亞人，43歲，2009年9月28日起病，10月5日入院。表現(xiàn)為發(fā)熱、畏寒，體溫38℃多，無(wú)寒戰(zhàn)、出汗，但伴有鼻衄、惡心、嘔吐、腹痛。查血常規(guī)示HGB最低67g/L，WBC高達(dá)20×109/L，PLT低至21×109/L；生化示ALT58U/L，AST115U/L，TBIL246.3μmol/L，DBIL137.4μmol/L，BUN35.5mmol/L，Cr630.6μmol/L。血涂片見(jiàn)瘧原蟲(chóng)。經(jīng)青蒿琥酯治療5天痊愈出院。病例二(文獻(xiàn)）：患者男性，42歲。因“反復(fù)發(fā)熱伴皮疹1月余，神志不清3天”于07年11月7日入院?；颊?7年10月9日自非洲回國(guó)后發(fā)熱，高達(dá)40℃，伴全身丘疹、惡心嘔吐、腹瀉、頭痛。先后誤診為藥疹、淋巴瘤。后骨髓涂片見(jiàn)惡性瘧原蟲(chóng)，予青蒿琥酯+伯氨喹，及大劑量激素治療后病情改善，后痊愈出院。腦型瘧為惡性瘧嚴(yán)重的臨床類(lèi)型，亦偶見(jiàn)于間日瘧，主要的臨床表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱，常出現(xiàn)不同程度的意識(shí)障礙。惡性瘧高原蟲(chóng)血癥造成微血管堵塞，加上溶血對(duì)腎臟的損害，可引起腎功衰竭?；颊呖捎邪瞪蚺c少尿。上述改變?nèi)绨l(fā)生于肺部，亦可導(dǎo)致肺部病變，如非心源性肺水腫。腸道微血管為瘧原蟲(chóng)堵塞，可出現(xiàn)腹痛癥狀。不典型發(fā)作：可每天發(fā)作，癥狀不典型原因：1)瘧疾初發(fā)階段

2)同種瘧原蟲(chóng)的重復(fù)感染

3)不同種瘧原蟲(chóng)的混合感染

4)免疫力增強(qiáng)

5)抗瘧治療不充足輸血后瘧疾常發(fā)生于輸入含瘧原蟲(chóng)血后7

10d，國(guó)內(nèi)主要為間日瘧，臨床表現(xiàn)與蚊傳瘧疾相同，但無(wú)肝內(nèi)繁殖階段，不產(chǎn)生遲發(fā)型裂殖體，故無(wú)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)問(wèn)題。嬰幼兒瘧疾發(fā)熱不規(guī)則嘔吐、腹瀉多見(jiàn)脾腫大顯著貧血病死率較高

再燃經(jīng)治療癥狀受到控制，但在28d內(nèi)出現(xiàn)原蟲(chóng)血癥及臨床癥狀為體內(nèi)殘存的紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)重新大量增殖引起四種瘧疾均有再燃（遠(yuǎn)期）復(fù)發(fā)距初發(fā)半年后見(jiàn)于間日瘧、卵形瘧三日瘧、惡性瘧無(wú)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)

并發(fā)癥黑尿熱（溶血尿毒綜合征）急性血管內(nèi)溶血G-6-PD缺乏；抗瘧藥；毒素；過(guò)敏反應(yīng)腎炎急性腎小球腎炎腎病綜合征急性腎小球腎炎⑴多見(jiàn)于惡性瘧和間日瘧反復(fù)發(fā)作而未經(jīng)有效治療者

⑵少尿、水腫、血壓升高，血BUN升高，Cr升高，尿中有蛋白質(zhì)、RBC、管型

⑶抗瘧治療有效腎病綜合征

⑴多見(jiàn)于三日瘧，也可見(jiàn)于惡性瘧

⑵貧血、水腫、進(jìn)行性蛋白尿

⑶抗瘧治療無(wú)效，皮質(zhì)激素治療效果欠佳實(shí)驗(yàn)室檢查血象：RBC減少，亦可見(jiàn)血小板減少。血生化檢查瘧原蟲(chóng)檢查（確診依據(jù)）血涂片（采血時(shí)間、厚片、薄片）厚片：提高陽(yáng)性率薄片：辨認(rèn)原蟲(chóng)種類(lèi)骨穿血清學(xué)檢查ELISA查抗體（僅用于流行病學(xué)調(diào)查）滋養(yǎng)體配子體配子體裂殖體診斷（一）流行病學(xué)資料發(fā)病前是否到過(guò)瘧疾流行區(qū)，有無(wú)輸血史。（二）臨床表現(xiàn)

典型瘧疾的臨床表現(xiàn)是間歇性寒戰(zhàn)、高熱與大量出汗。但部分病例臨床癥狀不典型或特殊臨床類(lèi)型。（三）實(shí)驗(yàn)室檢查

瘧疾診斷的確立有賴(lài)于厚或薄血涂片，吉姆薩染色后直接鏡檢瘧原蟲(chóng)。（四）診斷性治療鑒別診斷瘧疾應(yīng)首先與多種發(fā)熱疾病相鑒別。重要的鑒別疾病有敗血癥、傷寒、鉤端螺旋體病、腎綜合征出血熱、恙蟲(chóng)病、膽道感染、尿路感染等。當(dāng)發(fā)展為腦型瘧時(shí)，應(yīng)與乙型腦炎、中毒性痢疾等鑒別。治療（一）一般治療：隔離（防蚊）、臥床休息、寒戰(zhàn)予保暖、高熱予物理降溫（二）抗瘧原蟲(chóng)治療

目的：控制癥狀，防止復(fù)發(fā)，阻斷

傳播（三）對(duì)癥治療抗瘧原蟲(chóng)治療控制癥狀：殺滅紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖瘧原蟲(chóng)的藥物防止復(fù)發(fā)，阻斷傳播：殺滅紅細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲(chóng)配子體和肝細(xì)胞內(nèi)遲發(fā)型子孢子的藥物抗瘧原蟲(chóng)治療⒈殺滅紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖瘧原蟲(chóng)的藥物⑴氯喹：磷酸氯喹1g（基質(zhì)0.6g）口服。6

8h后再服0.5g(基質(zhì)0.3g)。第2、3日再各服磷酸氯喹0.5g。3日總量2.5g?？刂漂懠舶l(fā)作的首選藥物，服藥后24～48h退熱，48～72h血中的瘧原蟲(chóng)消滅。

用于治療瘧疾急性發(fā)作，控制癥狀注意事項(xiàng)：肝腎功能不全、心臟病、精神病患者慎用；可致畸，孕婦禁用。⑵青蒿素（artemisinine）衍生物：青蒿素片首劑1g，6～8小時(shí)后服0.5g，第2、3日各服0.5g；雙氫青蒿素片，60mg，qd，首劑加倍，連用7天；蒿甲醚針劑，首劑300mg肌內(nèi)注射，第2、3日各再肌內(nèi)注射150mg；用于瘧疾癥狀控制，也用于兇險(xiǎn)型瘧疾。不良反應(yīng)少

青蒿琥酯(artesunate)，成人第一天100mg，Bid，第2~5天50mg，Bid，總量為600mg。瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿琥酯的耐藥率很低用于瘧疾癥狀控制，尤其適用于腦型瘧、各種危重瘧疾的搶救和孕婦的治療。⑶甲氟喹（mefloquine）：長(zhǎng)效，半衰期約14d。750mg，1次頓服。具較強(qiáng)的殺滅紅細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲(chóng)的作用，對(duì)耐氯喹惡性瘧有較好療效?？捎糜谒幬镱A(yù)防。但近年已有耐藥株廣泛存在的報(bào)道。⑷本芴醇：人工合成的甲氟喹類(lèi)，第1天0.4，Bid，第2～4天0.2，Bid，總劑量2g與食物，特別是富含脂肪的食物同服可明顯增加生物利用度用于惡性瘧，尤其是耐氯喹惡性瘧治療，不良反應(yīng)少。⑸磷酸咯萘啶（pyromaridinephosphate）：能有效殺滅紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)?？倓┝坑?.2g(基質(zhì))。第1日0.4g分2次口服,第2、3日各0.4g頓服。用于腦型、兇險(xiǎn)型及耐氯喹惡性瘧。⑹磷酸哌喹：口服首劑基質(zhì)0.6克，6～8小時(shí)后再服0.3克。瘧疾治療與癥狀抑制性預(yù)防用，尤其用于耐氯喹惡性瘧的治療與預(yù)防⑺奎寧：0.65(基質(zhì)0.54)每日服3次，連用7d。副作用有疲乏、頭昏、耳鳴、視力及聽(tīng)力減退、抑制心肌，致孕婦流產(chǎn)，現(xiàn)很少應(yīng)用。2.殺滅紅細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲(chóng)配子體和肝細(xì)胞內(nèi)遲發(fā)型子孢子的藥物⑴伯氨喹（primaguine）：磷酸伯氨喹39.6mg(基質(zhì)22.5mg)緊接控制發(fā)作藥物后口服,每日1次,連服8d。主要?dú)绺渭?xì)胞內(nèi)瘧原蟲(chóng)裂殖體和“休眠子”，殺死RBC內(nèi)配子體。主要用于間日瘧及卵形瘧控制復(fù)發(fā)。惡性瘧、三日瘧患者服2—4天以殺滅配子體防止傳播。G-6-PD缺乏者服用后可發(fā)生急性血管內(nèi)溶血。⒊兇險(xiǎn)型瘧疾發(fā)作的治療：⑴青蒿琥酯：用青蒿琥酯60mg加入5%碳酸氫鈉0.6ml，搖勻2min至完全溶解，再加5%葡萄糖水5.4ml，最終成青蒿琥酯10mg/ml，緩慢靜注?；虬?.2mg/kg計(jì)算每次用量。首劑注射后4、24、48h各再注射1次。本品溶解后，應(yīng)及時(shí)注射。⑵氯喹：用于敏感株感染治療?；|(zhì)16mg/kg于4h內(nèi)靜脈滴注，繼以8mg/kg于2h內(nèi)滴完；每日兩次，每日總量不超過(guò)35mg/kg。病人清醒后改口服，3d總劑量為2.5g(基質(zhì)1.5g)⒊兇險(xiǎn)型瘧疾發(fā)作的治療：⑶奎寧：用于耐氯喹株感染。二鹽酸奎寧500mg置等滲糖水中4h內(nèi)靜脈滴注。12h后可重復(fù)使用。清醒后改為口服。⑷磷酸咯萘啶：按3

6mg/kg計(jì)算，用生理鹽水或等滲糖水250

500ml稀釋后靜脈滴注，可重復(fù)應(yīng)用。抗瘧原蟲(chóng)治療方案

需分別應(yīng)用兩類(lèi)藥物：先用殺滅紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖瘧原蟲(chóng)的藥物，再用殺滅紅細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲(chóng)配子體和肝細(xì)胞內(nèi)遲發(fā)型子孢子的藥物。氯喹敏感者（1）氯喹＋伯氨喹（2）青蒿琥酯＋伯氨喹耐氯喹者（1）青蒿琥酯＋伯氨喹

（2）奎寧＋伯氨喹對(duì)癥治療腦型瘧腦型瘧常出現(xiàn)腦水腫與昏迷，應(yīng)及時(shí)積極給予脫水治療。監(jiān)測(cè)血糖以及時(shí)發(fā)現(xiàn)和糾正低血糖。應(yīng)用低分子右旋糖苷，可能對(duì)改善微血管堵塞有一定幫助。黑尿熱治療前必須查G-6-PD停用可疑抗瘧藥物，如血中仍有原蟲(chóng)，改用青蒿素、氯喹?？?/p>