地爾硫卓注射劑臨床應用新進展王教授

地爾硫卓注射劑

臨床應用新進展華中科技大學同濟醫(yī)院王琳地爾硫卓注射劑臨床應用新進展地爾硫卓注射劑在心律失常方面應用；地爾硫卓注射劑在ACS方面應用新進展地爾硫卓注射劑在高血壓方面應用；地爾硫卓注射劑在PTCA術前術后方面應用；回顧：地爾硫卓的藥理和藥效地爾硫卓阻滯細胞膜鈣離子通道變構部位受體作用于心肌細胞——負性肌力作用于HPS慢反應細胞——負性頻率、負性傳導作用于血管平滑肌細胞——擴張血管Ca2+Ca2+Na++Ca2+Na+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+肌漿網Ca2+（慢通道電流）交換基因原癌基因表達（如c-fos，c-myc）肌肉收縮Ca2+在心肌細胞功能調節(jié)中的作用地爾硫卓注射劑臨床應用新進展地爾硫卓注射劑在心律失常方面應用；地爾硫卓注射劑在ACS方面應用新進展地爾硫卓注射劑在高血壓方面應用；地爾硫卓注射劑在PTCA術前術后方面應用；中國《抗心律失常藥物治療建議》指出對于竇性心動過速的患者，去除誘因且β阻滯劑無法應用時，宜選用地爾硫卓對房性心動過速的患者，可以選用靜脈地爾硫卓對室上速急性發(fā)作的患者，可以選用靜脈地爾硫卓在治療快速房顫/房撲時，如地高辛/β阻滯劑不能滿意控制心室率，可以換用靜脈地爾硫卓

Ref:《中華心血管病雜志》中國《抗心律失常藥物治療建議》指出地爾硫卓應用劑量：靜注負荷量15-25mg（0.25mg/kg），隨后5-15mg/h靜滴。如首劑負荷量控制不滿意，可以在15min內再給予負荷量。靜注地爾硫卓應監(jiān)測血壓.Ref:《中華心血管病雜志》2006年ACC/AHA/ESC的房顫治療指南地爾硫卓經多項臨床隨機試驗證實，可以作為控制快速房顫心室率的I類用藥：1、在緊急情況下，靜脈地爾硫卓可以迅速控制房顫心室率，負荷量為靜脈推注0.25mg/kg，2-7分鐘起效，隨后以5-15mg/小時維持。2、在靜息、運動或者其他類型心血管應激時可以選擇地爾硫卓的口服劑型（最好應用緩釋制劑）控制心率，劑量為每日120-360mg.3、在此指南中，西地蘭和可達龍都作為II線治療藥物。心室率控制—地爾硫卓房顫伴快速心室率時靜脈應用(I,B)

起始用量：0.25mg/Kg，推注2min以上起效時間：2-7min

維持劑量：5-15mg/h

不良反應：血壓，心率下降，傳導阻滯禁用：失代償心衰，預激綜合征可在哮喘和慢阻肺的病人長期應用，取代BetaB目的:評估地爾硫卓控制房顫心室率的臨床安全性和有效性觀察例數:全國27個醫(yī)療中心321例驗證指導委員會：方圻等研究負責人：胡大一靜脈地爾硫卓控制快速房顫心室率臨床研究DRAF胡大一等《中華心律失常學雜志》入選條件：1.房顫持續(xù)超過1小時2.心室率≥120bpm3.心功能Ⅰ-Ⅳ級排除條件：1.嚴重低血壓或心源性休克2.急性心肌梗死3.房顫伴預激綜合征旁路前傳4.Ⅱ、Ⅲ°房室傳導阻滯或病竇史心室率控制有效指標：

1.心室率＜100bpm；2..用藥后心室率比用藥前基礎心室率下≥20%。研究方法DRAF胡大一等《中華心律失常學雜志》DRAF

入選患者的心功能分級

86144

56

35人數I級II級III級IV級NYHA分級26.944.817.410.9比例%321總例數

100.0胡大一等《中華心律失常學雜志》

地爾硫卓注射劑10mg+10ml生理鹽水

3min內靜脈推注

注射后觀察15min

心室率大于120bpm心室率小于120bpm

再予10-15mg靜脈注射以10-15mg/小時靜脈點滴

5-6小時觀察20分鐘以10-15mg/小時靜脈點滴5-6小時給藥方法DRAF胡大一等《中華心律失常學雜志》DRAF

結果靜脈注射前：141±14.2bpm靜脈注射20分鐘后：102±13.6bpm(P＜0.01)有效率：63.2%靜脈點滴地爾硫卓10-15mg/h

有效率94.3%（P＜0.01）

103.6±10.9bpm82.1±13.9bpm結果DRAF結果DRAF靜脈注射對血壓影響mmHgmmHg靜脈點滴對血壓影響P<0.001P<0.05P>0.05結果:

地爾硫卓對心功能的影響-----隨心室率的下降，自覺癥狀好轉，肺部啰音減少，無一例出現(xiàn)臨床心功能惡化。

DRAF結論:

靜脈注射地爾硫卓10mg后，以10-15mg/h速度維持靜脈滴注對房顫快速心室率的控制安全、有效。胡大一等《中華心律失常學雜志》研究目的：比較地爾硫卓、美托洛爾、毛花甙C治療快室率房顫的療效入選患者：78例患者隨機分三組，分別給予地爾硫卓、美托洛爾、毛花甙C用藥方法：地爾硫卓0.3mg/kg稀釋后靜推美托洛爾0.1mg/kg稀釋后靜推毛花甙C0.008mg/kg稀釋后靜推

各組給藥后15分鐘后心率下降不足15%，則重復給藥一次靜脈注射地爾硫卓、美托洛爾、毛花甙C

控制房顫心室率比較靜脈注射地爾硫卓、美托洛爾、毛花甙C控制房顫心室率比較

平均起效時間心率下降幅度有效率地爾硫卓5min46±18次/分96%美托洛爾15min37±17次/分92%毛花甙C30min20±13次/分77%

Ref:《中華心血管病雜志》結論

靜脈應用地爾硫卓控制房顫快速心室率可靠，較靜脈應用西地蘭有效率高，作用迅速。備注：阜外醫(yī)院譚慧瓊、宋友誠等發(fā)表在<中華心血管病雜志>的<靜注地爾硫卓與毛花甙C控制心室率>文章也支持上述結論。

Ref:《中華心血管病雜志》地爾硫卓注射劑臨床應用新進展地爾硫卓注射劑在心律失常方面應用；地爾硫卓注射劑在ACS方面應用新進展地爾硫卓注射劑在高血壓方面應用；地爾硫卓注射劑在PTCA術前術后方面應用；急性冠脈綜合征(ACS)的分類ACSNST↑ACSST↑ACSUANQWMI

QWMI急性冠脈綜合征的發(fā)病機理主要機制:斑塊破裂誘發(fā)急性血栓形成(閉塞性和非閉塞性)次要機制:*斑塊破裂或內膜損傷誘發(fā)血管收縮或痙攣可與血栓形成并存亦可單獨存在*粥樣斑塊因脂質浸潤而急劇增大*斑塊內炎癥活化的程度

冠脈痙攣——ACS的重要病因冠脈痙攣是指心外膜冠脈次全閉塞/完全閉塞的節(jié)段性冠脈收縮，伴ST段抬高改變，以及致命性心律失常冠脈痙攣時間可以是暫時/長時間持續(xù)/反復出現(xiàn)冠脈痙攣的病因最早歸結為冠脈高反應性和高敏感性，推測誘因：內皮功能損害，血小板血栓形成血管內超聲證實：冠脈痙攣不僅是變異性心絞痛的病因，在ACS包括UAP、AMI和猝死的發(fā)病中也起到重要作用Ref:Circulation,1982,65:1299-1306JAmCollCardiol,2001,37:505-509地爾硫卓對血液動力學影響Ref:EoliaPharmacol.Japan,77,195(1981)地爾硫卓對冠脈血流的影響Ref:Jpn.HeartJ,18,92地爾硫卓的量效關系曲線冠狀動脈大動脈心肌Ref:MedicamentNews1056地爾硫卓的血藥濃度回顧：靜脈地爾硫卓治療

不穩(wěn)定心絞痛的療效評價武漢地爾硫卓臨床試驗研究協(xié)作組《中華心血管病學雜志》2002年10月第30卷第10期多中心、開放性臨床試驗，102例患者研究目的：主要觀察靜脈應用地爾硫卓治療不穩(wěn)定性心絞痛的療效和有效劑量。研究對象

2001年1月~2002年1月在參加研究單位就診的各型不穩(wěn)定性心絞痛患者，在入選前12小時內仍有心絞痛發(fā)作，或48小時內發(fā)作次數超過1次，而又不存在排除條件者即可入選排除條件（下列任何一項）：收縮壓≤90mmHg；心功能（NYHA分級）≥3級病竇綜合征或清醒時心率≤60次/分

Ⅱ○或Ⅲ○房室傳導阻滯武漢地區(qū)地爾硫卓協(xié)作組入選病例同濟醫(yī)院54例協(xié)和醫(yī)院33例中南醫(yī)院7例人民醫(yī)院5例市七醫(yī)院2例軍工醫(yī)院1例合計102例用藥方法靜點1μg/kg.min有效劑量維持靜點48小時仍有發(fā)作加量3μg/kg.min仍有發(fā)作加量5μg/kg.min仍有發(fā)作更換治療方法發(fā)作消失入選心絞痛患者入選時心絞痛發(fā)作靜推合貝爽10mg入選時無心絞痛發(fā)作未發(fā)作/發(fā)作消失則直接靜點口服合貝爽膠囊治療發(fā)作消失研究結果（一）102例入選者應用地爾硫卓前48h內平均心絞痛發(fā)作次數為4.09±3.79（1~20）次應用地爾硫卓后，96例心絞痛得到控制（48h不發(fā)作），總有效率94.12%；6例患者心絞痛仍有發(fā)作，無效率5.88%

對于小劑量無效的病例，增大劑量可獲得進一步療效62.75%88.24%94.12%0%20%40%60%80%100%1μg/kg·min(n=64)（n=64）3μg/kg·min(n=90)5μg/kg·min(n=96)(n=96)不同給藥速度的累積有效率研究結果（二）所有96例治療有效的患者，隨用藥時間的延長和/或藥物劑量的增加，其心率、血壓和率壓積均逐漸下降，與基礎值（開始用藥即刻）相比差異有顯著性意義對6例“無效”患者資料分析表明，應用地爾硫卓后其心率、血壓也有一定的下降趨勢，但變化不穩(wěn)定，未做進一步統(tǒng)計學分析共有16例患者在入選時心絞痛正在發(fā)作，按試驗方案給予地爾硫卓10mg靜脈推注，所有患者的心絞痛均在12.93±8.91分鐘內完全緩解研究結果（三）為了排除劑量更改因素的影響，對1μg/kg·min劑量有效的患者進一步做亞組分析，可見心率、血壓和率壓積隨時間推移的下降趨勢，約在用藥6～12h后達到穩(wěn)態(tài)，臨床上與之相伴隨的是患者心絞痛得到控制。舒張壓率壓積心率收縮壓（時點0代表開始用藥即刻）研究結果（四）有68例患者在心絞痛發(fā)作時有心電圖ST-T的變化，表現(xiàn)為相應導聯(lián)的T波低平或倒置（4例）、ST段下移（58例）及ST段抬高（6例）；在應用地爾硫卓后共有36例（53%）患者的ST-T變化有明顯改善或恢復正常，其中20例發(fā)生在用藥后0.5h內，12例發(fā)生在用藥后24h內，4例發(fā)生在用藥后48h內。研究結果（五）

副作用及臨床事件未見藥物相關性嚴重心律失常發(fā)生未見低血壓、心功能不全及AMI發(fā)生7/102例事件4例出現(xiàn)一過性Ⅰ○AVB，1例出現(xiàn)左束支傳導阻滯，未予處理自行恢復1例不完全右束支阻滯的患者用藥后出現(xiàn)完全性右束支傳導阻滯伴Ⅱ○

Ⅰ型AVB，改用口服合貝爽膠囊后，心電圖恢復至用藥前的水平1例出現(xiàn)竇性心動過緩，經阿托品治療后恢復正常，繼續(xù)使用地爾硫卓未再發(fā)生心律失常結論

地爾硫卓降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，在短期和較小劑量（1-3μg/kg.min）下使大多數不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)作得到控制，避免了更嚴重心肌缺血事件的發(fā)生,為患者接受治療贏得時機；在治療劑量（1-5μg/kg.min）下副作用發(fā)生率低，且輕微；可以作為治療不穩(wěn)定心絞痛的一線乃至首選用藥Ref:中華心血管病學雜志2002年10月第30卷第10期合貝爽微泵注射劑量換算表kg

g/ml12345402.44.87.29.612503691215603.67.210.814.418704.28.412.616.821804.89.614.419.224合貝爽針劑50mg/50ml，ml/h，(ACS：1-5

g/kg.min)TheDiltiazemin

Unstable

Angina

Pectoris-2DUAP—2不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）是一種會增加心臟性死亡和心肌梗死危險的嚴重疾病。NTG作為UAP抗缺血治療中的一線藥物，仍有其不足之處：引起反射性心率和心臟收縮力增加作用可部分抵銷對心肌耗氧減輕的作用，而且持續(xù)應用24小時以上可出現(xiàn)耐藥。國內、外研究提示靜脈DIL用于UAP急性期，療效可能優(yōu)于靜脈NTG，并且安全，可作為一種臨床治療UAP的新療法。DUAP-2

研究背景研究目的：評價地爾硫卓與硝酸甘油對治療不穩(wěn)定心絞痛的臨床有效性及安全性試驗方法：多中心、開放、隨機、平行對照試驗研究單位：全國21個醫(yī)療中心，213例患者DUAP-2DUAP-2

用藥方法1μg/kg/min起始

20μg/min起始

每5分鐘遞增10μg/min

3μg/kg/min維持60μg/min維持

UAP發(fā)作或未緩解UAP發(fā)作或未緩解5μg/kg/min維持48h

80-100μg/min維持48h

DIL組（104例）NTG組（109例）每5分鐘遞增10μg/min可合并用藥：ASA、肝素等須停止使用：β受體阻滯劑、其他鈣拮抗劑及硝酸酯類藥物DUAP-2

治療期間癥狀改善情況#：兩治療組組內給藥前后對比p<0.001DUAP-2

用藥48小時內心臟缺血事件

DIL組[例數104(%)]NTG組[例數109(%)]相對危險度（95%可信限）難治性心絞痛4(3.8%)13(11.9%)0.32(0.11-0.96)*急性心肌梗死4(3.8%)4(3.7%)1.05(0.27-4.08)死亡0(0%)0(0%)急診血管重建術PTCA/CABG0(0%)1(0.9%)聯(lián)合終點8(7.7%)16(14.7%)0.52(0.23-1.17)DIL組較NTG組明顯降低難治性心絞痛風險(P<0.05)DUAP-2

藥物不良反應DIL組心率≤50次/分者有8例，而NTG組沒有病例發(fā)生，差異顯著，但DIL組發(fā)生低心率的8例患者中7例無明顯不適主述，僅1例同時出現(xiàn)低血壓并因此而停藥，未發(fā)現(xiàn)房室傳導阻滯者。NTG組兩例發(fā)生嚴重頭痛，并因此需減量或停藥。低血壓的發(fā)生兩組無差異。結果靜脈合貝爽與硝酸甘油對不穩(wěn)定心絞痛患者癥狀和心電圖的改善同樣有效；合貝爽比硝酸甘油更明顯地降低了心率和心肌耗氧指數（收縮壓×心率）；用藥后合貝爽組較硝酸甘油組難治性心絞痛發(fā)生明顯減少〔4人（3.8%)vs13人(11.9%)；合貝爽組較硝酸甘油組有更多心率明顯減慢（≤50次/分）者的發(fā)生〔8人(7.7%)vs0人(0%)；合貝爽組較硝酸甘油組減少了患者對β-阻滯劑或鈣拮抗劑的需求量〔2人（1.9%)vs13人（11.9%)，p＜0.01〕結論

減慢心率的鈣拮抗劑——地爾硫卓靜脈制劑對治療不穩(wěn)定心絞痛安全有效，與靜脈硝酸甘油相比更能降低難治性心絞痛發(fā)生的危險。DUAP-2

認為地爾硫卓可使UA患者獲益后負荷降低、心肌收縮力降低和心率減慢導致心肌需氧減少擴張冠脈和小動脈導致血流增加改善左室和動脈順應性Ref:J.oftheAmericanCollegeofCardiologyVol.36,No.3,2000AmericanHeartAssociation-2002AHA/ACC-ACS指南推薦地爾硫卓的應用范圍變異性心絞痛的病人已經使用足量硝酸甘油/β阻滯劑，癥狀控制不理想的病人不能耐受硝酸甘油/β阻滯劑的病人伴有復發(fā)性不穩(wěn)定心絞痛的高血壓病人2002AHA/ACC-ACS指南中國《不穩(wěn)定心絞痛診療建議》鈣拮抗劑對緩解冠脈痙攣有獨到效果，為變異性心絞痛的首選用藥，推薦使用緩釋制劑；地爾硫卓有減慢心率、降低心肌收縮力的作用，較硝苯地平更常用于控制心絞痛的發(fā)作；Ref:中華心血管病雜志2000年12月第28卷第6期中國《不穩(wěn)定心絞痛診療建議》地爾硫卓一般口服劑量為30-60mgtid/qid可以與硝酸酯類合用，也可以與β阻滯劑合用（需監(jiān)測心率和心功能），嚴重患者常需三類藥物聯(lián)用對靜脈硝酸甘油不可以控制的反復發(fā)作的UA患者，可持續(xù)靜點地爾硫卓24-48小時對已有竇過緩和左心功能不全的患者，禁用此藥Ref:中華心血管病雜志2000年12月第28卷第6期《中國AMI診斷和治療指南》指出對無左心功能衰竭臨床表現(xiàn)的非Q波AMI患者，應用地爾硫卓可以降低再梗死的發(fā)生率AMI并發(fā)心房顫動伴快速室率，且無嚴重左心功能障礙的患者，可在監(jiān)測心率、血壓的同時，應用靜脈地爾硫卓AMI后頻發(fā)心絞痛以及對β受體阻滯劑禁忌的患者使用地爾硫卓也可獲益對AMI合并左心功能不全、房室傳導阻滯、嚴重竇性心動過緩、低血壓的患者禁忌使用地爾硫卓Ref:中華心血管病雜志2001年12月29卷12期地爾硫卓注射劑臨床應用新進展地爾硫卓注射劑在心律失常方面應用；地爾硫卓注射劑在ACS方面應用新進展地爾硫卓注射劑在高血壓方面應用；地爾硫卓注射劑在PTCA術前術后方面應用；2005年高血壓防治指南中明確指出地爾硫卓作為高血壓急癥靜脈注射藥物靜脈合貝爽

治療高血壓危象KaoruOnoyama,etal.CurrentTherapeuticResearch42(6)1223,1987地爾硫卓治療高血壓急癥作用機理地爾硫卓直接擴張血管，使周圍血管阻力下降，從而降低持續(xù)增高的血壓，而心搏出量和正常心率一般無變化。血壓下降的同時，不但不降低反而增加腎臟血流量。血中的兒茶酚胺、醛固酮、腎素活性均無改變。地爾硫卓治療高血壓急癥的給藥劑量和方法通常對成人一次一分鐘緩慢靜注鹽酸地爾硫卓10mg，但可根據年齡、癥狀適當增減。然后以5-15μg/kg/min靜脈點滴，血壓降至目標值以后，邊監(jiān)測血壓邊調節(jié)點滴速度。地爾硫卓治療高血壓急癥的給藥劑量和方法通常對成人一次一分鐘緩慢靜注鹽酸地爾硫卓10mg，但可根據年齡、癥狀適當增減。然后以5-15μg/kg/min靜脈點滴，血壓降至目標值以后，邊監(jiān)測血壓邊調節(jié)點滴速度。研究背景鈣拮抗劑如心痛定、維拉帕米、地爾硫卓口服劑型已廣泛用于降壓治療，前兩者已廣泛用于高血壓急癥的治療。靜脈應用地爾硫卓，臨床上已廣泛用于心絞痛的治療，但用于高血壓危象的經驗較少。研究目的：評價靜脈單次靜注以及連續(xù)靜脈點滴地爾硫卓（日本田邊公司提供）治療高血壓急癥的臨床效果。對象和方法17名高血壓急癥患者進入多中心開放研究。入選標準：舒張壓>120mmHg，眼底檢查KW為IV級或III級。患者分為兩組一組（11人）：靜脈點滴5μg/kg/min，隨著血壓降低程度逐漸將滴速調節(jié)至40μg/kg/min，病人脫離危險后改用口服藥物治療時可進行療效評價。二組（6人）：3-5分鐘內單純靜脈注射地爾硫卓10mg，靜脈注射30分鐘后進行療效評價。連續(xù)靜脈點滴對收縮壓、舒張壓及心率在不同時間段的影響結果收縮壓、舒張壓及心率在治療前與靜脈點滴后的變化單次靜脈推注地爾硫卓10mg后對血壓和心率的影響單次靜脈推注后，收縮壓、舒張壓及心率不同時間的變化曲線

靜脈點滴及推注地爾硫卓對高血壓急癥的治療效果給藥劑量及方法討論在本次研究中使用的劑量是：靜脈點滴5-40μg/kg/min單次靜脈推注在3-5分鐘之內推注10mg靜脈推注起效較快，但靜脈點滴效果更好。副作用討論本研究中，出現(xiàn)1例陣發(fā)性房室結阻滯。隨著地爾硫卓血藥濃度的增加，可