原料藥工藝變更PPT課件

1、.,1,化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析 李 眉 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所,.,2,主要內(nèi)容 一、概述 二、變更研究的分類和基本原則 三、變更研究的總體思路 四、原料藥制備工藝變更的幾種情況 五、原料藥工藝變更研究的主要思路 六、原料藥工藝變更研究的分類及申報(bào)資料要求 七、結(jié)語,.,3,一. 概 述,.,4,(一) 補(bǔ)充申請(qǐng)的定義,指新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)或者進(jìn)口藥申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后, 改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或者內(nèi)容的注冊(cè)申請(qǐng)。 變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品已獲批準(zhǔn)證明文件及其附件中載明事項(xiàng)的, 應(yīng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)。 -藥品注冊(cè)管理辦法第110條,.,5,變更是指和藥品相關(guān)

2、的各種信息的改變，包括在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、安全性、有效性等方面所發(fā)生的變化。變更貫穿于藥品整個(gè)生命周期之中。 “Change is the only constant” “變化是唯一的永恒”,.,6,變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗(yàn)證工作。 Change may generate “risk” 變化可能產(chǎn)生“風(fēng)險(xiǎn)”,.,7,(二) 補(bǔ)充申請(qǐng)近三年來的申報(bào)情況,2008年: 國(guó)內(nèi)申請(qǐng)中補(bǔ)充申請(qǐng)為2274件，占申報(bào)總數(shù)的51.9% 2009年: 國(guó)內(nèi)申請(qǐng)中補(bǔ)充申請(qǐng)為2792件，占申報(bào)總數(shù)的54.4% 2010年: 國(guó)內(nèi)申請(qǐng)中補(bǔ)充申請(qǐng)為2433件，占申報(bào)總數(shù)的58.8%,.,8,補(bǔ)充申請(qǐng) 是完

3、善藥品注冊(cè)工作的重要內(nèi)容 分析申報(bào)量不斷增加的原因:,相關(guān)注冊(cè)法規(guī)的出臺(tái),藥品放大生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)問題,提升產(chǎn)品質(zhì)量,.,9,(三) 補(bǔ)充申請(qǐng)的管理,補(bǔ)充申請(qǐng)按審批權(quán)限分類- 直接報(bào)SFDA審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng) 省局初審后報(bào)SFDA審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng) 省局審批后報(bào)SFDA備案的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng) 直接報(bào)SFDA備案的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng) 省局備案的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng),.,10,三層管理: - 國(guó)家局審批事項(xiàng):18項(xiàng) - 省局審批事項(xiàng)、國(guó)家局備案事項(xiàng):11項(xiàng) - 省局備案事項(xiàng):7項(xiàng),.,11,國(guó)家局審批的事項(xiàng),1.持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)?jiān)撍幤返呐鷾?zhǔn)文號(hào)。 2.使用藥品商品名稱。 3.增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)

4、癥或者化學(xué)藥品、生物制品國(guó)內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。 4.變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑。 5.變更藥品規(guī)格。 6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。 7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。 8.修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 9.替代或減去國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。,.,12,10.進(jìn)口藥品、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。 11.申請(qǐng)藥品組合包裝。 12.新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。 13.修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)等項(xiàng)目。 14.改變進(jìn)口藥品注冊(cè)證的登記

5、項(xiàng)目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊(cè)地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等。 15.改變進(jìn)口藥品的產(chǎn)地。 16.改變進(jìn)口藥品的國(guó)外包裝廠。 17.進(jìn)口藥品在中國(guó)國(guó)內(nèi)分包裝。 18.其他。,.,13,省局審批國(guó)家局備案事項(xiàng),19.改變國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱。 20.國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地 21.變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第10事項(xiàng)外）。 22.改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期。,.,14,23.改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地。 24.變更進(jìn)口藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。 25.根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進(jìn)口藥品說明書。 26.補(bǔ)充完善進(jìn)口藥品說明書安全性內(nèi)

6、容。 27.按規(guī)定變更進(jìn)口藥品包裝標(biāo)簽。 28.改變進(jìn)口藥品注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)。 29.其他,.,15,省局備案的事項(xiàng),30.根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書。 31.補(bǔ)充完善國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容。 32.按規(guī)定變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽。 33.變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格。 34.改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地。 35.變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。 36.其他,.,16,與補(bǔ)充申請(qǐng)配套的相關(guān)規(guī)定,藥品注冊(cè)管理辦法（局令第28號(hào)） 第八章 補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)與審批 第一百一十七條 對(duì)藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補(bǔ)充申

7、請(qǐng)，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)根據(jù)其藥品注冊(cè)批件附件或者核定的生產(chǎn)工藝，組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，藥品檢驗(yàn)所應(yīng)當(dāng)對(duì)抽取的3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。,.,17,藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定 關(guān)于印發(fā)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定的通知 國(guó)食藥監(jiān)注2008255號(hào) 第四節(jié) 補(bǔ)充申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 第三十條 按照藥品注冊(cè)管理辦法第一百一十七條的規(guī)定需進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的補(bǔ)充申請(qǐng)，凡生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)填寫藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表和藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表，并連同有關(guān)申報(bào)資料報(bào)送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理申請(qǐng)后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)其藥品注冊(cè)批件組織對(duì)樣品批量生產(chǎn)過程

8、等進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。,.,18,第三十一條 按照藥品注冊(cè)管理辦法第一百一十七條的規(guī)定需進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的補(bǔ)充申請(qǐng)，凡生產(chǎn)工藝發(fā)生變更的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)填寫藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表，并連同有關(guān)申報(bào)資料報(bào)送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門將申報(bào)資料報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心。經(jīng)審評(píng)符合規(guī)定的，按照本規(guī)定第二十、二十一、二十二條的程序進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。,.,19,第三十二條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)組織現(xiàn)場(chǎng)核查組，按照藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查。 核查組在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)應(yīng)抽取3批樣品，填寫藥品注冊(cè)抽樣記錄單及藥品注冊(cè)檢驗(yàn)通知書，并

9、將樣品、藥品注冊(cè)抽樣記錄單、藥品注冊(cè)檢驗(yàn)通知書及相關(guān)資料一并送交藥品檢驗(yàn)所。,.,20,可能涉及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查的補(bǔ)充申請(qǐng): -技術(shù)轉(zhuǎn)讓 -變更處方 -變更工藝,.,21,藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查 第十一條 對(duì)于仿制藥申請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)，申請(qǐng)人完成臨床試驗(yàn)后，應(yīng)當(dāng)將臨床試驗(yàn)資料報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，并報(bào)送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)組織對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。 第十二條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門完成藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查后，應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)將藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告連同藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定的其他資料一并送交國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理

10、局藥品審評(píng)中心。,.,22,二. 變更研究的分類和 基本原則,.,23,與補(bǔ)充申請(qǐng)相關(guān)的技術(shù)文件- 已上市化學(xué)藥品變更研究的 技術(shù)指導(dǎo)原則（一） -國(guó)食藥監(jiān)注2008242號(hào) 二OO八年五月,.,24,本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)開展已上市化學(xué)藥品的變更研究。 變更是指對(duì)已獲準(zhǔn)上市化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。 這些變化可能影響到藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。 變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗(yàn)證工作。,.,25,所涵蓋的變更及變更研究項(xiàng)目:,變更原料藥生產(chǎn)工藝 變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料 變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝

11、變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格 變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 變更藥品有效期和或貯藏條件 變更藥品的包裝材料和容器 改變進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地 變更進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨(dú)改變 進(jìn)口的原料藥的產(chǎn)地 變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地,.,26,-借鑒FDA、EMEA、TGA 的分類方式和技術(shù)要求 -總結(jié)國(guó)內(nèi)補(bǔ)充申請(qǐng)技術(shù)評(píng)價(jià)的經(jīng)驗(yàn) -結(jié)合國(guó)內(nèi)變更研究的現(xiàn)狀 -變更所帶來的“風(fēng)險(xiǎn)”標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù),指導(dǎo)原則變更分類的考慮,.,27,國(guó)際通行的變更研究原則 按程度分類 對(duì)藥品品質(zhì)無影響的微小變更采用備案方式 對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的變更需提供相應(yīng)的研究資料并進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)沒有產(chǎn)生影響,.,28,國(guó)外指導(dǎo)原則

12、的調(diào)研：,歐盟EMEA將上市后產(chǎn)品變更分為四種情況，即: TypeIA變更-屬于微小變更，無需進(jìn)行評(píng)價(jià)，也稱為“告知并實(shí)施”的變更; TypeIB變更-屬于微小變更，但需要進(jìn)行簡(jiǎn)單的評(píng)價(jià)，屬于“告知、等待并實(shí)施”的變更。 I類變更涉及47項(xiàng)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，涉及變更處方中輔料、變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更生產(chǎn)工藝等。,.,29,Type II變更- 屬于顯著變更，需經(jīng)藥品主管當(dāng)局事先批準(zhǔn)后方可實(shí)施的變更。 緊急安全性限制（Urgent Safety Restriction）- 主要適用于藥品標(biāo)簽的即刻變化。 此類變更是指藥品申請(qǐng)人對(duì)威脅公眾健康的事件采取的變更程序。,.,30,美國(guó)FDA將補(bǔ)充申請(qǐng)分為三類:

13、 顯著變更（A Major Change)-指這種變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、純度、效價(jià)等有顯著影響，可能涉及產(chǎn)品安全性或有效性，需要經(jīng)FDA審查批準(zhǔn)后方可實(shí)施（Prior Approval Supplemnet）。,.,31,中度變更（A Moderate Change )- 一類是至少在實(shí)施變更后產(chǎn)品上市銷售前30天向FDA提交補(bǔ)充申請(qǐng)，如果FDA在收到申請(qǐng)后30天內(nèi)無異議，則該變更可以實(shí)施，這一報(bào)告類別稱為30天后生效的變更（Supplement - Changes Being Effected in 30 Days）。 另一類中度變更是在FDA收到申請(qǐng)的同時(shí)即可實(shí)施的變更，這一報(bào)告類別稱為立即生效

14、的變更（a Supplement - Changes Being Effected）。如果FDA審查后，不批準(zhǔn)上述兩種報(bào)告類別的中度變更，F(xiàn)DA會(huì)在收到申請(qǐng)后30天內(nèi)通知藥品申請(qǐng)人停止銷售變更后產(chǎn)品。,.,32,微小變更（A Minor Change )- 對(duì)產(chǎn)品影響不大，藥品申請(qǐng)人只需要在年度報(bào)告（annual report）中詳細(xì)闡述這種變更即可。,.,33,澳大利亞TGA關(guān)于補(bǔ)充申請(qǐng)的管理模式與EMEA基本一致，變更分為以下三類： A類 變更- 執(zhí)行時(shí)只需要通知TGA（Notification），或根本不需要通知TGA。 該類變更實(shí)際上屬于“告知并實(shí)施”的變更，或不需要通知即可實(shí)施的變更

15、。,.,34,B類 變更-由申辦人自我評(píng)估（self-assessable），執(zhí)行時(shí)不需要先經(jīng)TGA批準(zhǔn)，但必須在實(shí)施變更后兩個(gè)月內(nèi)通知TGA，B類每種變更必須符合特定的前提條件，對(duì)于B類變更研究驗(yàn)證工作，TGA有較明確的要求，申辦人按照要求對(duì)有關(guān)支持性數(shù)據(jù)進(jìn)行自我評(píng)估。 C類 變更-執(zhí)行前需要先經(jīng)TGA批準(zhǔn)（Prior Approval Requied）。,.,35,FDA、EMEA、TGA的共性： 通過不同等級(jí)、程度的限定條件，將各類變更事項(xiàng)加以區(qū)劃分類。 對(duì)嚴(yán)格設(shè)定條件下的微小變更、對(duì)藥品品質(zhì)無影響的，申請(qǐng)人按照發(fā)布的指導(dǎo)原則進(jìn)行自我評(píng)估。 對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的、更大變更，需根據(jù)要求提供

16、相應(yīng)的研究資料證明變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響。,.,36,ICH -建立“變更控制系統(tǒng) ”,ICH-Q7A關(guān)于變更控制的規(guī)定: 提出建立變更控制系統(tǒng)，將可能影響藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的變更劃分20種類別，并對(duì)每一類變更進(jìn)行系統(tǒng)詳細(xì)的評(píng)估 建立變更控制系統(tǒng)，有助于企業(yè)降低因變更引起的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步保證藥品質(zhì)量,.,37,影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更類別,制藥企業(yè)在建立變更控制系統(tǒng)時(shí)，首先應(yīng)對(duì)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更類別進(jìn)行劃分，建議至少要考慮以下20種類別： 1）原料；2)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；3)設(shè)施；4)支持系統(tǒng)；5)設(shè)備（包括計(jì)算機(jī)硬件）；6)工藝步驟；7)產(chǎn)品質(zhì)量、復(fù)驗(yàn)期和有效期；8)標(biāo)簽和包裝材料；9)遵守cGMP

17、；10)受變更影響的產(chǎn)品；11)法規(guī)影響；12)驗(yàn)證影響；13)批放行影響；14)驗(yàn)證的檢測(cè)方法；15)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的變更；16)培訓(xùn)影響；17）文件變更；18）年度產(chǎn)品審評(píng)；19）其他生產(chǎn)場(chǎng)所，委托生產(chǎn)商，股東或合作者；20）變更分類,.,38,通過評(píng)估以上所有的變更，企業(yè)可確保所建立的變更控制系統(tǒng)具體而全面。 在變更控制系統(tǒng)運(yùn)作過程中，應(yīng)仔細(xì)地評(píng)估每一個(gè)變更對(duì)藥品質(zhì)量的潛在影響，這將有利于企業(yè)在實(shí)施變更前充分認(rèn)識(shí)到變更可能帶來的影響，繼而采取有效的控制措施。,.,39,原料 會(huì)對(duì)原料產(chǎn)生影響的變更可以來自企業(yè)內(nèi)部，也可以來自企業(yè)外部: - 在某些情況下，企業(yè)內(nèi)部會(huì)改變現(xiàn)有的原料等級(jí)或來源，增

18、加或替換原料 - 另外一種情況是原料的供應(yīng)商告知企業(yè)變更了某種原料 當(dāng)這類情況發(fā)生時(shí)，應(yīng)啟動(dòng)變更控制系統(tǒng)，分析原料變更的原因及可能造成的影響,.,40,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變化經(jīng)常反映在受影響產(chǎn)品的檢驗(yàn)分析報(bào)告單上 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變化要求企業(yè)對(duì)分析、環(huán)境和生物檢測(cè)方法進(jìn)行驗(yàn)證評(píng)估，并提供書面的報(bào)告以證明這些變化 同時(shí)，變更的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該告知相關(guān)的部門，以確保生產(chǎn)操作規(guī)程得到相應(yīng)的變更,.,41,設(shè)備 在生產(chǎn)過程中使用的設(shè)備，應(yīng)該進(jìn)行預(yù)驗(yàn)證 一旦設(shè)備發(fā)生變更，應(yīng)該進(jìn)行有效的變更控制。首先列出設(shè)備的具體檢測(cè)項(xiàng)目，經(jīng)QA審核批準(zhǔn)后，開始對(duì)設(shè)備進(jìn)行檢測(cè)調(diào)整。 QA應(yīng)對(duì)檢測(cè)的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，形成完整的評(píng)估報(bào)告

19、，最后作出是否批準(zhǔn)變更的決定。,.,42,工藝步驟 應(yīng)該對(duì)藥品生產(chǎn)工藝進(jìn)行工藝驗(yàn)證，然后制定生產(chǎn)工藝規(guī)程。當(dāng)生產(chǎn)工藝發(fā)生變化時(shí)，需要實(shí)施再驗(yàn)證 通過審查工藝參數(shù)是否在允許的范圍內(nèi)，確認(rèn)工藝流程是否處于受控狀態(tài) 工藝驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)組織實(shí)施工藝變化的再驗(yàn)證，并評(píng)估工藝步驟的變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等產(chǎn)生的影響，編制驗(yàn)證報(bào)告 驗(yàn)證報(bào)告交由企業(yè)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人或由他們指定的人員進(jìn)行審查，經(jīng)批準(zhǔn)合格后，方可實(shí)施變更,.,43,全面有效的變更控制系統(tǒng)能夠: -降低企業(yè)因變更引起的可避免的風(fēng)險(xiǎn) -提高變更實(shí)施的成功率 -增強(qiáng)企業(yè)管理體制的規(guī)范性和嚴(yán)肅性,.,44,主要啟示: 1)補(bǔ)充申請(qǐng)技術(shù)指導(dǎo)原則的基本框架

20、 -應(yīng)對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行分類管理; 2)建立變更控制系統(tǒng) - 降低因變更引起的風(fēng)險(xiǎn) 保證產(chǎn)品質(zhì)量,.,45,分類原則: 補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)分為三類： 第一類- 微小變更，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響; 第二類- 中度變更，須通過相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作證明對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響; 第三類- 較大變更，須通過系列的研究驗(yàn)證工作證明對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。,.,46,I類變更：微小變更，風(fēng)險(xiǎn)小 在設(shè)定前提條件下的變化， 對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)基本不產(chǎn)生影響。 Eg：在不降低試劑、起始原料質(zhì)量的前提下，變更合成工藝試劑、起始原料的來源 。,.,47,II類變更：中度變更，有一定風(fēng)險(xiǎn) 在限度條件下，對(duì)于可能的風(fēng)險(xiǎn)有足夠認(rèn)識(shí)，

21、且通過一定的（藥學(xué)）研究工作可以排除風(fēng)險(xiǎn)。 Eg: 在藥品生產(chǎn)工藝沒有根本性改變的前提下，變更藥品生產(chǎn)設(shè)備，可能會(huì)對(duì)變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)產(chǎn)生影響。,.,48,III類變更：較大變更，風(fēng)險(xiǎn)大 對(duì)可能存在的風(fēng)險(xiǎn)難以預(yù)知或程度難以判定，需要通過系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品的品質(zhì)沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。 Eg：變更原料藥的合成路線，由路線A變更為路線B-,.,49, 注冊(cè)現(xiàn)象分類根據(jù)變更中對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響 -對(duì)生產(chǎn)關(guān)鍵關(guān)節(jié)的影響 如合成工藝是否涉及最后一步中間體？ -對(duì)質(zhì)量和穩(wěn)定性的影響 如不降低產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的包材變更II類 -制劑特

22、性與質(zhì)量控制風(fēng)險(xiǎn)管理的考慮 如是否屬于無菌制劑、治療指數(shù)低的口服制 劑、緩釋制劑等？,.,50,前提條件的設(shè)定保證變更前后藥品 質(zhì)量、有效性一致 -與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)一致 如溶出度/釋放度、原料藥粒度、晶型 -保持質(zhì)量一致 如雜質(zhì)的一致性，新雜質(zhì)？ 如穩(wěn)定性不應(yīng)下降,.,51,-制劑特性 如是否屬于無菌制劑、治療指數(shù)低的口服制 劑、緩釋制劑等？ -關(guān)鍵環(huán)節(jié) 如合成工藝是否涉及最后一步中間體？ 如制劑工藝是否涉及關(guān)鍵環(huán)節(jié)？ 如注射劑工藝變更是否影響無菌保證水平？,.,52,分類管理是補(bǔ)充申請(qǐng)研究和技術(shù) 評(píng)價(jià)的核心,根據(jù)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響對(duì)變更進(jìn)行分類

23、管理 補(bǔ)充申請(qǐng)研究工作的核心 對(duì)變更引起的風(fēng)險(xiǎn)大小進(jìn)行評(píng)估，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)考慮 技術(shù)評(píng)價(jià)工作中需要特別關(guān)注 對(duì)一些未明確的變更？ 技術(shù)分類，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 重點(diǎn)關(guān)注、控制風(fēng)險(xiǎn)高的變更 隨認(rèn)識(shí)深入和審評(píng)積累，后續(xù)的完善和修訂,.,53,三.變更研究的總體思路,.,54,思路之一:藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體,藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著最全面和準(zhǔn)確的了解; 生產(chǎn)企業(yè)最為清楚變更的原因，變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響; 對(duì)每一項(xiàng)變更均應(yīng)從技術(shù)層面給予充分的評(píng)估和驗(yàn)證;,.,55,要求: 藥品生產(chǎn)企業(yè)在對(duì)變更前后樣品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面研究驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，還需注意對(duì)

24、研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析: 評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響，即- 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否等同， 臨床治療是否等效。 需特別注意加強(qiáng)對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估。,.,56,思路之二:全面、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響,藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，某一項(xiàng)變更不但可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，甚至?xí)?duì)安全性和有效性帶來全面的影響。 有時(shí)，變更對(duì)產(chǎn)品的影響僅通過體外研究結(jié)果尚無法準(zhǔn)確判定，需進(jìn)一步深入研究、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響。 這也是變更研究工作的出發(fā)點(diǎn),.,57,明確變更目的 評(píng)估變更程度 關(guān)注關(guān)聯(lián)變更 驗(yàn)證變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響,變更研究的關(guān)注點(diǎn)-,.,58

25、,明確變更目的 變更的原因 擬變更的項(xiàng)目及內(nèi)容 變更的合理性、可行性,.,59,評(píng)估變更程度 變更的項(xiàng)目和內(nèi)容 “風(fēng)險(xiǎn)分析”變更可能對(duì)藥品品質(zhì)產(chǎn)生的影響 依據(jù)限定條件評(píng)估變更程度 設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案和試驗(yàn),.,60,關(guān)注關(guān)聯(lián)變更 產(chǎn)品某一項(xiàng)變更所引發(fā)的其它變更 對(duì)各項(xiàng)變更分別進(jìn)行分析和評(píng)估 尤其是關(guān)注對(duì)于藥品品質(zhì)影響程度最大的變更 “風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的最大化”,.,61,驗(yàn)證變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響 分析變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響 依據(jù)變更內(nèi)容和程度設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案 發(fā)生關(guān)聯(lián)變更時(shí)，需要注意驗(yàn)證研究的全面性,.,62,驗(yàn)證并評(píng)估變更前后產(chǎn)品質(zhì)量等同、臨床治療等效 如變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、

26、安全性和有效性有明顯影響，需要進(jìn)行系統(tǒng)研究，證明所實(shí)施的變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響,.,63,實(shí)例1：XXXX片劑 變更目的：主藥對(duì)水分比較敏感，解決生產(chǎn)及貯存過程中主藥降解問題 變更項(xiàng)目：生產(chǎn)工藝 原工藝物料混合、制粒、干燥、整粒分別采用四種設(shè)備進(jìn)行，現(xiàn)均在Forberg一步混合干燥器中進(jìn)行，大幅縮短干燥時(shí)間，減少主藥的降解,.,64,關(guān)聯(lián)變更： （1）變更藥品處方，改變?cè)幏街休o料的用量 （2）變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，修訂有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定方法，修訂有關(guān)物質(zhì)檢查限度，增訂水分檢查等,.,65,變更程度 （1）工藝變化： 生產(chǎn)設(shè)備改變和生產(chǎn)過程（如混合時(shí)間、干燥時(shí)間）的變化屬于II類變更；干燥

27、方式等的改變屬于III類變更 （2）處方變化：輔料量變化以原處方理論片重計(jì)算在4以下，屬于II類變更的范疇 （3）標(biāo)準(zhǔn)變化：修訂有關(guān)物質(zhì)檢查限度、增訂水分檢查等屬于II類變更；修訂有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定方法等屬于III類變更,.,66,驗(yàn)證研究 （1）對(duì)變更后生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證和評(píng)估，結(jié)果顯示變更后工藝穩(wěn)定，片劑質(zhì)量符合要求 （2）有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定方法的驗(yàn)證，結(jié)果顯示修訂后的方法更為合理 （3）變更前后產(chǎn)品溶出曲線比較，結(jié)果顯示溶出行為基本一致 （4）新工藝產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究，結(jié)果顯示產(chǎn)品穩(wěn)定性未發(fā)生改變,.,67,結(jié)合其它驗(yàn)證研究工作分析： 工藝變更有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)變更可以更好地控制產(chǎn)品

28、質(zhì)量 變更前后產(chǎn)品體外溶出行為基本一致；穩(wěn)定性等沒有明顯改變 變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)沒有產(chǎn)生負(fù)面影響,.,68,實(shí)例2.定量吸入氣霧劑中將CFCHFA 變更目的：新型拋射劑氫氟烷烴(HFA)不含氯，不破壞大氣臭氧層，從環(huán)保角度,對(duì)全球氣候變暖的影響明顯低于氯氟烷烴 (CFC) 變更項(xiàng)目： 1)變更處方中拋射劑的用量 由于CFC和HFA在溶解性和蒸氣壓上的明顯差異，在變更拋射劑時(shí)需要對(duì)氣霧劑的處方進(jìn)行必要的研究和篩選，優(yōu)化拋射劑的用量; 2)因拋射劑種類的變更,溶液型氣霧劑，可能會(huì)使主藥的分散狀態(tài)發(fā)生變化，為保證藥物能完全溶解，需要在處方中添加適當(dāng)?shù)闹軇?，如丙二醇等。此類變更屬于II類變更，不僅需要對(duì)

29、處方工藝、質(zhì)量研究進(jìn)行詳細(xì)的研究，而且可能需要臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持變更后產(chǎn)品的療效;,.,69,3） 灌裝工藝 因兩種拋射劑在蒸氣壓上的差異，需在灌裝工藝上做出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。需要對(duì)變更后的產(chǎn)品進(jìn)行完整的實(shí)驗(yàn)研究說明工藝的變化是否在會(huì)對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生影響; 4） 質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 由于拋射劑蒸氣壓和溶解性能的差異，在產(chǎn)品的質(zhì)量上最直接的表現(xiàn)就是每撳主藥含量、霧滴粒度分布以及噴霧模式的差異，而這些差異對(duì)于吸入氣霧劑的療效可能產(chǎn)生明顯的影響，所以拋射劑變更后需要對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行全面的研究，并根據(jù)研究結(jié)果對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行適當(dāng)?shù)男拚?,.,70,5）療效的變化 由于HFA-氣霧劑的蒸氣壓較CFC-氣霧劑高，HFA-

30、氣霧劑噴射速度即使比CFC-氣霧劑降低1/3，亦可產(chǎn)生更細(xì)的霧滴，霧化粒子的MMAD僅為13m，減小了霧滴在口咽部的沖擊與被截留量，使其在氣道中的沉積范圍更廣，且更傾向于沉積在肺的周邊部位，達(dá)到大中小氣管, 因而HFA-氣霧劑輸送到肺部的有效藥物量比CFC-氣霧劑高，有可能減小給藥劑量。 因此需對(duì)新制劑在體內(nèi)的分布、代謝、安全和有效性進(jìn)行重新評(píng)估; 6) 由此帶來的穩(wěn)定性和容器相容性等方面的研究和考察工作。,.,71,思路之三:關(guān)于研究用樣品的考慮,已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，研究驗(yàn)證應(yīng)采用- 中試以上規(guī)模的樣品。,.,72,變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較

31、實(shí)驗(yàn)）- 一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后13批樣品進(jìn)行。,.,73,變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)- 一般采用13批樣品進(jìn)行36個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。 穩(wěn)定性試驗(yàn)產(chǎn)品具體批次和考察時(shí)間需根據(jù)變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對(duì)于較大變更，或試驗(yàn)結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長(zhǎng)考察時(shí)間。 對(duì)于注射劑的變更，穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目還需符合相關(guān)技術(shù)要求。,.,74,總體思路,結(jié)構(gòu)不能改變 質(zhì)量不能降低 穩(wěn)定性不能降低,.,75,四. 原料藥制備工藝變更的幾種情況,.,76,地位 原料藥的制備工藝研究是藥物研究和

32、生產(chǎn)的重要組成部分，處于藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，藥品質(zhì)量形成的重要環(huán)節(jié)。 作用 設(shè)計(jì)并打通工藝路線，制備目標(biāo)化合物 優(yōu)化工藝路線，提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本 實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室研究向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化，并在工業(yè)化生產(chǎn)條件下生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的產(chǎn)品 為制劑生產(chǎn)提供品質(zhì)優(yōu)良的原料,原料藥制備工藝在藥品研發(fā)和生產(chǎn)中的地位,.,77,關(guān)聯(lián)關(guān)系,原料藥 制備工藝,質(zhì)量研究,結(jié)構(gòu)確證,安全有效性,制劑處方工藝,穩(wěn)定性研究,.,78,工藝變更的必然性 獲取目標(biāo)化合物是制備工藝研究的首要目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)是研究的終點(diǎn)目的 圍繞質(zhì)量和成本，不斷優(yōu)化工藝路線 中試放大研究，保證工業(yè)化生產(chǎn)工藝的可行、可控和合理 通過對(duì)工藝數(shù)據(jù)的積

33、累和分析，建立產(chǎn)品質(zhì)量的過程控制體系 產(chǎn)品自身要求的提高和變遷 外部環(huán)境要求的不斷提高,.,79,工藝變更的目的 保證產(chǎn)品質(zhì)量:圍繞質(zhì)量，工藝不斷優(yōu)化調(diào)整 擴(kuò)大再生產(chǎn):設(shè)備調(diào)整，工藝條件變化。 商業(yè)利潤(rùn)：降低成本，提高收率，增加利潤(rùn)，提高產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力。 國(guó)家政策：環(huán)保和勞保 專利保護(hù)：避免專利侵權(quán)，申報(bào)專利保護(hù)工藝路線 ,.,80,（1）工藝路線的變更： 由于采用新工藝路線、新技術(shù)，使得制備工藝發(fā)生變化, 目的: -提高產(chǎn)品質(zhì)量; -降低成本, 擴(kuò)大生產(chǎn), 增加利潤(rùn); -環(huán)保和勞保的需要; -避免專利侵權(quán)的需要;,.,81,實(shí)例1. d生物素(維生素H) -提高產(chǎn)品質(zhì)量 原工藝化學(xué)拆分合成法 改

34、進(jìn)后的工藝不對(duì)稱催化,.,82,實(shí)例2. 黃連素 -提高產(chǎn)品質(zhì)量,原合成線路較長(zhǎng)，且產(chǎn)品純度不好，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。 后采用新的工藝路線, 設(shè)計(jì)了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的制備工藝，并工藝放大成功, 產(chǎn)品純度大大提高。,.,83,實(shí)例3. 紫杉醇 -降低成本, 擴(kuò)大生產(chǎn), 增加利潤(rùn),紫杉醇：二萜類化合物 最早由太平洋紅豆杉Taxus brevifolia的樹皮中分離 廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥 目前主要來源于紅豆杉屬植物,.,84,理化性質(zhì),英文名：Paclitaxel, Taxol 分子式：C47H51NO4 水溶性：0.7mgml 穩(wěn)定性： p

35、H48 穩(wěn)定； pH 8 易分解； 在特定條件下紫杉醇可被氧化，但極難還原；,.,85,紫杉醇研發(fā)過程,本品為過去15年中開發(fā)的最好的抗癌藥物 20世紀(jì)90年代抗腫瘤藥的三大成就之一 湯姆森科技桂冠獎(jiǎng),.,.,86,市場(chǎng)需求,抗癌一線用藥 銷售額年增長(zhǎng)率5億美元 理論需求量 2g /人, 500萬人/年 1000kg/年 實(shí)際銷量 350 kg/年,紫杉醇供需相差十分懸殊,圖1：國(guó)際紫杉醇原料藥需求走勢(shì)圖（單位：公斤）,圖2：國(guó)際紫杉醇銷售額（億美元）,.,87,紫杉醇開發(fā)的關(guān)鍵問題,上游產(chǎn)業(yè)藥源問題 下游制劑產(chǎn)業(yè) 藥效（活性、水溶性） 安全性 生物相容性,.,88,藥源問題,紅豆杉 國(guó)家一級(jí)

36、保護(hù)野生植物，全球十大瀕危物種之一 生長(zhǎng)緩慢 分布有限 Taxol含量低 樹皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵樹=10噸樹皮=1kg Taxol=500病人,.,89,藥源問題解決辦法（一）,人工栽培 采用種子繁殖、扦插等無性繁殖方法快速、大面積人工繁育紅豆杉幼苗 尋找紅豆衫的替代物 從紅豆杉非樹皮部位提取 其他產(chǎn)紫杉醇的非紅豆杉植物,優(yōu)點(diǎn)：生長(zhǎng)周期縮短 簡(jiǎn)便、直接,缺點(diǎn)：1、紫杉醇含量低 生長(zhǎng)緩慢 2、提取工藝復(fù)雜,.,90,藥源問題解決辦法（二）,化學(xué)合成 全合成 1994年獲得成功 現(xiàn)有六種途徑 半合成 以10-DAB和Baccatin 作為半合成原料獲得紫杉醇

37、 新方法用10-DAT,缺點(diǎn)：合成過程相對(duì)復(fù)雜 （11步化學(xué)轉(zhuǎn)化和7步分離）,缺點(diǎn)：1、合成過程煩瑣復(fù)雜，幾十步 2、費(fèi)用高，化學(xué)試劑昂貴 3、總收率太低（2%）,優(yōu)點(diǎn)：1、原料枝葉含量豐富、 提取相 對(duì)容易，充分利用再生資源 2、產(chǎn)率高 3、最具實(shí)用價(jià)值可以工業(yè)化生產(chǎn) 4、獲取紫杉醇構(gòu)效關(guān)系信息，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,.,91,藥源問題解決辦法（三）,生物方法 組織和細(xì)胞培養(yǎng) 微生物發(fā)酵 生物合成,優(yōu)點(diǎn)：1、擺脫自然因素，可長(zhǎng)期穩(wěn)定生長(zhǎng) 2、適應(yīng)市場(chǎng)、方便調(diào)節(jié) 3、成分簡(jiǎn)單，有利于分離純化 4、成本低、生長(zhǎng)周期短 5、為半合成提供原料 6、有望工業(yè)化生產(chǎn),.,92,未來發(fā)展方向,紫杉醇生產(chǎn) 植物細(xì)胞

38、培養(yǎng)，微生物發(fā)酵和生物合成是有潛力的生產(chǎn)方法 Bristol-Myers Squibb公司獲得2004總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng) - 植物細(xì)胞發(fā)酵萃取制造抗癌藥物Taxol,.,93,實(shí)例4.透明質(zhì)酸鈉 -降低成本, 擴(kuò)大生產(chǎn), 增加利潤(rùn),透明質(zhì)酸鈉,又稱玻璃酸鈉（ hyaluronic acid, HA）,是一種線性大分子黏多糖，由D-葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖的雙糖單位反復(fù)交替連接構(gòu)成。 HA廣泛分布于動(dòng)物和人體結(jié)締組織細(xì)胞外基質(zhì)中，在眼玻璃體、臍帶、皮膚、軟骨和滑液中含量較高。 它在溶液中呈現(xiàn)無規(guī)則卷曲狀態(tài)并具有獨(dú)特的流體力學(xué)特性賦予其重要的物理特性，即高度粘彈性、可塑性、滲透性和良好的生物相容

39、性。,.,94,在臨床中的應(yīng)用,1 . 在眼科方面的應(yīng)用 1.1 在眼用制劑中的應(yīng)用 作為藥物載體,可使藥液在眼內(nèi)的滯留時(shí)間明顯延長(zhǎng)，可減少用藥次數(shù)，療效顯著提高。 由于HA的保濕性和潤(rùn)滑性，明顯緩解了眼部的干、痛、癢、澀等臨床癥狀。,.,95,1.2 在眼科手術(shù)中的應(yīng)用 涂布于角膜內(nèi)皮，形成保護(hù)膜，可保護(hù)角膜內(nèi)皮免受手術(shù)過程中的器械損傷; 減緩手術(shù)過程器械及晶體的運(yùn)動(dòng)速度，減少可能造成的組織損傷;粘附于較小的出血點(diǎn)可起到止血作用;為手術(shù)者提供了清晰的手術(shù)視野。 1.2.1 青光眼手術(shù) 1.2.2 白內(nèi)障手術(shù) 1.2.3 眼外傷 1.2.4 視網(wǎng)膜玻璃體手術(shù) 1.2.5 角膜移植術(shù),.,96,

40、制備成本較高: 化妝品級(jí)HA每公斤約需5000美元; 醫(yī)療用品級(jí)HA每公斤則高達(dá)200000美元。,.,97,新的生產(chǎn)工藝之一 微生物發(fā)酵法:,以獸疫鏈球菌（Streptoccus zooepidemicus）變異株為出發(fā)菌株, 利用現(xiàn)有資源玉米淀粉為原料，經(jīng)糖化后制取粗葡萄糖液為發(fā)酵液，再?gòu)陌l(fā)酵液分離純化得HA。 2.3噸左右的玉米淀粉，產(chǎn)量可以達(dá)到30kg，綜合成本為1萬元/公斤。 目前我國(guó)有十幾家生產(chǎn)企業(yè)采用微生物發(fā)酵法生產(chǎn)HA ，主要有: 山東福瑞達(dá)生物化工有限公司、浙江瑞邦制藥廠、上海聚源生物科技有限公司、江蘇無錫柯蘭精細(xì)化學(xué)品廠、山東東營(yíng)東辰集團(tuán)公司、江蘇吳江振興生物制品廠、杭州嘉

41、偉生物制品有限公司、重慶團(tuán)結(jié)生化制品有限公司等等。,.,98,新的生產(chǎn)工藝之二 人工合成法:,使用生物高分子合成“透明質(zhì)酸氧氮雜環(huán)戊烯衍生物”，然后添加水和降解酶（羊或牛的精巢透明質(zhì)酸酶），制造出衍生物和酶的復(fù)合體，清除其中的酶，就合成了HA粗品，再進(jìn)行沉淀、分離和精制。 人工合成的HA與天然HA在質(zhì)量上沒有差別。,.,99,新的生產(chǎn)工藝之三 基因重組法:,基因工程生產(chǎn)HA是一種非常先進(jìn)的方法。將帶有HA遺傳信息的基因植入微生物體內(nèi)，并使之發(fā)生作用。 此方法生產(chǎn)HA還只是有少數(shù)廠家能夠做到，也不很成熟。 但此法將是未來生產(chǎn)HA的大趨勢(shì)，成本會(huì)降低，質(zhì)量會(huì)提高。并可在生產(chǎn)過程中對(duì)HA分子量進(jìn)行控

42、制，制造出特定分子量的產(chǎn)品，使產(chǎn)品更加細(xì)化，適合于各行業(yè)比較專業(yè)的應(yīng)用。,.,100,實(shí)例5. 左氧氟沙星- -降低成本, 擴(kuò)大生產(chǎn), 增加利潤(rùn),系氧氟沙星的光學(xué)活性左旋異構(gòu)體。 該品高效低毒，其抗菌活性約為氧氟沙星的兩倍，組織分布和水溶性良好，臨床上用于治療敏感性細(xì)菌所致的人體各系統(tǒng)感染，如呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染等。,.,101,原合成工藝: 路線步驟長(zhǎng),收率低,.,102,中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所、上海三維制藥有限公司對(duì)目前國(guó)內(nèi)通用的左氧氟沙星合成工藝作了改進(jìn): 采用微生物或酶作用下的拆分法一步確定光學(xué)異構(gòu)體。 -利用酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)

43、先酶解，另一個(gè)因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離。,.,103,經(jīng)SFDA新藥審評(píng)委員會(huì)審評(píng)，認(rèn)為該產(chǎn)品在技術(shù)上有獨(dú)到之處，產(chǎn)品質(zhì)量更高，同意按重大工藝改進(jìn)批準(zhǔn)生產(chǎn)。 獲得2002年上?？茖W(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)。,.,104,實(shí)例6. a-溴代異丁酸叔丁酯 -環(huán)保和勞保的需要,.,105,哈藥集團(tuán)制藥總廠- 頭孢他啶中間體a-溴代異丁酸叔丁酯的 新合成方法,將原來的“溴代-?；?酯化”工藝方法進(jìn)行了改進(jìn)，提出了“?；?酯化-溴代”的新工藝方法： 首先用基礎(chǔ)原料異丁酸與二氯亞砜合成異丁酰氯，然后異丁酰氯和叔丁醇反應(yīng)得到異丁酸叔丁酯，最后異丁酸叔丁酯與溴反應(yīng)得到a-溴代異丁酸叔丁酯。 用該新工藝合成的a

44、-溴代異丁酸叔丁酯, 優(yōu)化了反應(yīng)條件，減小了溴的用量，改善了操作環(huán)境，減少了三廢污染，最終收率達(dá)到88.1。,.,106,實(shí)例7. 奧氮平的合成工藝- -避免專利侵權(quán)的需要,美國(guó)伊萊利利公司于1991年4月申請(qǐng)?jiān)撈分袊?guó)專利路線ZL91103346.7, 披露的奧氮平的合成工藝如圖1; 國(guó)內(nèi)XX制藥有限公司在SFDA申報(bào)的奧氮平的合成工藝如圖2; 2003年4月美國(guó)伊萊利利公司曾狀告XX制藥有限公司侵犯其專利權(quán)。,.,107,圖1.專利路線,.,108,圖2. 非專利路線,2020/6/23,.,109,.,110,國(guó)內(nèi)XX制藥有限公司采用的兩步反應(yīng)與伊萊利利公司的的一步反應(yīng)相比，有明顯的實(shí)質(zhì)性

45、差別: a. XX公司關(guān)于奧氮平的制備方法是在一個(gè)三環(huán)結(jié)構(gòu)中的仲氮位置加入了一個(gè)保護(hù)基團(tuán)（芐基），對(duì)此位置的氮進(jìn)行保護(hù)，從而防止在該部位發(fā)生其他的化學(xué)反應(yīng)，使副產(chǎn)物明顯減少。這是個(gè)新的、不同于伊萊利利公司的專利中描述的方法; b. 引入新的基團(tuán)對(duì)仲氮部位進(jìn)行保護(hù)，起始物也已不同; c. 新產(chǎn)物與N-甲基哌嗪反應(yīng)時(shí)，由于雜質(zhì)的減少使得N-甲基哌嗪的投料變得準(zhǔn)確，減少了浪費(fèi),避免影響其質(zhì)量和藥效，或有其他不良影響。,.,111,(2) 所用起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的質(zhì)量發(fā)生變化 在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)，由于供應(yīng)商的變化，使得起始原料或試劑的質(zhì)量發(fā)生變化，因此可能需要調(diào)整工藝條件。,.,112,小試與工藝放

46、大的差異,.,113,突出問題: 采用特殊的專用中間體,- 外購(gòu)的化工產(chǎn)品 a. 將原批準(zhǔn)工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營(yíng)企業(yè)，由聯(lián)營(yíng)企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再由申報(bào)單位通過精制或一兩步反應(yīng)制得成品； b. 購(gòu)買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備； c. 委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備。,.,114,外購(gòu)中間體的合成路線（包括反應(yīng)試劑、溶劑、溫度、純化方法等）和原工藝中該中間體的合成路線是否一致; 直接關(guān)系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)的種類/個(gè)數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機(jī)溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響

47、到終產(chǎn)品的質(zhì)量; 有時(shí)也將關(guān)系到質(zhì)量研究中項(xiàng)目設(shè)置及方法學(xué)研究驗(yàn)證等工作的合理性。 對(duì)上述問題缺乏充分的研究工作的支持，可能影響對(duì)產(chǎn)品的評(píng)價(jià)。,.,115,SFDA 從2006年下半年開始進(jìn)行了專項(xiàng)部署- 全面開展藥品生產(chǎn)工藝和處方的核定工作。 (7月6日7日全國(guó)食品藥品監(jiān)督管理工作座談會(huì)),.,116,藥品監(jiān)管部門通過生產(chǎn)環(huán)節(jié)檢查和專項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn): 不少企業(yè)存在不按照核定的工藝、處方生產(chǎn)的問題，以及本企業(yè)不進(jìn)行完整工藝生產(chǎn)，擅自采購(gòu)半成品； 變更工藝、處方、標(biāo)準(zhǔn)不按規(guī)定申報(bào)； 用工業(yè)原輔料代替藥用原輔料生產(chǎn)藥品等。 給藥品質(zhì)量帶來安全隱患。,.,117,（3）工藝路線的條件發(fā)生變化 由于工業(yè)化

48、生產(chǎn)的需要，反應(yīng)容器的變化，引起攪拌條件、加熱條件、反應(yīng)時(shí)間等的變化，勢(shì)必影響到反應(yīng)條件的變更 。,.,118,.,119,（4）其他變更： 更換產(chǎn)地：由于更換生產(chǎn)地點(diǎn)，原料藥的制備工藝需要進(jìn)行再驗(yàn)證。 放大生產(chǎn)：由于放大生產(chǎn)的需要，所用的生產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格，會(huì)進(jìn)行相應(yīng)的改變,反應(yīng)條件需要進(jìn)行調(diào)整。,.,120,如采用不同的反應(yīng)釜，由于釜體傳熱面積的不同，一方面可以內(nèi)置排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，另一方面也需要調(diào)整反應(yīng)的條件，調(diào)整反應(yīng)時(shí)間、溫度、攪拌等來實(shí)現(xiàn)。,.,121,實(shí)例: 匹伐他汀鈣制備工藝 09A-8 09A-9,.,122,此步系立體選擇性反應(yīng), 需超低溫(-78 )來控制產(chǎn)品

49、的光學(xué)純度。 放大生產(chǎn)中, 擬采用20L玻璃夾套反應(yīng)釜作為反應(yīng)器, 采用超低溫冷卻循環(huán)泵, 對(duì)反應(yīng)釜夾套提供-78冷卻循環(huán)液。 需驗(yàn)證- 該反應(yīng)裝置是否可滿足生產(chǎn)放大的要求, 是否會(huì)影響反應(yīng)的時(shí)間和產(chǎn)品的質(zhì)量。,.,123,四.原料藥工藝變更研究的主要思路,.,124,主要思路,原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對(duì)藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響。 原料藥生產(chǎn)工藝變更可能會(huì)引起雜質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變，進(jìn)而對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。,.,125,一般認(rèn)為，變更越靠近合成路線的最終步驟，對(duì)原料藥質(zhì)量的影響可能也就越大。 由于最后一步反應(yīng)前的生產(chǎn)工藝變更一

50、般不會(huì)影響原料藥的物理性質(zhì)，生產(chǎn)工藝變更對(duì)原料藥質(zhì)量的影響程度通常以變更是否在最后一步反應(yīng)前來判斷。,.,126,關(guān)注之一: 化合物結(jié)構(gòu)的變化 重點(diǎn)- 骨架結(jié)構(gòu)是否一致 構(gòu)型是否變化 混旋異構(gòu)組合：異構(gòu)體比例是否變化 結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑：是否發(fā)生了變化,.,127,例如: 遇到熔點(diǎn)不一致時(shí)，提示生產(chǎn)工藝是否相同? 特別是重結(jié)晶工藝是否相同? 產(chǎn)品是否含結(jié)晶水? 是否有多晶型問題?,.,128,例如: 一個(gè)藥物有兩個(gè)手性中心，可能產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體（S，R）和（R，S），對(duì)映異構(gòu)體（S，S）、（R，R），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不對(duì)稱合成引入的，因此，對(duì)于不同的工藝條件會(huì)產(chǎn)生不同的異構(gòu)

51、體，引起異構(gòu)體的比例發(fā)生變化。,.,129,關(guān)注之二: 產(chǎn)品質(zhì)量不能降低 雜質(zhì)譜 有關(guān)物質(zhì)：原料（試劑）雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物、異構(gòu)體、降解物 殘留溶劑 無機(jī)雜質(zhì)：熾灼殘?jiān)?、重金屬、特定離子（酸根） 物理性質(zhì) 粒度 晶型 含量 純度 組份 共存物,.,130,（1）雜質(zhì)譜的變化情況 a. 有機(jī)雜質(zhì)（起始原料、試劑引入的雜質(zhì)，反應(yīng)副產(chǎn)物、異構(gòu)體、降解物等） b. 有機(jī)溶劑 c. 無機(jī)雜質(zhì)(熾灼殘?jiān)?、重金屬、特定離子),.,131,a. 有機(jī)雜質(zhì)： 重點(diǎn)考察- 是否產(chǎn)生新的雜質(zhì) 雜質(zhì)水平發(fā)生變化情況,.,132,雜質(zhì)譜分析：種類、來源、結(jié)構(gòu)、含量 雜質(zhì)對(duì)比風(fēng)險(xiǎn)控制的有效舉措 新出現(xiàn)的雜質(zhì)、超量雜質(zhì)

52、方法統(tǒng)一 代表性批次和規(guī)模 雜質(zhì)狀況趨優(yōu)化安全性保證的前體、減少變更研究的復(fù)雜性 雜質(zhì)變化的必然性工藝變更導(dǎo)致工藝雜質(zhì)（原料（試劑）雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物、殘留試劑和溶劑）的必然變化,.,133,雜質(zhì)分析方法 分析工藝特點(diǎn)，推斷可能的雜質(zhì)變化，考察驗(yàn)證原分析方法對(duì)工藝變更后的適用性。 必要時(shí)依據(jù)雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，修訂或建立新的雜質(zhì)分析方法。,.,134,工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同 變更后中間體中未檢出0.1%以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定的質(zhì)控限度； 已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍

53、內(nèi)；,.,135,實(shí)例1:布洛芬工藝,采用新工藝后-新雜質(zhì)命名： 1-（4-異丁苯基）乙醇,.,136,副產(chǎn)物,毒物數(shù)據(jù)庫(kù)中 警惕結(jié)構(gòu),實(shí)例2. 原料藥XXX,為繞開專利, 變更了制備工藝路線。 雜質(zhì)譜分析-可能會(huì)產(chǎn)生具遺傳毒性警惕結(jié)構(gòu)單元的副產(chǎn)物：,.,137,需要作的研究工作: 鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 采用適宜的分析方法,并進(jìn)行方法學(xué)的驗(yàn)證; 根據(jù)文獻(xiàn)資料對(duì)該雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià) 確定該雜質(zhì)的含量限度,并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制,.,138,b. 有機(jī)溶劑： 根據(jù)變更后的工藝考慮有機(jī)溶劑的變化情況。 如果有機(jī)溶劑種類增加，需要提供相應(yīng)的研究資料。,.,139,c. 無機(jī)雜質(zhì)： 分析無機(jī)雜質(zhì)的變

54、化情況; 重點(diǎn)-重金屬、熾灼殘?jiān)?、特定離子等。,.,140,無機(jī)雜質(zhì)多由生產(chǎn)過程中引入，一般包括以下幾種途徑： a、起始原料引入，特別是復(fù)雜的原料（有機(jī)物），可從該起始原料的合成路線、中間體檢測(cè)報(bào)告得出信息； b、反應(yīng)過程中的副產(chǎn)物或未反應(yīng)完全的試劑，如：鈉鹽、硫酸鹽、氯化物、硫化物等； c、生產(chǎn)過程所用的金屬器皿、管道以及其他不耐酸、堿的金屬工具，則可能引入砷鹽，以及鉛、鐵、銅、鋅等金屬雜質(zhì)。,.,141,雜質(zhì)限度： 變更前后雜質(zhì)水平比較需采用統(tǒng)一的方法進(jìn)行; 一般考察連續(xù)3批以上樣品，并與3批以上變更前產(chǎn)品結(jié)果進(jìn)行比較。,.,142,當(dāng)結(jié)果符合以下條件時(shí)，則可認(rèn)為工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同：

55、,（1）變更后中間體中未檢出0.10%以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定的質(zhì)控限度； （2）已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)； （3）新使用的溶劑殘留量符合化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī)定； （4）新的無機(jī)雜質(zhì)符合雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的有關(guān)要求。,.,143,（2）物理性質(zhì)(粒度、晶型等)的變化情況 原料藥的精制工藝與原料藥的物理性質(zhì)密切相關(guān) 重點(diǎn): 粒度、晶型 (包含水合物、溶劑化物及無定形物) 其他物理性質(zhì) 如: 堆密度等 一般以最后一步反應(yīng)中間體作為分界線。在此之前的變更對(duì)原料藥

56、的物理性質(zhì)的影響較小,.,144,重點(diǎn)關(guān)注之一 聚集狀態(tài)-“晶型”的變化 晶型是藥物的重要固態(tài)特征之一。 藥物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化學(xué)和物理性質(zhì)。如不同的熔點(diǎn)、密度、表觀溶解度、溶出速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓等。,.,145,因工藝變更,帶來晶型變化,應(yīng)滿足以下條件: 1)新晶型原料藥的制備工藝能夠保證生產(chǎn)的每批樣品晶型一致; 2)新晶型原料藥的穩(wěn)定性能夠保證在貯存期內(nèi)質(zhì)量符合要求; 3)該藥物的制劑若為非溶液型制劑,新晶型原料藥的制劑應(yīng)當(dāng)與原研產(chǎn)品生物等效; 4)新晶型原料藥的制劑穩(wěn)定性不低于原產(chǎn)品。,.,146,對(duì)于各晶型都易溶于水的藥物- 研究重點(diǎn): 新晶型原料

57、藥的制備工藝是否穩(wěn)定可控; 原料藥及制劑的穩(wěn)定性是否符合要求; 對(duì)于難溶性的藥物,若制劑為固體或半固體制劑 研究重點(diǎn): 晶型不同是否會(huì)對(duì)生物利用度產(chǎn)生影響; 是否會(huì)對(duì)臨床安全有效性產(chǎn)生影響;,.,147,重點(diǎn)關(guān)注之二 質(zhì)量特征-“ 粒度”的變化 用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥,其粒度對(duì)生物利用度、溶出度和穩(wěn)定性有較大的影響, 應(yīng)檢查原料藥的粒度和粒度分布, 并規(guī)定其限度。,.,148,變更后一般考察連續(xù)3批以上樣品，并與3批以上變更前產(chǎn)品進(jìn)行比較 如結(jié)果顯示晶型及粒度等符合標(biāo)準(zhǔn)要求, 則可認(rèn)為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同,.,149,（3)含量(純度、組份、共存物)變化情況 植物提取、生物合成、合成多肽 純度含量高低、工藝優(yōu)劣 組份種類變化、比例范圍 共存物工藝水平、產(chǎn)品質(zhì)量,.,150,