抗菌藥物應(yīng)用新觀(guān)念及新進(jìn)展 2

1、抗菌藥物應(yīng)用新觀(guān)念及新進(jìn)展,濫用抗菌藥物表現(xiàn)種種：資料,西方發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)院抗菌藥物的使用率為30%，美國(guó)是20%、英國(guó)是22%，我國(guó)規(guī)定為50以下。但是： 我國(guó)醫(yī)院抗菌藥物的使用率，1997年中國(guó)藥學(xué)會(huì)的統(tǒng)計(jì)是：,三級(jí)醫(yī)院70%； 二級(jí)醫(yī)院80%； 一級(jí)醫(yī)院90%。,濫用抗菌藥物表現(xiàn)種種：資料,WHO的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，中國(guó)有二分之一的兒童一旦出現(xiàn)咳嗽、流鼻涕的癥狀，就使用抗生素進(jìn)行治療。就整個(gè)國(guó)家來(lái)說(shuō)，有50%的人生病時(shí)使用抗生素。 全國(guó)兒科哮喘協(xié)作組于1998-1999年對(duì)全國(guó)83萬(wàn)名0-13歲兒童支氣管哮喘患病情況調(diào)查顯示，94%以上的哮喘兒童應(yīng)用抗菌藥物治療。其中除部分哮喘患者合并感染為必須

2、用藥外，多數(shù)為盲用或?yàn)E用。,濫用抗菌藥物表現(xiàn)種種：資料,國(guó)內(nèi)每年有20萬(wàn)人死于藥品不良反應(yīng) 其中的40死于抗生素濫用,抗菌藥物濫用的最主要領(lǐng)域,內(nèi)科抗菌藥物使用 無(wú)指征預(yù)防使用：病毒性感染，無(wú)細(xì)菌感染征象的預(yù)防用藥，化、放療病人的常規(guī)預(yù)防，免疫功能受損患者的常規(guī)預(yù)防 超廣譜抗菌藥物及不合理聯(lián)合用藥 外科抗菌藥物使用（未執(zhí)行圍術(shù)期用藥） 手術(shù)前常規(guī)預(yù)防用藥 手術(shù)后使用率幾達(dá)100%，且長(zhǎng)期預(yù)防用藥為主 圍術(shù)期使用廣譜抗菌藥物,濫用抗菌藥物后果：,上海統(tǒng)計(jì)醫(yī)院院內(nèi)感染中,耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）的發(fā)生率,70年代為5%,80年代為24%, 90年代為60%。 在MRSA中： 9010

3、0的對(duì)青霉素耐藥 對(duì)氨基苷類(lèi)和喹諾酮類(lèi)耐藥達(dá)到90以上 對(duì)四環(huán)素耐藥率達(dá)90100%； 對(duì)氯霉素耐藥率達(dá)5080%； 對(duì)頭孢噻吩耐藥率為2444%。 醫(yī)院感染的問(wèn)題越趨嚴(yán)重，而更嚴(yán)重的是醫(yī)院感染造成的嚴(yán)重后果。,抗感染治療選擇是 臨床上最困難的用藥決策,要不要進(jìn)行抗感染治療？（是感染性疾病嗎） 用那一類(lèi)抗感染藥物？（是細(xì)菌、真菌或其他病原體感染） 用哪一種抗菌藥物？（是什么細(xì)菌引起的感染） 細(xì)菌對(duì)所選藥物敏感嗎？（近期當(dāng)?shù)啬退幮员O(jiān)測(cè)結(jié)果如何） 用藥劑量足夠嗎？每天一次還是分次給藥？（藥物PK/PD） 靜脈用藥還是口服治療？（藥物的生物利用度） 藥物能達(dá)到感染部位如肺膿腫內(nèi)部嗎？（藥物的組織濃度

4、） 藥物作用夠強(qiáng)大嗎？（殺菌或抑菌，要聯(lián)合用藥嗎） 病人的身體狀況能承受這種藥物嗎？（肝腎功能等副作用） 沒(méi)有更便宜但效果仍良好的藥物？（藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析） 用1周就停藥感染會(huì)復(fù)發(fā)嗎？（用藥療程問(wèn)題） 會(huì)引起二重感染嗎？（對(duì)正常菌群的影響） 會(huì)出現(xiàn)耐藥菌嗎？（防細(xì)菌耐藥突變濃度） ,優(yōu)化抗菌治療的概念,2005年Owens RC等主編和出版抗生素優(yōu)化：臨床實(shí)踐的概念和策略，同年4月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表書(shū)評(píng)，予以推薦，標(biāo)志著抗菌藥物優(yōu)化治療理論和實(shí)踐的階段性成果并得到公認(rèn)。 定義：“達(dá)到最佳療效而選擇性耐藥壓力最小的抗菌藥物治療”,優(yōu)化抗菌治療優(yōu)點(diǎn),與“合理應(yīng)用抗菌藥物”的比較 不僅療效好，而且要

5、求能夠防止耐藥和更好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效果。 與“抗菌藥物監(jiān)管”的比較 將控制抗菌藥物應(yīng)用及將藥物用得更好統(tǒng)一起來(lái)，更全面，更平衡。,細(xì) 菌,人 體,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗生素,抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動(dòng)力學(xué)(PK)與藥效動(dòng)力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。 過(guò)去對(duì)PK與PD多是分割看待，近年來(lái)國(guó)外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PKPD理論成為臨床優(yōu)化給

6、藥方案的重要依據(jù)。,理論基礎(chǔ)-PK/PD,* PK研究機(jī)體對(duì)藥物的作用 * PD研究藥物對(duì)機(jī)體的作用,劑量對(duì)藥物的影響,藥物對(duì)臨床疾病的效果 * PK/PD將劑量時(shí)間濃度效應(yīng)的關(guān)系聯(lián)系在一起研究,根據(jù)PK/PD參數(shù)的特點(diǎn)將抗菌分為三大類(lèi),時(shí)間依賴(lài)殺菌劑,濃度依賴(lài)性藥物,時(shí)間依賴(lài)性且PAE較長(zhǎng),PK/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系,*時(shí)間依賴(lài)殺菌劑 * -內(nèi)酰胺類(lèi).克林和大環(huán).四環(huán).鏈.萬(wàn)古 * 在 MIC4-5 倍時(shí),殺菌率即處于飽和 * 殺菌作用依賴(lài)于接觸時(shí)間 * TMIC是與療效相關(guān)的主要參數(shù),抗菌藥合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮 時(shí)間依賴(lài)型的抗菌藥物,* TMIC： 血藥濃度超過(guò)MIC的維持時(shí)間 * TM

7、IC%：血濃度超過(guò)MIC時(shí)間與給藥間隔的比值,抗菌藥合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮 時(shí)間依賴(lài)型抗菌藥物,* -內(nèi)酰胺類(lèi) * 血藥濃度高于 MIC 的時(shí)間是最主要參數(shù) * 給藥間期并不需要都超過(guò)MIC * TMIC% 30-40% 起效 * TMIC% 40-50% 保證有效的細(xì)菌清除,臨床合理給藥間隔,* T1/2大于2的-內(nèi)酰胺1-2g,TMIC達(dá)12小時(shí)的有頭孢替坦,頭孢尼西,24小時(shí)的有頭孢曲松 * T1/2 為1-2h氨曲南,頭孢唑類(lèi)需每日多次給藥 * 碳青霉素烯：亞胺培南,美羅培南對(duì)繁殖和靜止期細(xì)菌有強(qiáng)大殺菌活性,又有較長(zhǎng)PAE,可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔,PK/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系,* 濃度依賴(lài)殺

8、菌藥物 * 有持續(xù)的后效應(yīng) * 氨基糖苷類(lèi).喹諾酮類(lèi).甲硝唑 * 投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸,藥物濃 度越高殺菌率及殺菌范圍也越大 * 24小時(shí)AUC/MIC.峰濃度/MIC是療效 相關(guān)的主要參數(shù),濃度依賴(lài)性藥物及評(píng)價(jià)參數(shù),主要評(píng)價(jià)參數(shù)：AUC0-24/MIC (AUIC) Cmax/MIC,臨床合理給藥間隔,氨基糖苷類(lèi)日劑量單次給藥： 提高抗菌活性 氨基糖苷類(lèi)屬濃度依賴(lài)型抗生素，其Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān) 在日劑量不變情況下,單次給藥可獲得比多次給藥更高的Cmax,使Cmax/MIC值增大，明顯提高抗菌活性和臨床療 但注意Cmax不得超過(guò)最低毒性劑量,臨床合理給藥間隔,喹諾酮類(lèi) 喹諾

9、酮類(lèi)屬濃度依賴(lài)性抗菌藥,評(píng)價(jià)療效的主要參數(shù)為Cmax / MIC、AUC / MIC, 給藥間隔可參考Cmax / MIC , AUC / MIC, T1/2和PAE,時(shí)間依賴(lài)性且抗菌作用時(shí)間PAE較長(zhǎng)的抗菌藥物,* 阿奇霉素等新一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、鏈陽(yáng)菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、糖肽類(lèi)、唑類(lèi)抗真菌藥等 * 頭孢曲松T1/2 8h,因此在臨床設(shè)計(jì)給藥方案時(shí),是非常重要的依據(jù),衡量各種各抗菌藥物 PK/PD 的指標(biāo),優(yōu)化抗菌治療策略,優(yōu)化抗菌治療策略,治療反應(yīng)分組 臨床有效組：轉(zhuǎn)為口服、出院 缺乏臨床反應(yīng)：需在治療3d才能判斷 臨床惡化組：最早可發(fā)生在2448h內(nèi) 處理原則 2組和3組病人需重新評(píng)估起初的治

10、療和進(jìn)一步完善診斷 原則上72h不更換抗生素，除非有明確的臨床惡化證據(jù)和細(xì)菌學(xué)的依據(jù),轉(zhuǎn)換治療療效評(píng)估,轉(zhuǎn)換治療,靜脈口服 降級(jí)治療血清濃度降低 內(nèi)酰胺類(lèi)，如頭孢呋辛酯片(空腹 36%，餐后52%) 序貫治療血清濃度不變 氟喹諾酮類(lèi)，如左氧氟沙星片 99%、莫西沙星片 91% 優(yōu)點(diǎn)：節(jié)約費(fèi)用 保證療效 減少醫(yī)院感染 早日回歸家庭和社會(huì),口服吸收達(dá)60%-90%藥物,多西環(huán)素、米諾環(huán)素、利福平、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、阿莫西林、甲硝唑、左氧氟沙星、氟康唑,循環(huán)治療,2003年法國(guó)報(bào)道，Pellegrin大學(xué)醫(yī)院自1996年起7年內(nèi)在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)治療中實(shí)施循環(huán)用藥： 早發(fā)性VA

11、P(7d)：按阿莫西林克拉維酸、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢吡羅的順序每個(gè)月輪換； 晚發(fā)性VAP(7d)：按頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、替卡西林克拉維酸、頭孢他啶的順序每個(gè)月輪換； 結(jié)果表明VAP發(fā)生率從23降至16.3(P=0.002)，晚發(fā)性VAP患者G-桿菌對(duì)抗生素特別是對(duì)哌拉西林/他唑巴坦和頭孢吡肟的敏感性改善。,抗生素替換應(yīng)注意的問(wèn)題（多數(shù)學(xué)者觀(guān)點(diǎn)）, 抗生素替換有助于遏制一定環(huán)境內(nèi)已經(jīng)存在的G-桿菌的某種嚴(yán)重耐藥問(wèn)題，并可能提高初始經(jīng)驗(yàn)性治療的成功率 準(zhǔn)確掌握對(duì)原來(lái)用藥的耐藥機(jī)制是替換取得成功的關(guān)鍵。用于替換的抗生素應(yīng)不受原耐藥機(jī)制的影響: 產(chǎn)ESBL菌的流行：酶抑制劑復(fù)合物

12、替換第3代頭孢菌素 產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌的流行：第4代頭孢菌素替換3代頭孢菌素,抗生素替換應(yīng)注意的問(wèn)題（多數(shù)學(xué)者觀(guān)點(diǎn)）, 抗生素替換過(guò)程中應(yīng)盡量避免產(chǎn)生擠壓耐藥氣球的效應(yīng)即新耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)取代原耐藥細(xì)菌的消失 理論上，多樣化用藥可更好地避免致病菌長(zhǎng)期面臨一種或某幾種特定抗生素的耐藥選擇壓力。越來(lái)越多的學(xué)者傾向于以多樣化用藥來(lái)代替某幾種抗生素的循環(huán)。 臨床工作中如何真正確保用藥多樣化？,抗菌藥物策略性干預(yù),在ICU內(nèi)有計(jì)劃的實(shí)施可能有助于減少耐藥和某些耐藥菌的選擇與流行，如頭孢他啶高度耐藥菌株流行時(shí)換用頭孢吡肟有助于頭孢他啶耐藥的控制；派拉西林/三唑巴坦尚可減少M(fèi)RSA和耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）的

13、流行。 變循環(huán)用藥為主動(dòng)干預(yù)，目標(biāo)更明確（依據(jù)藥敏結(jié)果，針對(duì)性替換抗菌藥物）,根據(jù)耐藥率處理(衛(wèi)生部文件),30%:預(yù)警至醫(yī)院和臨床 40%:慎重經(jīng)驗(yàn)用藥 50%:按藥敏用藥 75%:停用,何時(shí)復(fù)用按藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果,抗菌藥物干預(yù),已有不少研究證明，干預(yù)策略可以降低產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌等腸桿菌科對(duì)頭孢他啶的耐藥率，恢復(fù)其敏感性。 由于作為產(chǎn)ESBLs危險(xiǎn)因素的頭孢菌素的限制使用，減少了多重耐藥菌的出現(xiàn)，除頭孢他啶外的其他藥物如阿米卡星、環(huán)丙沙星、也包括哌拉西林/他唑巴坦本身的敏感性亦提高。 部分研究還表明，應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦干預(yù)還伴隨有耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)和MRSA的分離率降低。,

14、降階梯策略,“降階梯”策略：危重病人的經(jīng)驗(yàn)性治療必須覆蓋所有可能的病原體，采用抗假單胞菌-內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)或喹諾酮類(lèi)，4872h后一旦獲得可靠病原學(xué)診斷即改為選擇性目標(biāo)治療，所謂“降階梯”治療，它有助于降低重癥肺炎的病死率和防止廣譜聯(lián)合治療，不適當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間使用導(dǎo)致耐藥與其他不良后果。,“降階梯”的目的,“抗生素降階梯概念的提出，是為了平衡高?；颊叱跏伎股爻浞种委煹男枰?，以及減少抗生素不恰當(dāng)使用產(chǎn)生耐藥的需要?！?短程治療,減少抗菌藥物暴露時(shí)間可以減少耐藥率 結(jié)核和抗瘧短程治療的成功激發(fā)起人們對(duì)抗菌治療短程療法的探索，目前已在呼吸道感染、泌尿道感染、腸道感染、傷寒、復(fù)雜性腹腔感染、心內(nèi)膜炎

15、和導(dǎo)管相關(guān)性血流感染進(jìn)行了廣泛的研究，大多獲得正面結(jié)果。,大劑量-MPC理論,MPC理論中的幾個(gè)關(guān)鍵概念 MPC： 指抑制第一步或下一步耐藥突變株生長(zhǎng)所需的最低抗菌藥物濃度，當(dāng)藥物濃度高于MPC時(shí)，病原菌必須同時(shí)發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能繼續(xù)繁殖，因此MPC代表一個(gè)嚴(yán)格限制耐藥突變株選擇的抗菌藥物濃度閾值。,血清或組織中藥物濃度,服藥后時(shí)間,MIC,MPC,MSW,MPC-防細(xì)菌變異濃度 （mutant prevention concentration，MPC）,抗菌藥物治療時(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會(huì)出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，

16、但也不會(huì)選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。,MSW理論應(yīng)用的局限,部分藥物MPC較高，增加血藥濃度勢(shì)必增加藥物毒性 耐藥基因水平轉(zhuǎn)移所致耐藥，因敏感菌和耐藥菌不同源，MPC檢測(cè)方法需改進(jìn)。 產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌，需通過(guò)加入-內(nèi)酰胺酶抑制劑來(lái)測(cè)定-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物MPC,短程治療減少耐藥,795例659個(gè)月齡的門(mén)診兒童隨機(jī)試驗(yàn) 阿莫西林：90mg/kgd5d （N=398） 40mg/kgd10d（N=397） 第28d鼻咽部PNSP 短程組 24%(基線(xiàn)27%) 標(biāo)準(zhǔn)組 32%（基線(xiàn)26%） OR 0.77 95%CI 0.60-0.97 P 0.03 結(jié)論：短程高劑量抗生素治療作為一種干預(yù)措施，對(duì)減少耐藥菌傳播有意義,特殊感染療程,心內(nèi)膜炎：4-6周 傷寒：退熱后7-10天; 溶血鏈球菌扁桃體炎：青霉素不少于10天 流腦與嗜血桿菌腦膜炎：1周。B組鏈球菌與G-桿菌腦膜炎：2-3周 肺炎：肺炎鏈球菌退熱后3-5天; G-桿菌、葡球菌：3-4周 軍團(tuán)菌、衣原體、支原體：2-3周,