醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-第五章-多基因遺傳與多基因病(一)

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),多基因遺傳與多基因病 Polygenic inherutance and Polygenic disease,2,人類許多疾病（或先天畸形）所具有的性狀往往是以數(shù)量性狀為基礎(chǔ)的，即在正常數(shù)量基礎(chǔ)上的增加或減少。 如高血壓主要表現(xiàn)為血壓增高，糖尿病表現(xiàn)為血糖增高，智能障礙則表現(xiàn)為智能降低等。,3,這類疾病的發(fā)生有一定的遺傳基礎(chǔ)，常表現(xiàn)出家族傾向，但系譜分析又不符合孟德?tīng)栠z傳方式，即同胞中的患病率遠(yuǎn)比1/2或1/4低，大約只有1%10%。,4,這類疾病的發(fā)生不是決定于一對(duì)等位基因，而是由兩對(duì)或兩對(duì)以上的等位基因所決定，因此這類疾病稱為多基因病 (polygenic disorders)

2、。同時(shí)疾病的形成還受到環(huán)境因子的影響，故它們也被稱為多因子病 (multifactorial disorders)。,5,6,一些概念,微效基因(minor gene):人類的一些性狀或遺傳病不是決定于一對(duì)主基因，而是有多對(duì)基因協(xié)同決定，這些基因?qū)Ρ硇偷挠绊懶?，故稱微效基因。,加性效應(yīng)(additive effect)：多對(duì)微效基因累加起來(lái)可以形成明顯的表型效應(yīng)，稱為加性效應(yīng)。這些基因稱為加性基因（additive gene）。,多基因遺傳(polygenic inheritance),多因子遺傳(multifactorial inheritance),7,第一節(jié) 多基因遺傳,質(zhì)量性狀(qua

3、litative trait):單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是不連續(xù)的,可明顯地將變異個(gè)體分為23群,23群個(gè)體間差異顯著。,8,質(zhì)量性狀(qualitative trait):單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是不連續(xù)的,可明顯地將變異個(gè)體分為23群,23群個(gè)體間差異顯著。,第一節(jié) 多基因遺傳,9,數(shù)量性狀(quantitative trait):多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是連續(xù)的,不同個(gè)體之間的差異只有數(shù)量上的差異,沒(méi)有質(zhì)的不同。,10,數(shù) 量 性 狀,11,人的身高、體重、膚色、血壓和智力都是多基因性狀 。,12,數(shù) 量 性 狀,親代 極

4、高個(gè)體 極矮個(gè)體 AABB AABB,子1代 中等身高 AABB,子2代,13,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,數(shù) 量 性 狀,14,親代 極高個(gè)體 極矮個(gè)體 AABBCC AABBCC,子1代 中等身高(165cm) AABBCC,子2代,195 185 175 165 155 145 135,15,16,質(zhì)量性狀：,完全顯性： aa AA、Aa,數(shù)量性狀：,身高遺傳,隱性 AA、Aa aa,17,1. 兩個(gè)極端變異(純種)的個(gè)體雜交,2. 兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體之間雜交,3. 子一代隨機(jī)雜交的群體,20,15,15,6,6,1,1

5、,0 1 2 3 4 5 6,數(shù)量性狀的遺傳過(guò)程中子代將向群體的平均值靠攏。,18,第二節(jié) 多基因病,一、易患性與閾值假說(shuō),易感性(susceptibility):在多基因病中,由遺傳因素決定一個(gè)個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)。,閾值(threshold),低 高 易患性,平均值,易患性(liability): 遺傳因素和環(huán)境因素共同作用,決定一個(gè)個(gè)體是否易于患某種多基因病。,19,多基因遺傳病的正態(tài)分布曲線下的面積為總?cè)巳?，其易患性超過(guò)閾值的那部分面積為患者所占的百分?jǐn)?shù)，即患病率。,20,易患性的變異象一般多基因遺傳性狀那樣，呈正態(tài)分布。 一個(gè)群體中的大部分個(gè)體的易患性都接近平均值，易患性很低和很高的個(gè)體數(shù)

6、量都很少。一個(gè)個(gè)體的易患性高達(dá)一定水平，即達(dá)到一定界限后就要患病，這個(gè)易患性界限就叫閾值。閾值的存在就將易患性呈連續(xù)變異的群體區(qū)分為兩部分，一部分是正常個(gè)體，另一部分是患病個(gè)體。,21,22,多基因病又屬閾值相關(guān)疾病，閾值(threshold)是易患性變異的某一點(diǎn)，凡易患性超過(guò)此點(diǎn)的個(gè)體者將患病。在一定條件下，閾值代表造成發(fā)病所必需的、最少的有關(guān)基因的數(shù)量。,23,二、遺傳率(h2),多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)。一般用百分率(%)來(lái)表示。,遺傳率高：表明遺傳基礎(chǔ)在決定易患性變異和發(fā)病上起重要作用，環(huán)境

7、因素的作用較小。,遺傳率低：表明在決定易患性變異和發(fā)病上，環(huán)境因素起重要作用，遺傳基礎(chǔ)的作用較小。,24,1. 從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率。,2. 從患者和對(duì)照組的一級(jí)親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率。,b：患者親屬對(duì)患者的回歸系數(shù),r：親緣系數(shù),二、遺傳率(h2) Falconer公式,25,b：親屬易患性對(duì)先證者易患性的回歸系數(shù) r： 親屬系數(shù) Xg： 一般群體易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù) Xc：對(duì)照組親屬中的易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù) Xr ：先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù) ag ： 一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù) ar ：

8、先證者親屬易患性平均值與先證者親屬中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù) qg：一般群體發(fā)病率 qr ：先證者親屬發(fā)病率 qc ：對(duì)照親屬發(fā)病率，Pc=1qc Xg 、 Xr和 ag 、 ar均可由群體發(fā)病率、對(duì)照親屬發(fā)病率和先證者親屬發(fā)病率查Falconer表 (表)得到。(圖),26,從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率,群體發(fā)病率為0.001。,27,28,從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率, 0.372, 0.744,29,30,31,32,0.233, 0.466,從患者和對(duì)照組一級(jí)親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率,33,二、遺傳率(h2) Holgiger公式,根據(jù)遺傳率越高的疾

9、病，MZ（單卵雙生）的發(fā)病一致率與DZ（二卵雙生）的發(fā)病一致率相差越大。,發(fā)病一致率(concordance)：指雙生子中一個(gè)患某種病，另一個(gè)也患同樣疾病的概念。,34,Holzinger式 Holzinger(1929)公式是根據(jù)遺傳度越高的疾病，一卵雙生的患病一致率與二卵雙生患病一致率相差越大而建立的。,一卵雙生 (monozygotic twin, MZ)是指由一個(gè)受精卵形成的兩個(gè)雙生子，他們的遺傳基礎(chǔ)相同，發(fā)育環(huán)境則可能存在差異。,二卵雙生 (dizygotic twin, DZ)是指由兩個(gè)受精卵形成的兩個(gè)雙生子，他們的遺傳基礎(chǔ)不同(其差異程度與一般同胞間相同)，發(fā)育環(huán)境也可能存在差異。,35,36,例如，對(duì)躁狂抑郁性精神病的調(diào)查表明，在15對(duì)單卵雙生子中，共同患病的有10對(duì)(10/1567%); 在40對(duì)雙卵雙生子中，共同患病的有2對(duì)(2/405%) 。依此計(jì)算出單卵雙生子的患病一致率為67%，雙卵雙生子的患病一致率為5%。代入上式:,h2（67 5）/（100 5 ）0.6565%,以上結(jié)果表明，在躁狂抑郁性精神病中，遺傳因素的貢獻(xiàn)為65%。,一些常見(jiàn)的多基因遺傳病和先天性畸形的患病率和遺傳度見(jiàn)表。,37,38,精神分裂癥姐妹,凡高(精神分裂癥),39,三、多基因病的遺傳特點(diǎn),1. 包括一些常見(jiàn)病和常見(jiàn)的畸形，發(fā)病率大多超過(guò)1/1