高血壓腎損害.ppt

1、概述,高血壓腎病已成為西方國(guó)家終末期腎臟疾病(ESRD)的第二大原因。 1997年美國(guó)腎病資料庫(kù)(USRDS)報(bào)告，由高血壓導(dǎo)致的ESRD例數(shù)持續(xù)增長(zhǎng)，已占ESRD人群28.5%； 歐洲的發(fā)病率從20年前至今的7%升至13% 亞洲人群中，在日本高血壓導(dǎo)致ESRD占6%,1999年度我國(guó)透析移植登記報(bào)告指出，慢性腎衰竭透析患者原發(fā)病中，高血壓腎病已上升至第3位，而在老年人中，則高居慢性腎功能不全發(fā)病原因之首位。 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟病研究所對(duì)13519 例腎活檢病例分析發(fā)現(xiàn)：良性/惡性高血壓腎硬化占0.46%，隨著疾病譜的變化，高血壓腎硬化發(fā)生率逐漸上升。,概述,原發(fā)性高血壓造成的腎臟結(jié)構(gòu)和功

2、能改變，稱為高血壓腎損害，是導(dǎo)致終末期腎病的重要原因之一。 腎硬化根據(jù)高血壓和腎小動(dòng)脈病理特征的不同分為良性腎小動(dòng)脈硬化和惡性小動(dòng)脈腎硬化。 臨床上所見絕大多數(shù)為良性腎小動(dòng)脈硬化，患者臟器受累的急性癥狀并不常見，但與心血管疾病關(guān)系密切，尤其是蛋白尿、微量白蛋白尿與死亡率相關(guān)。,概述,發(fā)病機(jī)制,良性腎小動(dòng)脈硬化,血流動(dòng)力學(xué)改變 血壓使血管內(nèi)壓力和切應(yīng)力增高，腎血管反應(yīng)性增高，超過(guò)腎血管自身調(diào)節(jié)極限后，隨之發(fā)生腎血管結(jié)構(gòu)的損害。 在原發(fā)性高血壓的早期階段，由于腎血流增加，腎血管對(duì)血管收縮因子的反應(yīng)增強(qiáng)，腎血管收縮，出球大于入球， RVR增加，使RPF下降，濾過(guò)分?jǐn)?shù)增加，以暫時(shí)保持GFR在正常范圍。

3、 當(dāng)血壓持續(xù)增高時(shí)，血管壁肥厚、管腔狹窄到一定程度，RPF不斷下降，GFR亦平行下降，最終導(dǎo)致腎小球和腎小管缺血性損害。,腎臟代償學(xué)說(shuō) 一種是缺血性低灌注的腎單位，另一種是高灌注、高壓力及高濾過(guò)的腎單位，早期血流分布，維持GFR，隨著血壓的升高兩種腎單位比例變化。 這種比例變化的綜合作用決定了腎素的總分泌量，循環(huán)和局部的RAS活化程度。,RAS系統(tǒng) 缺血激活腎臟局部腎素-血管緊張索系統(tǒng)(RAS系統(tǒng))。血管緊張素II(AngII)引起出球小動(dòng)脈收縮, 腎內(nèi)激活的RAS使相鄰腎單位出現(xiàn)高灌注。通過(guò)分子調(diào)控機(jī)制，影響腎臟細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能，最終發(fā)展為腎硬化。 足細(xì)胞上含有豐富的AngII受體，目前認(rèn)為

4、蛋白尿主要是由于RAS活性增高導(dǎo)致足細(xì)胞裂隙膜損害，濾過(guò)膜通透性增加。,血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙 NOPGI2ET 局部RAS 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-）纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1） 在高血壓負(fù)荷壓力作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞最先受到影響，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，出現(xiàn)血管舒縮物質(zhì)，促生長(zhǎng)因子異常，引起血管反應(yīng)性異常，血管舒縮功能失衡和血液凝血功能障礙等一系列病理生理改變，進(jìn)而導(dǎo)致腎損害。 如NO與AngII的相互拮抗作用，NO的釋放不足或水平下降，使AngII的表達(dá)升高，促進(jìn)腎臟血管收縮和水鈉潴留 。,PAI-1表達(dá)增加能夠抑制纖溶系統(tǒng)，引起局部血流血異常和微血栓形成。 TGF-能刺激上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞

5、轉(zhuǎn)分化，使上皮細(xì)胞死亡，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）合成增加，導(dǎo)致腎臟纖維化。,腎小球內(nèi)高壓力 高灌注，高壓力，高濾過(guò)的腎小球會(huì)影響腎小球固 有細(xì)胞的增值和生物功能的改變，誘導(dǎo)局部細(xì)胞因子， 血管活性物質(zhì)產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球結(jié)構(gòu)損傷。,高壓力,AngII，醛固酮增多,刺激ET, PDGF， PAI-1等,系膜細(xì)胞增生，ECM沉積,微血栓形成,足細(xì)胞損傷,蛋白尿,非血流動(dòng)力學(xué)因素 (1)性別與種族 男性比女性更易于發(fā)生高血壓性小動(dòng)脈病變。 多項(xiàng)研究表明高血壓腎硬化與種族相關(guān)，在美國(guó)，原發(fā)性高血壓伴腎功能損害者，黑人為白人的56倍。,(2)基因異常: 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制基因(ACEI/D)的多態(tài)性與原發(fā)

6、性高血壓腎硬化明顯相關(guān)。 血管緊張素II1型受體(AT1R)基因型對(duì)高血壓患者腎臟功能有顯著性影響，AC基因型或C等位基因可能導(dǎo)致腎功能惡化。,(3)代謝異常: 如胰島素抵抗、高尿酸血癥、高脂血癥等因素，均可促進(jìn)高血壓患者血管病變的發(fā)展。,(4)氧化應(yīng)激 是指體內(nèi)活性氧（ROS）產(chǎn)生增加或者抗氧化能力減弱導(dǎo)致細(xì)胞和組織病理性損害，主要發(fā)生在血管內(nèi)皮 氧化應(yīng)激引起的血管損害可進(jìn)一步反饋放大氧化應(yīng)激，形成惡性循環(huán)。,惡性腎小動(dòng)脈硬化,嚴(yán)重高血壓壓力學(xué)說(shuō) RAS的激活 血管中毒學(xué)說(shuō) 血管內(nèi)皮損傷 惡性高血壓對(duì)血管壁的機(jī)械性壓力和RAS系統(tǒng)的活化是惡性腎小動(dòng)脈硬化發(fā)生的最關(guān)鍵的兩個(gè)因素。,病理改變,良

7、性腎小管硬化,腎小動(dòng)脈透明樣變：主要累及入球小動(dòng)脈。光鏡下可見血管壁增厚，有均質(zhì)的嗜伊紅透明樣物質(zhì)沉積于血管壁，血管腔變窄。 小動(dòng)脈肌內(nèi)膜增厚：主要見于小葉間動(dòng)脈和弓形動(dòng)脈。 腎實(shí)質(zhì)損害：隨著高血壓進(jìn)展，進(jìn)一步出現(xiàn)腎小球缺血，光鏡下表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管襻坍塌和基底膜皺縮，毛細(xì)血管壁增厚，繼而腎小球硬化。,惡性腎小管硬化,腎臟小動(dòng)脈病變：主要是入球小動(dòng)脈纖維素樣壞死和小葉間動(dòng)脈及弓狀動(dòng)脈肌內(nèi)膜高度增厚，血管橫切面呈“蔥皮樣”外觀。 腎實(shí)質(zhì)損害：腎小球可呈現(xiàn)兩種病變，一種類似于良性腎小動(dòng)脈硬化的缺血性病變，另一種為其特征性改變，即節(jié)段壞死增生性病變，表現(xiàn)為受累腎小球節(jié)段性纖維素樣壞死，壞死的毛細(xì)血

8、管襻與腎小球囊粘連，毛細(xì)血管腔內(nèi)血栓形成。,診斷要點(diǎn) 良性腎小動(dòng)脈硬化,長(zhǎng)期高血壓病史，病程常在510年以上。 突出表現(xiàn)為腎小管功能的損害，如夜尿增多、腎小管性蛋白尿、尿 NAG及2微球蛋白增高等，部分存在中度蛋白尿及少量紅細(xì)胞尿，以及腎功能進(jìn)行性減退。24小時(shí)尿蛋白定量一般不超過(guò)1g1.5g。 排除其他引起尿檢異常和腎功能減退的原因。,影像學(xué)檢查腎臟大小早期正常，晚期縮小，腎臟大小與高血壓病程長(zhǎng)短和嚴(yán)重程度相關(guān)。 必要時(shí)行腎穿刺活檢，腎臟病理表現(xiàn)以腎小動(dòng)脈硬化為主，包括入球小動(dòng)脈玻璃樣變，小葉間動(dòng)脈及弓狀動(dòng)脈壁肌內(nèi)膜肥厚，血管腔變窄,并常伴有不同程度的腎小球缺血性硬化、腎小管萎縮以及腎間質(zhì)纖

9、維化，免疫熒光無(wú)免疫復(fù)合物在腎組織的沉積。,高血壓損害,原發(fā)性高血壓,明確高血壓原因,繼發(fā)性高血壓,無(wú)腎損害臨床表現(xiàn),有腎損害臨床變現(xiàn),微量白蛋白 2微球蛋白 尿NAG 血尿酸測(cè)定 尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 眼底檢查 心電圖檢查,持續(xù)性蛋白尿 持續(xù)性高血壓5年 視網(wǎng)膜改變 腎小管損害 左心室肥厚 血尿酸增高 腎臟病理有高血壓腎損害改變,診斷流程,鑒別診斷,良性腎小動(dòng)脈硬化 慢性腎小球腎炎 高血壓家族史 有 無(wú) 腎炎既往史 無(wú) 有 年齡 4060 2030 高血壓與尿檢異常 高血壓在先 尿檢異常在先 水腫 少見 常見 尿檢異常 輕中度蛋白尿 可見較多見蛋白尿 腎功能與眼底 眼底病變重， 眼底病變輕， 病

10、變關(guān)系 腎功能較好 腎功能較差,左心室肥厚 多見 少見 腎性貧血 較重 相對(duì)輕 血尿酸升高 較明顯 程度與Scr，BUN平行 高血壓心臟病 可能有 少見 腦血管病 病程進(jìn)展 慢，進(jìn)入尿毒癥期 比較快 前多數(shù)已死于心腦 血管并發(fā)癥,臨床表現(xiàn),腎損害前期 此期常無(wú)臨床癥狀的出現(xiàn)，常用比較靈敏的檢查指標(biāo)：尿微量白蛋白尿2微球蛋白尿NAG血尿酸 腎小管功能異常期 首發(fā)癥狀常為夜尿增多，反映了腎小管濃縮功能開始減退，此期尿常規(guī)腎小球功能仍然正常。 腎小球功能異常期 出現(xiàn)不同程度的蛋白尿，一般不超過(guò)1g/24h，與高血壓程度相關(guān)。個(gè)別患者可因腎小球毛細(xì)血管破裂出現(xiàn)一過(guò)性肉眼血尿。 腎功能不全期,診斷要點(diǎn)

11、惡性腎小動(dòng)脈硬化,排除繼發(fā)性惡性高血壓。 出現(xiàn)惡性高血壓（血壓迅速增高，舒張壓130mmHg）。 腎臟損害表現(xiàn)為蛋白尿（亦可有大量蛋白尿）、鏡下血尿（甚至肉眼血尿）、管型尿（透明管型和顆粒管型等），并可出現(xiàn)無(wú)菌性白細(xì)胞尿；病情發(fā)展迅速者腎功能進(jìn)行性惡化，甚至進(jìn)入終末期腎衰竭。,惡性高血壓的其它臟器損害，如心衰、腦卒中、眼底損害（第或級(jí)高血壓視網(wǎng)膜病變），甚至突然失明等。 腎臟病理可見壞死性小動(dòng)脈炎和增生性小動(dòng)脈內(nèi)膜炎，包括入球小動(dòng)脈、小葉間動(dòng)脈及弓狀動(dòng)脈纖維素樣壞死，以及小葉間動(dòng)脈和弓狀動(dòng)脈高度肌內(nèi)膜增厚（血管切面呈“洋蔥皮”樣外觀），小動(dòng)脈管腔高度狹乃至閉塞。部分患者腎小球可出現(xiàn)微血栓及新月

12、體。,治療,根據(jù)JNC7和2004年中國(guó)高血壓防治指南，良性腎小動(dòng)脈硬化的主要防治措施： 及早進(jìn)行腎損害的預(yù)防和監(jiān)測(cè) 充分有效地控制血壓 使其穩(wěn)定在目標(biāo)值范圍內(nèi) 積極保護(hù)靶器官功能,控制血壓（核心）,惡性腎小動(dòng)脈硬化的治療注意事項(xiàng)：,平穩(wěn)降壓，避免降壓速度過(guò)快，造成心腦腎等重要臟器的缺血； 避免用對(duì)腎臟有害的藥物； 注意糾正患者的應(yīng)激狀態(tài)和穩(wěn)定細(xì)胞膜，如CCB，-受體阻滯劑； 注意糾正水電解質(zhì)紊亂和低血容量； 對(duì)已存在慢性腎功能不全的患者，在應(yīng)用降壓藥物時(shí)應(yīng)注意調(diào)整監(jiān)測(cè)藥物的劑量和藥物的不良反應(yīng)。,指南推薦合并高血壓的CKD患者三大治療目標(biāo),Journal of Hypertension 20

13、07,25:1105-1187. JAMA. 2003 May 21;289(19):2560-72. Am J Kidney Dis. 2004 May;43(5 Suppl 1):S1-290. .,JNC7,2007ESC/ESH 高血壓指南,K/DOQI 慢性腎病高血壓 和降壓藥物指南,嚴(yán)格控制血壓 目標(biāo)血壓: 130/80mmHg 如果蛋白尿1g/天: 目標(biāo)血壓則更低,保護(hù)腎臟， 延緩腎病進(jìn)展,降低心血管 事件風(fēng)險(xiǎn),JAMA 21,2003 Vol 289,No.2560-72. Journal of Hypertension 2003, Vol 21 No 1011-53 Hebe

14、rt LA. Curr Hypertens Rep 1999 Oct; 1(5): 454-60. Rossert J, Ronco P. Rev Prat 2001 Feb 28; 51(4):378-84,保護(hù)腎臟需要更嚴(yán)格的血壓控制目標(biāo),腎臟疾病時(shí)降壓藥物的選擇原則,具有平穩(wěn)、持久的降壓效果 不用短效鈣通道組滯劑 慎用-受體阻滯劑 能有效降低中心動(dòng)脈壓，改善血管彈性 兼顧腎臟保護(hù)作用(如ACEI、ARB) 對(duì)糖、脂肪、尿酸代謝有益/無(wú)害者 大劑量利尿劑及受體組滯劑影響胰島B細(xì)胞敏感性；可引起糖代謝紊亂 長(zhǎng)期大量應(yīng)用利尿劑可升高尿酸水平 降壓藥物由一種多種；小量大量 降壓不可過(guò)快、過(guò)猛損傷

15、腎臟小動(dòng)脈自身調(diào)節(jié)能力,常用降壓藥物的選擇,（1）CCB （2）ACEI （3）ARB （4）利尿劑 （5）-受體阻滯劑 （6）1-受體阻滯劑,腎臟腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng),血管緊張素原,血管緊張素（Ang ),腎素,血管緊張素（Ang ),血管緊張素AT1受體,血管緊張素AT2受體,Ace,其他酶,血管收縮,血壓,ACEI,ARB,血壓,腎臟,腎素抑制劑,腎上腺,醛固酮,保鈉排鉀,血容量,ACEI的優(yōu)勢(shì),有效降低腎小球內(nèi)高壓 降低系統(tǒng)高血壓降低球內(nèi)高壓(間接作用) 擴(kuò)張出球小動(dòng)脈擴(kuò)張入球小動(dòng)脈降低球內(nèi)高壓(直接 作用) 改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性 Ang能改變腎小球?yàn)V過(guò)膜孔徑

16、屏障,增加大孔物質(zhì)通透性 ACEI 阻斷了Ang生成，故能減少尿蛋白、尤其大分子蛋白濾過(guò) 延緩腎衰竭進(jìn)程 改善胰島素抵抗,ACEI使出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，從而降低球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過(guò)(“三高”),ACEI擴(kuò)張腎出球小動(dòng)脈,球內(nèi)壓,出球小 A擴(kuò)張,入球小動(dòng)脈,毛細(xì)血管袢,腎小囊,出球小動(dòng)脈,尿蛋白,ACEI/ARB 劣勢(shì),腎動(dòng)脈狹窄： 雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者禁用ACEI。單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄對(duì)側(cè)正?；颊呖捎?，但需從最小量用起，并應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓及SCr 變化 腎臟缺血： SCR265mmol/L(3mg/dl)即不宜用 使用后血清肌酐(SCr)上升， 兩種情況： SCr升高幅度50，12周內(nèi)自行恢復(fù) SCr升

17、高幅度50、或1.5mg/dl，且兩周未能恢復(fù) 前者為正常反應(yīng)，后者提示腎臟缺血 咳嗽、支氣管痙攣、血管性水腫等 妊娠、嚴(yán)重高血鉀（5.5mmol/L）禁用,一般認(rèn)為血肌酐大于350mol/L應(yīng)用ACEI不安全 2006年1月廣州南方醫(yī)院候凡凡教授在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志文章 ： Efficacy and Safety of Benazepril for Advanced Chronic Renal Insufficiency 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可延緩腎功能惡化 N Engl J Med. 2006 Jan 12;354(2):131-40,貝那普利（洛汀新）對(duì)血清肌酐水平在265442mol/

18、L的第4期非糖尿病晚期慢性腎臟病患者具有明顯腎臟保護(hù)作用。 該研究采用較大劑量貝那普利口服，使上述晚期腎功能不全患者發(fā)展至終末期腎衰竭和進(jìn)入腎臟替代治療的危險(xiǎn)性減少43。 未增加高鉀血癥等不良反應(yīng)的發(fā)生率。,ARB,降壓作用基本同ACEI 無(wú)干咳副作用 ACEI和ARB聯(lián)合應(yīng)用能更有效地減緩腎功能衰退，減少尿蛋白。,CCB的優(yōu)勢(shì),CCB可以與ACEI、ARB、受體阻滯劑、利尿劑等聯(lián)合使用而增強(qiáng)降壓療效，臨床應(yīng)用范圍廣 適用于腎動(dòng)脈狹窄患者、老年人等高危人群, 耐受性好 可以用于合并糖尿病、脂質(zhì)紊亂、呼吸系統(tǒng)疾病以及外周血管疾病的慢性腎臟疾病患者. 對(duì)鉀、尿酸、脂質(zhì)及糖的代謝沒(méi)有不良影響 安全，副作用少，無(wú)絕對(duì)禁忌癥,長(zhǎng)效CCB在慢性腎病高血壓治療中的優(yōu)勢(shì),降壓效果明確,受種族,年齡,個(gè)體差異影響較小,療效不受食鹽攝入量的影響,可與各類抗高血壓藥聯(lián)合使用而增強(qiáng)降壓療效,對(duì)糖、脂、電解 質(zhì)代謝沒(méi)有不良影響,腎功能受損時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量,具有明確的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,優(yōu) 勢(shì),2006年長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在慢性腎臟